专利名称：酞丁安衍生物及其制法和其药物组合物与用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的酞丁安衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗病毒药物的用途。
背景技术：
酞丁安(简称，TDA)是双缩氨基硫脲类化合物，化学名为3-酞酰亚胺-2-氧正丁醛双缩氨基硫脲，结构如式1所示 式1抗病毒研究表明酞丁安对单纯疱疹病毒I型(HSV-I)与II型(HSV-II)在组织培养细胞内的复制有明显的抑制作用，局部给酞丁安制剂能阻止豚鼠HSV-I细胞病变。临床试验表明酞丁安对单纯疱疹及带状疱疹病毒的皮肤病与人乳头瘤病毒引起的病毒性传播疾病-尖锐湿疣(生殖器疣)均有良好的疗效。并于1984年10月作为我国创制的第一个抗病毒化疗药通过了临床鉴定。随后人们为解决酞丁安水溶性问题进行了进一步的结构修饰，合成了多种酞丁安衍生物。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供新的酞丁安衍生物；本发明的另一目的在于提供新的酞丁安衍生物的制备方法；本发明一方面涉及药物组合物，其包括作为活性成份的新的酞丁安衍生物及制药领域中常用的载体。
本发明再一方面涉及的是新的酞丁安衍生物在制备抗病毒药物中的应用。
具体而言，本发明一方面涉及新的酞丁安衍生物，其包括通式(I)、(II)和(III)所示的化合物。
其中，R1和R2可以是相同的或不同的，独立的选自氢，烯丙基，取代或未取代的C1-18烷基，烷基上的取代基是单个或多个，取代基位于烷基相同或不同的位置，取代或未取代的芳基，芳基上的取代基是单个或多个；C1-18烷基中优选的是C1-6烷基；C1-6烷基中优选的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；取代的C1-18烷基中优选的选自卤代C1-18烷基，氨基取代C1-18烷基，4-吗啉基取代C1-18烷基，芳基取代C1-18烷基，取代芳基中优选的选自卤代芳基，氨基取代芳基，卤烷基取代芳基，氨烷基取代芳基；优选的芳基是苯基；取代苯基中优选的选自氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、多卤代甲基苯基；R选自氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，酯基，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基，并且，R1、R2和R不能同时为氢。
R是通过原料引入。
最优选的式(I)化合物选自3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩(4，4-二甲基)-3-氨基硫脲3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩(4-烯丙基)-3-氨基硫脲3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩(4-异丙基)-3-氨基硫脲3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-溴苯基)-3-氨基硫脲]3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(3，4-二氯苯基)-3-氨基硫脲]3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(2-氟苯基)-3-氨基硫脲]3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲]3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲]3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(3，5-双三氟甲基苯基)-3-氨基硫脲]
其中，R1和R2可以是相同的或不同的，独立的选自氢，烯丙基，取代或未取代的C1-18烷基，烷基上的取代基是单个或多个，取代基位于烷基相同或不同的位置，取代或未取代的芳基，芳基上的取代基是单个或多个；C1-18烷基中优选的是C1-6烷基；C1-6烷基中优选的选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；取代的C1-18烷基中优选的选自卤代C1-18烷基，氨基取代C1-18烷基，4-吗啉基取代C1-18烷基，芳基取代C1-18烷基，取代芳基中优选的选自卤代芳基，氨基取代芳基，卤烷基取代芳基，氨烷基取代芳基；优选的芳基是苯基；取代苯基中优选的选自氟代苯基、氯代苯基、溴代苯基、多卤代甲基苯基；R选自氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，酯基，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基。
R3表示单个取代基或多个取代基，选自氢，卤素，低级烷基，低级烷氧基，卤代低级烷基，羟基，RCOO，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基。
优选的R3选自3-甲氧基、4-氯、3-氯、氟、3，4-二甲基R是氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，酯基，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基。
最优选的式(III)化合物选自1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮
1-[4-(3，4-二甲基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮本发明中的卤代是指氟、氯、溴、碘取代。本发明中所述的低级烷基是C1-6的烷基。
本发明另一方面还涉及新的酞丁安衍生物的制备方法 路线1.酞丁安衍生物I，II的合成路线发明的化合物是通过二甲亚砜(DMSO)氧化相应取代的酞丁安中间体(溴酮)得到氧化产物，然后氧化产物和相应的取代氨基硫脲缩合而制备的。
具体而言，氧化反应的原料是3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮；氧化剂是二甲亚砜；氧化的温度15-45℃，优选是25-35℃。
氧化反应的时间35-60小时，40-55小时，45-50小时，氧化产物制成溶液所用的溶剂是DMSO∶水∶95％乙醇＝1∶0.5-1.5∶0.5-1.5。
氧化产物和相应的取代氨基硫脲缩合而制备通式(I)或(II)的化合物当取代的氨基硫脲3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮的比例大于等于2∶1时，主要产物是通式(I)所示的化合物。当取代的氨基硫脲3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮的比例小于等于1∶1时，主要产物是通式(II)所示的化合物。
取代的氨基硫脲于1.5mL 80℃热水中，加入溶液A中。
缩合反应的时间0.5-4小时，优选0.5-3小时，更优选1-2小时，缩合反应的时间温度室温到溶剂回流的温度，优选是溶剂回流的温度。后处理反应产物使用常规的洗涤、层析或重结晶方法制备。
粗品用硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯不同比例梯度、石油醚和乙酸乙酯不同比例梯度洗脱。
路线2.酞丁安衍生物III的合成路线通式(III)化合物通过3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮和1-(2-取代苯基)哌嗪盐酸盐反应制备，3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮和1-(2-取代苯基)哌嗪盐酸盐的比例是1.0-2.0∶1，优选是1.3-1.5∶1，更优选是1.4∶1；反应优选在碱存在的条件下进行，优选碱的碳酸氢盐，优选的碳酸氢盐是KHCO3、NaHCO3。碱和3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮的摩尔比例为1.0-3.0∶1，优选是1.5-2.5∶1，更优选是2.0∶1，反应优选在溶剂存在的条件下进行，优选的溶剂是醇，优选的醇是乙醇。
反应的温度从室温到溶剂回流的温度，优选是在溶剂回流的温度下进行。
反应的时间2-14小时，优选是4-10小时，更优选是6-8小时。
反应的产物优选使用层析方法纯化，优选使用硅胶柱，洗脱液使用石油醚和丙酮梯度洗脱，或石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱。
酞丁安中间体(即3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮)是一个在合成酞丁安过程中得到的中间产物，它的制备可参阅文献方法合成，通式(I)、(II)和(III)中的取代基通过酞丁安中间体原料引入。
参考文献Bioorganic & Medicinal Chemistry 8(2000)157-162Indian Journal of Chemistry，Vol.40B，2001674-677J.Chem.Soc.(C)，1966950-955J Med Chem，1992，353288-3296.
科学通报，1979，3142-144药学学报，1987，22(4)308-311J.Indian.Chem.Soc，LXI，1984，2168-171化学学报，1980，38(1)67-77山东医科大学学报，33(3)252-254
山东医科大学学报，33(3)254-256合成化学，1997，5(3)305-308中国医学科学院药物研究所，抗病毒化疗新药酞丁安鉴定资料，1984年8月。
本发明还涉及含有作为活性成份的本发明化合物和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1-95重量％的本发明化合物。
本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。
本发明化合物或含有它的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
例如为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。
例如为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明化合物与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。
例如，将本发明化合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、体表面积、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。对人来说，体表面积由身高和体重决定的。发明的化合物的合适剂量范围从1-1000mg/m2，尤其是10-100mg/m2。本发明化合物的每天的合适剂量范围本发明的化合物的用量为上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药这受限于给药医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本发明的化合物尤其适用于非肠道给药如IP，IV或外用治疗病毒感染。病毒感染包括单纯疱疹病毒I型和II型，带状疱疹病毒等。每一种治疗所需总剂量可分成多次或按一次剂量给药。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。
具体实施例方式
下面的实施例用来进一步说明本发明，但是这并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩(4，4-二甲基)-3-氨基硫脲(化合物1)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.238g(2.0mmol)4，4-二甲基氨基硫脲溶于1.5mL 80℃热水中，加入溶液A中。加热回流1小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，加入5mL水，抽滤，得黄色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品用氯仿反复洗涤，洗去杂质，干燥即得。产率30.6％，mp 191-194℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.67(d，3H，CH3)，3.43(m，12H，N(CH3)2)，5.21(dd，1H，NCH)，7.72(s，1H，-CH＝N-)，7.79(m，4H，Ar-H)，9.36(s，1H，NH)，12.23(s，1H，NH)实施例2. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩(4-烯丙基)-3-氨基硫脲(化合物2)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.262g(2.0mmol)4-烯丙基-3-氨基硫脲溶于1.8mL 80℃热水中，加入溶液A中。加热回流1小时，逐渐生成黄色沉淀。中止回流，冷却，抽滤，沉淀用无水乙醇反复洗涤，得黄色沉淀，真空干燥过夜，即得化合物2。产率83.6％，mp184-186℃。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.74(d，3H，CH3)，4.37(m，4H，CH2)，5.34(m，5H，CH2＝C和NCH)，5.92(m，1H，C＝CH)7.39(s，1H，CH＝N)，7.79(m，4H，Ar-H)，9.75(s，1H，NH)，11.71(s，1H，-NH)；MS(FAB)m/z 458(M+1)，342，327，174。
实施例3. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩(4-异丙基)-3-氨基硫脲(化合物3)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.266g(2.0mmol)4-异丙基-3-氨基硫脲溶于1.5mL 80℃热水中，加入溶液A中。加热回流1小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，加入25mL水，抽滤，得黄色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品溶于1mL氯仿，硅胶柱层析，用氯仿和乙酸乙酯不同比例梯度洗脱，收集主斑点，浓缩，干燥即得目标产物。产率18.5％，mp110-114℃。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.21(m，12H，C(CH3)2)，1.62(d，3H，CH3)，4.39(m，2H，CH(Me)2)，5.46(dd，1H，NCH)，7.86(m，4H，Ar-H)，7.66(s，1H，-CH＝N-)，11.56(s，2H，-NH)。
实施例4. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-溴苯基)-3-氨基硫脲](化合物4)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.492g(2.0mmol)4-(4-溴苯基)-3-氨基硫脲溶于10mL 95％乙醇中，加入溶液A中。加热回流4小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，抽滤，得黄色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品溶于少量氯仿，柱层析，用石油醚和乙酸乙酯不同比例梯度洗脱，收集主斑点，蒸去溶剂，干燥得目标产物。产率20.2％，mp178-182℃。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.71(d，3H，CH3)，5.66(dd，1H，NCH)，7.58(m，8H，Ar-H)，7.70(m，4H，Ar-H)，8.03(s，1H，-CH＝N-)，9.84(s，2H，＝NNH-)，12.03(d，2H，-NH-)。
实施例5.3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(3，4-二氯苯基)-3-氨基硫脲](化合物5)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.472g(2.0mmol)4-(3，4-二氯苯基)-3-氨基硫脲溶于5mL乙醇中，加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成黄色沉淀。中止回流，旋转蒸发至无乙醇，抽滤，沉淀用水洗涤，得黄色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品用二氯甲烷反复洗涤，洗去杂质，得土黄色目标产物，产率40.6％，mp 200-204℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.71(d，3H，CH3)，5.66(dd，1H，NCH)，7.79-7.81(m，6H，Ar-H)，7.83(m，4H，Ar-H)，8.04(s，1H，-CH＝N-)，9.97(s，2H，＝NNH-)，12.15(d，2H，-NH-)。
实施例6. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(2-氟苯基)-3-氨基硫脲](化合物6)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2.0mmol)4-(2-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL 95％乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，抽滤，得橙红色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品用95％乙醇重结晶，干燥即得目标产物。
产率40.2％，mp 180-184℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.70(d，3H，CH3)，5.64(dd，1H，NCH)，7.40(m，8H，Ar-H)，7.79(m，4H，Ar-H)，8.06(s，1H，-CH＝N-)，9.41，9.65(s，2H，＝NNH-)，12.03-12.13(d，2H，-NH-)。
实施例7. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲](化合物7)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.370g(2mmol)4-(4-氟苯基)-3-氨基硫脲加入4mL 95％乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，抽滤，得橙红色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品依次用氯仿、甲醇洗涤，干燥即得目标产物。产率21.5％，mp 206-210℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.71(d，3H，CH3)，5.65(dd，1H，NCH)，7.21-7.58(m，8H，Ar-H)，7.84(m，4H，Ar-H)，8.03(s，1H，-CH＝N-)，9.78(d，2H，＝NNH-)，11.98(d，2H，-NH-)。
实施例8.3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲](化合物8)将0.296g(1mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL 95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.403g(2mmol)4-(4-氯苯基)-3-氨基硫脲加入9mL 95％乙醇中，加热后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，抽滤，得橙红色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品溶于少量氯仿，柱层析，用石油醚和乙酸乙酯不同比例梯度洗脱，收集主斑点，蒸去溶剂，干燥即得目标产物。
产率20.2％，mp 145-150℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.72(d，3H，CH3)，5.66(dd，1H，NCH)，7.45-7.74(m，8H，Ar-H)，7.76(m，4H，Ar-H)，8.03(s，1H，-CH＝N-)，9.85(d，2H，＝NNH-)，12.03(d，2H，-NH-)。
实施例9. 3-酞酰亚胺-2-氧代正丁醛双缩[4-(3，5-双三氟甲基苯基)-3-氨基硫脲](化合物9)将0.296g(1.0mmol)3-酞酰亚胺-1-溴丁酮溶于1.5mL DMSO，30℃放置2天，反应液逐渐变为黄色。加入1.5mL水，再加入1.5mL 95％乙醇，得到黄色透明溶液A；将0.606g(2.0mmol)4-(4-3，5-双三氟甲基苯基)-3-氨基硫脲加入4mL 95％乙醇中，加热溶解后加入溶液A中。加热回流2小时，逐渐生成沉淀。中止回流，冷却，抽滤，得橙红色沉淀，真空干燥过夜，得粗品。将粗品溶于少量氯仿，柱层析，用石油醚和乙酸乙酯不同比例梯度洗脱，收集主斑点，蒸去溶剂，抽干得目标产物。产率42.6％，mp 196-200℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.73(d，3H，CH3-)，5.66(dd，1H，NCH)，8.02-8.47(m，6H，Ar-H)，7.77(m，4H，Ar-H)，8.61(s，1H，-CH＝N-)，9.75(s，1H，＝NNH-)，10.05(d，1H，＝NNH-)，10.34(s，1H，-NH-)，12.32(s，2H，-NH-)。
实施例10. 1-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮(化合物10)将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐114.36mg(0.5mmol)，溴酮207.3mg(0.7mmol)，NaHCO3117.6mg(1.4mmol)，乙醇6mL加入50mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌6h，停止加热，搅拌过夜，溶液为棕黄色浑浊态。旋转蒸干得粗品。将粗品溶于丙酮，过滤，滤液过硅胶柱，用石油醚和丙酮梯度洗脱，收集主斑点，浓缩，干燥即得。产率44.6％，mp 120-122℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.52(d，3H，CH3-)，2.41(m，4H，哌嗪环的CH2)，2.82(m，4H，哌嗪环的CH2)，3.30(dd，2H，CO-CH2-)，4.99(dd，1H，NCH)，6.89(m，4H，Ar-H)，7.88(m，4H，Ar-H).
实施例11. 1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮(化合物11)将1-(4-氯苯基)哌嗪二盐酸盐134.8mg(0.5mmol)，溴酮207.3mg(0.7mmol)，NaHCO3117.6mg(1.4mmol)，乙醇6mL加入50mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌6h，停止加热，搅拌过夜，溶液为深棕色浑浊态。旋转蒸干得粗品。将粗品溶于丙酮，过滤，滤液过硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱，收集主斑点，浓缩，干燥即得。产率32.1％，mp 105-109℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22(d，3H，CH3-)，2.41(m，4H，哌嗪环的CH2)，2.99(m，4H，哌嗪环的CH2)，3.30(dd，2H，CO-CH2-)，4.98(dd，1H，NCH)，6.89-7.19(m，4H，Ar-H)，7.88(m，4H，Ar-H).
实施例12.1-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮(化合物12)将1-(3-氯苯基)哌嗪98.5mg(0.5mmol)，溴酮207.3mg(0.7mmol)，NaHCO3117.6mg(1.4mmol)，乙醇6mL加入50mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌6h，停止加热，搅拌过夜，溶液为深棕色浑浊态。旋转蒸干得粗品。将粗品溶于氯仿，过滤，滤液过硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱，收集主斑点，浓缩，干燥即得。产率30.6％，mp142-146℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.51(d，3H，CH3-)，2.38(m，4H，哌嗪环的CH2)，3.04(m，4H，哌嗪环的CH2)，3.28(dd，2H，CO-CH2-)，4.98(dd，1H，NCH)，6.76-7.19(m，4H，Ar-H)，7.90(m，4H，Ar-H).
实施例13. 1-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮(化合物13)将1-(4-氟苯基)哌嗪二盐酸盐134.8mg(0.5mmol)，溴酮207.3mg(0.7mmol)，NaHCO3117.6mg(1.4mmol)，乙醇6mL加入50mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌6h，停止加热，搅拌过夜，溶液为深棕色浑浊态。旋转蒸干得粗品。将粗品溶于丙酮，过滤，滤液过硅胶柱，用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱，收集主斑点，浓缩，干燥即得。产率32.1％，mp 180-185℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.51(d，3H，CH3-)，2.08，2.14(s，6H，Ar-CH3)，2.99(m，4H，哌嗪环的CH2)，3.30(dd，2H，CO-CH2-)，4.98(dd，1H，NCH)，6.89-7.19(m，4H，Ar-H)，7.88(m，4H，Ar-H)。
实施例14. 1-[4-(3，4-二甲基)哌嗪-1-基]-3-酞酰亚胺-2-丁酮(化合物14)将1-(3，4-二甲基-苯基)哌嗪95mg(0.5mmol)，溴酮207.3mg(0.7mmol)，NaHCO3117.6mg(1.4mmol)，乙醇6mL加入50mL圆底烧瓶中，加热回流搅拌8h，停止加热，搅拌过夜，溶液为棕色。旋转蒸干得粗品。将粗品溶于1mL氯仿，硅胶柱层析，用石油醚和乙酸乙酯梯度洗脱，收集主斑点，浓缩，干燥即得。产率32.1％，mp 220-223℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.52(d，3H，CH3-)，2.40(m，4H，哌嗪环的CH2)，2.93(m，4H，哌嗪环的CH2)，3.30(dd，2H，CO-CH2-)，4.98(dd，1H，NCH)，6.56-6.92(m，3H，Ar-H)，7.88(m，4H，Ar-H)。
药理实验实验例1.体外筛选实验材料和方法1.细胞Vero细胞(非洲绿猴肾)本室自行传代培养。
2.病毒HSVI(VR733)，HSVII型(SAV)3.试剂、实验用品及仪器3.1试剂Eagles MEM干粉，美国GIBCO公司产品；新生牛血清，天津川页生化制品有限公司产品；碳酸氢钠，天津氨基酸公司人民制药厂出品；青霉素、链霉素和卡那霉素均为华北制药厂产品。
3.2实验用品及仪器培养瓶，江苏江阴市科技玻璃仪器厂出品；培养板96孔板，美国Costa公司产品；二氧化碳孵箱，美国MALLINCKRODT公司产品。
3.3细胞培养液及试剂配制MEM培养液100mL含新生牛血清10％，谷氨酰胺，青霉素，链霉素，和卡那霉素各100U/mL，NaHCO35％；细胞消化液0.25％胰酶，用Hanks液配制，0.02％EDTA。
4实验方法在长满细胞的培养瓶内加0.25％胰酶0.2mL，0.02％EDTA 4mL，37℃消化20～25分钟，废弃消化液，加培养液吹打，1∶3传代，3天长满，配制成每毫升20～30万个细胞，接种96孔细胞培养板，每孔0.1mL，37℃，5％CO2培养24小时，细胞长成单层后进行实验。长满单层的细胞，弃培养液，加入适量病毒，吸附1-1.5小时后，弃病毒液，加含有不同浓度倍比稀释药物的培养液，同时设病毒对照组，置37℃，5％CO2培养箱培养，待病毒对照组达4个加号时，观察细胞病变，每次实验均设定细胞对照孔3孔，结果用Reed-Muench法计算半数有效浓度IC50。
A＝log＞50％药物浓度 B＝log＜50％药物浓度 C＝log稀释倍数表1 酞丁安衍生物的体外抗HSV-I活性
a.SI＝TD50/IC50；bACV阿昔洛韦表2 酞丁安衍生物的体外抗HSV-II活性
权利要求
1.通式(I)所示的化合物 其中，R1和R2独立的选自氢、烯丙基、取代或未取代的C1-18烷基和取代或未取代的芳基；R选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、酯基、氰基、醛基、硝基、氨基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰氨基和低级烷氨甲基；并且，R1、R2和R不能同时为氢。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代的C1-18烷基中选自卤代C1-18烷基、氨基取代C1-18烷基、4-吗啉基取代C1-18烷基和芳基取代C1-18烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其特征在于，所述的取代芳基选自卤代芳基、氨基取代芳基、卤烷基取代芳基和氨烷基取代芳基。
4.通式(II)所示的化合物 其中，R1和R2独立的选自氢、烯丙基、取代或未取代的C1-18烷基和取代或未取代的芳基；R选自氢、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、酯基、氰基、醛基、硝基、氨基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰氨基和低级烷氨甲基。
5.通式(III)所示的化合物 其中，R3表示单个取代基或多个取代基，选自氢、卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基、RCOO、氰基、醛基、硝基、氨基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷氧羰氨基和低级烷氨甲基；R是氢，低级烷基，卤代低级烷基，低级烷氧基，卤素，羟基，酯基，氰基，醛基，硝基，氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷氧羰氨基，低级烷氨甲基。
6.根据权利要求5的化合物，其特征在于，R3选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟基、RCOO、氰基、醛基、硝基、氨基和羧基。
7.制备权利要求1-4的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤 二甲亚砜(DMSO)氧化相应取代的酞丁安中间体(溴酮)得到氧化产物，然后氧化产物和相应的取代氨基硫脲缩合而制备的。
8.制备权利要求5-6的化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤 通过3-取代的酞酰亚胺-1-溴丁酮和1-(2-取代苯基)哌嗪盐酸盐反应制备。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-6的化合物以及药效学上常用的载体。
10.权利要求1-6的化合物在制备抗病毒药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了如通式(I)、(II)和(III)所示的新的酞丁安衍生物，其制备方法，含有它们的药物组合物，及其作为药物，尤其是作为抗病毒药物的用途。
文档编号A61K31/40GK1990470SQ200510137408
公开日2007年7月4日 申请日期2005年12月30日 优先权日2005年12月30日
发明者赵敬华, 赵显贵, 潘显道 申请人:北京协和药厂