可用作PDE5抑制剂的6-苄基-2,3,4,7-四氢-吲哚并[2,3-c]喹啉化合物的制作方法

专利名称：可用作PDE5抑制剂的6-苄基-2,3,4,7-四氢-吲哚并[2,3-c]喹啉化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学式(I)的化合物
其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代(oxo)基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由二或三个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，排除(disclaim)化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
1-3C-烷基是具有1至3个碳原子的直链或者支链烷基基团。例如甲基，乙基，正丙基和异丙基。
卤素包括氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
1-3C-烷氧基代表，除了氧原子之外，包含具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基和异丙氧基基团。
基团-NH-C(O)-1-2C-烷基选自-NH-C(O)-CH3和-NH-C(O)-C2H5。
由2或3个氟原子取代的甲氧基代表选自二氟甲氧基和三氟甲氧基的基团。
硝基指-NO2部分，氨基指-NH2部分，氧代基指＝O部分。
在一个优选实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，取代基R1至R8和R11中的至少一个不是氢； 条件是，排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，取代基R1至R8和R11中的至少两个不是氢； 条件是，排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，取代基R4至R8中的至少一个不是氢； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，取代基R4至R8中的至少两个不是氢； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1是羟基； R11是氢； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1是氢； R11是氢； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或 R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，和-NH-C(O)-NH2； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢，卤素和1-3C-烷氧基； R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基和1-3C-烷氧基； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 条件是，排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4选自氢和卤素； R5选自氢，羟基和1-3C-烷氧基； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8是氢； 条件是，排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和甲基； R3选自氢和甲基； R4选自氢和氟； R5是甲氧基； R6选自氢和氟； R7选自氢和氟； R8是氢； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4是卤素； R5是氢； R6是卤素； R7是氢； R8是氢； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4是卤素； R5是1-3C-烷氧基； R6是氢； R7是氢； R8是氢； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4是氢； R5是1-3C-烷氧基； R6是卤素； R7是卤素； R8是氢； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
在一个更优选的实施方式中，本发明涉及化学式(I)的化合物，其中 R1选自氢和羟基； R11是氢；或 R1和R11组合成氧代基； R2选自氢和1-3C-烷基； R3选自氢和1-3C-烷基； R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-和-CH2-CH2-O-的基团； R6选自氢和卤素； R7选自氢和卤素； R8选自氢和卤素； 它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
应该理解为，本发明覆盖上文中提到的取代基的所有组合。特别是，本发明覆盖在此描述的优选基团的所有组合。
本发明中的化合物的盐，它的N-氧化物，盐和它的N-氧化物的立体异构体包括所有无机酸和有机酸的加成盐和与碱生成的盐，尤其是所有药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐和与碱生成的盐，特别是制药业中通常使用的所有药学上可接受的无机酸和有机酸的加成盐和与碱生成的盐。
酸加成盐的实例包括，但是不局限于氢氯化物，氢溴化物，磷酸盐，硝酸盐，硫酸盐，醋酸盐，三氟醋酸盐，柠檬酸盐，D-葡糖酸盐，苯甲酸盐，2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸盐，丁酸盐，磺基水杨酸盐，马来酸盐，月桂酸盐，苹果酸，乳酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸盐，草酸盐，酒石酸盐，硬脂酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，十二烷基磺酸盐，3-羟基-2-萘甲酸盐，乳糖酸盐，粘酸盐(galactarates)，焦谷氨酸盐，双羟萘酸盐和抗坏血酸盐。优选本发明化合物的氢氯化物，琥珀酸盐，苹果酸和焦谷氨酸盐。
与碱生成的盐的实例包括，但是不局限于，锂，钠，钾，钙，铝，镁，钛，铵，甲基葡胺盐(meglumine)和胍盐。
这些盐包括不溶于水的盐和尤其是溶于水的盐。
根据本发明化合物，其盐，该化合物和其盐的N-氧化物，和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物和其盐的N-氧化物的立体异构体可含有，例如当以晶体形式分离时，不同数量的溶剂。因此，包括在本发明范围内的是以下物质的所有溶剂化物化学式(I)的化合物，其盐，该化合物和其盐的N-氧化物，和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物和其盐的N-氧化物的立体异构体。所述溶剂化物优选水合物。
根据本发明的化合物、其盐、该化合物及其盐的立体异构体的N-氧化物包括以下化学式(1a)所示的化合物，其中吡啶部分的氮原子被氧化
根据本发明化合物、它的盐、该化合物和它的盐的N-氧化物包括立体异构体。如果R1是羟基，R11是氢，R2和R3表示相同的基团，根据本发明化合物、它的盐、该化合物和它的盐的N-氧化物具有一个立体异构(stereogenic)中心。如果R1和R11是氢或R1和R11组合成氧代基，R2和R3表示不同的基团，根据本发明化合物、它的盐、该化合物和它的盐的N-氧化物具有一个立体异构中心。如果R1是羟基，R11是氢，R2和R3表示不同的基团，根据本发明化合物、它的盐、该化合物和它的盐的N-氧化物具有两个立体异构中心。所述每一立体异构中心可具有绝对构型R或绝对构型S(根据Cahn，Ingold和Prelog规则)。所以，立体异构体(1R)、(1S)、(3R)、(3S)、(1R，3R)、(1R，3S)、(1S，3R)和(1S，3S)(其中这些数字指下式(Ib)所示的原子)，其盐，立体异构体的N-氧化物及其盐是本发明的一部分。

在优选的实施方式中，本发明涉及具有(1R)或(1S)构型的化学式(lb)的立体异构体，位置3的碳原子不是非对称碳原子。
本发明进一步包括上面提到的立体异构体的不受比例约束的所有混合物，包括外消旋体。
根据本发明的一些化合物，其盐，该化合物和其盐的N-氧化物，和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物和其盐的N-氧化物的立体异构体，可以不同的晶形(多晶型物)存在，这些都在本发明范围内。
而且，本发明还包括以下物质的衍生物(生物前体或前药)化学式(I)的化合物，其盐，该化合物或其盐的N-氧化物，该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体，所述衍生物在生物系统中转化为化学式(I)的化合物，其盐，该化合物或其盐的N-氧化物，该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。所述生物系统是例如哺乳动物有机体，尤其是人体。生物前体是例如通过代谢过程转变为化学式(I)的化合物，其盐，该化合物或其盐的N-氧化物，该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
根据本发明化合物可如下制备。
如反应方案1中所示，可以通过化学式(II)的化合物与氨在合适的溶剂例如乙腈中反应(优选使用微波加热)得到化学式(Ic)中的化合物，其中R1和R11组合成氧代基。化学式(II)的化合物可以通过化学式(IV)的化合物与化学式(III)的化合物在强无机酸例如高氯酸的作用下在合适的溶剂例如硝基甲烷中通过环化反应制备。
化学式(III)的化合物是市场上可买到的或可以根据现有技术中已知的过程得到的。
反应方案1
在可选的过程中，如反应方案2所示，在合适的路易斯酸例如氯化锌、醚合三氟化硼(boron trifluoride etherate)或正磷酸存在下，在合适的溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、甲苯和/或氯苯中，化学式(IV)的化合物可与化学式(VI)的化合物进行Friedel-Crafts酰化反应，得到化学式(II)或(V)的相应化合物或它们的混合物，其中X是合适的离去基团，例如卤素，如氯，或酸的共轭碱，如三氟醋酸盐。所述Friedel-Crafts酰化反应可以根据例如Duval等(2004)Tetrahedron Letters 455411-5413。化学式(II)或(V)的化合物或它们的混合物可以在合适的溶剂例如醋酸中，优选在较高温度下，与乙酸铵进行环化缩合反应，或与氨在合适的溶剂例如甲醇中优选在较高温度下进行环化缩合反应，得到化学式(Ic)的相应化合物。某些情况下，Friedel-Crafts酰化反应和环化缩合反应适于同时(in one pot)进行。
化学式(VI)的化合物是市场上可买到的或可以根据现有技术中已知的过程得到的。
反应方案2
如反应方案3中所示，通过化学式(VIII)的化合物与化学式(VII)的化合物发生羟醛型缩合反应然后除去PG获得化学式(IV)的化合物，其中PG代表合适的临时保护基，例如乙酰基。
反应方案3
化学式(VIII)和(VII)的化合物是市场上可买到的或可以根据现有技术中已知的过程得到的。
此外，化学式(Id)的化合物，其中R1和R11是氢，可以通过如反应方案4中所示得到。具体而言，化学式(XI)的化合物可以与化学式(X)的化合物发生本领域已知的亲核取代反应[参见例如Heterocycles 31(8)，1497-1504(1990)]。由此得到的羟基化合物可以以本领域技术人员已知的方式被氧化，例如，通过Swern氧化反应[参见例如Tetrahedron 47(41)8653-8662]，得到化学式(IX)的相应化合物。化学式(IX)的化合物可以根据反应方案1或2进行反应[替代化合物(IV)]，得到化学式(Id)的化合物。反应方案4中所示的过程优选用于合成化学式(Id)的化合物，其中R1、R11、R2和R3的每一个都表示氢。
反应方案4
化学式(X)和(XI)的化合物是已知的，市场上可买到的或可以根据已知的过程得到的。
特别是，化学式(Ie)的化合物，其中R1、R11、R2和R3是氢，还可以通过如反应方案5中所示的缩合反应得到。化学式(XI)的化合物例如与化学式(XIII)的化合物在醋酸和H3PO4存在下发生反应，优选在较高温度(elevatedtemperature)下反应。由此得到的化合物(XIV)可以根据反应方案1或2进行反应[替代化合物(IV)]，得到化学式(Ie)的化合物。
反应方案5
化学式(XI)和(XIII)的化合物是已知的，市场上可买到的或可以根据已知的过程得到的。
或者，化学式(Id)的化合物，其中R1和R11是氢，可以如反应方案6所示得到。第一步，化学式(XI)的化合物与化学式(XII)的化合物发生本领域已知的自由基取代(radicalic substitution)反应[参见例如JACS 126，7450(2004)]。由此得到的化学式(IX)的化合物可以根据反应方案1或2进行反应[替换化合物(IV)]，得到化学式(Id)的化合物。反应方案6中所示的方法优选用于制备化学式(Id)的化合物，其中R1、R11和R2中的每一个都是氢，R3是1-3C-烷基。
反应方案6
化学式(XII)的化合物是已知的，市场上可买到的或可以根据现有技术中已知的过程得到的。
化学式(I)的化合物通过本领域已知的方法可以转变为化学式(I)的不同的化合物。例如， ·可以由化学式(I)的化合物(其中R1和R11组合成氧代基)通过还原反应，例如在合适的还原剂如硼氢化钠的帮助下，制备化学式(I)的化合物(其中R1是羟基，R11是氢)。
·可以由化学式(I)的化合物(其中R1和R11组合成氧代基)通过还原反应，例如在合适的还原剂如肼(例如根据Wolff-kishner还原作用)的帮助下，制备化学式(I)的化合物(其中R1和R11是氢)。
·化学式(I)的化合物，其中R4和/或R5表示硝基，可以通过还原反应，例如在合适的还原剂如氯化亚锡或氢气和碳钯催化剂的帮助下，转变为相应的氨基化合物。
·可以由例如化学式(I)的化合物(其中R5表示氨基)通过在碱例如三乙胺、吡啶或碳酸钾存在下与合适的羧酸氯化物或羧酸酐(carboxylic anhydride)反应、或在脱水剂(dehydrating agent)例如二环己基碳二亚胺存在下与合适的羧酸反应，制备化学式(I)的化合物(其中R5表示基团-NH-C(O)-1-2C-烷基)； ·可以由例如化学式(I)的化合物(其中R5表示氨基)通过在无机酸如盐酸存在下与氰酸钾反应、或通过与尿素发生缩合反应得到化学式(I)的化合物(其中R5表示-NH-C(O)-NH2)； ·可以由例如化学式(I)的化合物(其中R5是1-3C-烷氧基)通过与路易斯酸如三溴化硼通过脱烷基化反应合成化学式(I)的化合物(其中R5是羟基)。
所属技术领域的技术人员熟知，如果在起始或中间化合物上有许多反应中心，可能需要通过保护基团暂时屏蔽一个或多个反应中心以允许反应在需要的反应中心上特定地进行。
根据本发明化合物以已知的方式被分离和提纯，例如通过在真空中馏出溶剂和对从合适溶剂中获得的残留物进行再结晶或对其使用常规的提纯法，如在合适的支持材料上进行柱色谱。
可以通过在合适的溶剂(例如酮如丙酮、甲乙酮或甲基异丁酮，醚如二乙醚，四氢呋喃或二噁烷，氯化烃如二氯甲烷或氯仿，低分子量脂肪醇如甲醇、乙醇或异丙醇，低分子量的脂肪酯如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，或水)中溶解游离的化合物，来获得根据本发明的化学式(I)的化合物的盐，它的N-氧化物，和所述化合物和其N-氧化物的立体异构体，所述溶剂含有需要的酸或碱，或添加了需要的酸或碱。根据涉及一元或多元酸或碱和根据需要制备的盐，酸或碱可以以等摩尔数量比率或不同的(其他)比率用于制备盐。通过过滤，再沉淀，使用盐的非溶剂沉淀或通过溶剂挥发得到盐。得到的盐可以转化为游离化合物，游离化合物又可以再转化为盐。以这种方式，药学上不可接受的盐，例如作为工业规模制备过程得到的产品，可以通过所属领域技术人员已知的方法转化为药学上可接受的盐。
根据本发明化学式(I)的化合物、它的盐、和该化合物和其盐的立体异构体可以转变为它们的N-氧化物，例如通过与过酸如间氯过苯甲酸或过乙酸反应。所属领域技术人员熟悉进行N-氧化反应的反应条件。
可以例如通过不对称合成、通过在合成中使用手性的原料化合物和/或通过分离(splitting up)合成中获得的对映异构体的和非对映异构体的混合物，获得根据本发明化学式(I)的化合物、它的盐、该化合物的N-氧化物和其盐的N-氧化物的纯非对映异构体和纯对映异构体。优选地，可通过不对称合成和/或通过在合成中使用手性的原料化合物获得本发明的纯非对映异构化合物和纯对映异构化合物。
特别是，例如，可以通过相应酮前体(其中R1和R11组合成氧代基)与硼氢化钠在(4S，5S)-2-(3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼烷-4，5-二羧酸存在下的还原作用，得到根据本发明化学式(I)的化合物、它的盐、该化合物和其盐的N-氧化物的(1S)-对映异构体，(4S，5S)-2-(3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼烷-4，5-二羧酸可以通过3-硝基苯基硼酸和D-酒石酸在脱水剂如氢化钙存在下的酯化作用制备。同样地，例如，可以使用(4R，5R)-2-(3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼烷-4，5-二羧酸得到根据本发明化学式(I)的化合物、它的盐、该化合物和其盐的N-氧化物的(1R)-对映异构体，(4R，5R)-2-(3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼烷-4，5-二羧酸可以通过3-硝基苯基硼酸和L-酒石酸在脱水剂如氢化钙存在下的酯化作用制备。
对映异构体的和非对映异构体的混合物可以通过所属领域技术人员熟知的方法分成纯对映异构体和纯非对映异构体。优选地，非对映异构体的混合物通过结晶作用特别是分级结晶或色谱法分离。可例如使用手性助剂形成非对映异构体、解析(resolve)得到的非对映异构体、然后除去手性助剂，来分离对映异构体的混合物。作为手性助剂，例如，可用手性酸类通过形成非对映异构的盐来分离对映异构的碱，可用手性碱通过形成非对映异构的盐来分离对映异构的酸。而且，可以分别使用手性酸或手性醇作为手性助剂，由醇的对映异构体混合物或酸的对映异构体混合物形成非对映异构的衍生物如非对映异构的酯。另外，非对映异构的复合物或非对映异构的包合物(clathrates)可以用于分离对映异构体的混合物。或者，对映异构体的混合物可用色谱法中的手性分离柱分离。另一个分离对映异构体的合适方法是酶法分离。
如所属技术领域的专业人员所理解的，本发明不局限于在此描述的具体实施方式
，而是覆盖了这些实施方式的所有改动，这些改动都在所附权利要求定义的本发明的精神和范围内。
这里引用的所有专利、专利申请、出版物、试验方法及其他材料通过引用以其全部内容纳入本文。
以下实施例更具体地阐明了本发明，而非限制本发明。根据本发明的的其他化合物，虽然没有明确地描述其制备，但可以以类似的方法制备。
实施例中提到的化合物，它的盐，该化合物和它的盐的N-氧化物，和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物和其盐的N-氧化物的立体异构体代表本发明的优选方案。
实施例 以下缩写被使用min分钟，h小时，DCM二氯甲烷，DCE二氯乙烷，THF四氢呋喃，EA乙酸乙酯，mp.熔点，RT室温(20至25℃)，TLC薄层色谱法，MS质谱法，1H-NMR1H核磁共振谱。
最终化合物 1.6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 步骤15.08g的3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)和62.55g的4-甲氧基苯基乙酸酐溶解在150ml硝基甲烷中。将得到的溶液使用0.2ml的70％(v/v)的HClO4水溶液处理6次(每次10分钟)，再搅拌1小时。反应混合物用100ml二氯甲烷和50ml饱和NaCO3水溶液稀释。分离有机层，再次萃取水层。将组合后的有机萃取物干燥，从硝基甲烷中结晶得到4.65g 6-(4-甲氧基苯亚甲基)-3，3-二甲基-3，4，6，7-四氢-2H-5-氧杂-7-氮杂-苯并[c]芴(fluoren)-1-酮。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.17(s，6H)，2.46(s，2H)，2.63(s，2H)，3.85(s，3H)，6.0(s，1H)，6.92-6.96(m，2H)，7.14-7.32(m，3H)，7.56-7.62(m，2H)，8.07(br，1H)，8.81(d，J＝7.5Hz，1H) 步骤2200mg的6-(4-甲氧基苯亚甲基)-3，3-二甲基-3，4，6，7-四氢-2H-5-氧杂-7-氮杂-苯并[c]芴(fluoren)-1-酮悬浮在10ml乙腈中，用10ml 25％(w/v)的NH3水溶液处理。反应混合物在密封小瓶中通过微波加热(130℃)25min。除去溶剂，将残留物溶入二氯甲烷和水。将有机层分离后，使用二氯甲烷萃取水层，组合后的有机层干燥并蒸干。残留物用急骤(flash)层析法提纯得到134mg的题名化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)，2.71(s，2H)，3.24(s，2H)，3.77(s，3H)，4.50(s，2H)，6.82-6.88(m，2H)，7.19-7.34(m，4H)，7.99(br，1H)，9.34(d，J＝8.3Hz，1H) mp.169℃ 可选方法 步骤1将10g对甲氧基苯基乙酰氯溶入200ml无水DCM中，在该溶液中加入7.4g ZnCl2和4.6g 3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。加入25毫升的二乙醚溶解出现的浆液，然后在室温下搅拌2h。反应混合物倒入冰冷的1M HCl溶液，产物用DCM萃取。有机层用2x25ml的水和2x25ml的饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层经过MgSO4干燥，过滤和蒸发。由此得到的粗产物3-羟基-2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1H-吲哚-3-基}-5，5-二甲基-环己-2-烯酮无需进一步的提纯即可立即用于下一步骤。
步骤2将粗产物3-羟基-2-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1H-吲哚-3-基}-5，5-二甲基-环己-2-烯酮溶入100ml醋酸中，加入27.8g乙酸铵。混合物在90℃搅拌2h。蒸发掉醋酸。加入100ml乙酸乙酯和200ml饱和碳酸氢钠溶液并分离。有机层用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，使用MgSO4干燥然后蒸发。产物用色谱法提纯，洗脱系统为含有2％(v/v)三乙胺的石油醚/乙酸乙酯(2/1v/v)。得到的油从二乙醚/HCl溶液中结晶出来，得到3.6g的HCl盐。
通过类似地使用实施例1中描述的第一种方法得到以下化合物。
2.6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮(化合物A3)和4-甲氧基苯基乙酸酐。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.20-2.33(m，2H)，2.86(t，J＝6.1Hz，2H)，3.38(t，J＝6.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，4.57(s，2H)，6.77-6.83(m，2H)，7.23-7.32(m，3H)，7.38-7.42(m，1H)，7.50-7.61(m，1H)，8.52(br，1H)，9.31(d，J＝8.3Hz，1H) mp.177℃ 3.6-苄基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮(化合物A3)和苯乙酸酐。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝2.10-2.16(m，2H)，2.77(t，J＝6.1Hz，2H)，3.19(t，J＝6.2Hz，2H)，4.52(s，2H)，7.13-7.31(m，4H)，7.35-7.39(m，2H)，7.54-7.66(m，2h)，9.21(d，J＝8.4Hz，1H)，12.0(br，1H) mp.205℃ 4.6-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉 原料化合物2-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-环己酮(化合物A5)和4-甲氧基苯乙酸酐。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.10(d，J＝6.5Hz，3H)，1.45-1.55(m，1H)，1.97-2.07(m，2H)，2.54-2.61(m，1H)，3.02(dd，J＝16.4，J＝4Hz，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.40(m，1H)，3.66(s，3H)，4.35(s，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.19-7.23(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.50-7.54(m，1H)，7.60(d，J＝8.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，11.60(br，1H) mp.186℃ 通过类似地使用实施例1中描述的第二种方法得到以下化合物。
5.6-(4-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮，盐酸盐 原料化合物4-溴-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)(s，6H)，2.71(s，2H)，3.51(s，2H)，5.16(s，2H)，6.95-6.99(m，2H)，7.32-7.40(m，1H)，7.63-7.75(m，3H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，9.26(d，J＝8.5Hz，1H)，13.27(bs，1H，)，15.33(bs，1H) mp.244-245℃ 6.6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸盐 原料化合物4-甲氧基-苯乙酰氯和2-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(化合物A4)。
mp.在231℃分解。
7.6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮，盐酸盐 原料化合物苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.在200℃分解。
8.3，3-二甲基-6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮，盐酸盐 原料化合物4-硝基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.214-215℃ 9.6-(4-溴-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉，盐酸盐 原料化合物4-溴-苯乙酰氯和2-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(化合物A4)。
mp.311-312℃ 10.6-(3-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 在20ml的微波瓶中，将0.57g 3-羟基-2(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)悬浮在2ml DCE中，加入5ml的1M ZnCl2醚溶液。向该溶液中加入溶解在2ml无水DCE中的0.92g 3-甲氧基-苯乙酰氯，在室温下搅拌2h。慢慢地添加5ml 7N NH3的甲醇溶液，混合物在Biotage Initiator微波反应器中在150℃加热30min。将混合物用25ml乙酸乙酯和20ml 2M氨水稀释。有机层用盐水(饱和氯化钠溶液)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤和在真空中浓缩。产物用色谱法纯化[硅胶，石油醚/乙酸乙酯(3/1v/v)]，从乙酸乙酯/二乙醚中结晶得到0.37g题名化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)(s，6H)，2.76(s，2H)，3.26(s，2H)，3.72(s，3H)，4.55(s，2H)，6.70-6.95(m，3H)，7.15-7.40(m，3H)，7.51(t，J＝7.0Hz，1H)，8.10(br s，1H)，9.31(d，J＝8.4Hz，1H) MS(MH+found)＝385.3 通过类似地使用实施例10中描述的方法得到以下化合物。
11.3，3-二甲基-6-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-三氟甲氧基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.141-143℃ MS(MH+实测(found))＝439.4 12.6-(4-乙氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-乙氧基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.179-181℃ MS(MH+实测)＝399.4 13.3，3-二甲基-6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-硝基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.236℃分解 MS(MH+实测)＝400.3 14.6-(4-异丙基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-异丙基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.153-155℃ MS(MH+实测)＝397.4 15.6-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-氯-4-甲氧基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.209-211℃ MS(MH+实测)＝419.3 16.3，3-二甲基-6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-硝基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.164-166℃ 17.6-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-甲氧基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-环己-2-烯酮(化合物A2)。
mp.102℃ MS(MH+实测)＝371.3 18.6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮(化合物A3)。
mp.194-197℃ MS(MH+实测)＝371.3 19.6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-硝基-苯乙酰氯和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮(化合物A3)。
mp.221℃分解 MS(MH+实测)＝372.3 20.6-(4-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 1.36g 4-氯苯乙酸与1.1ml三氟乙酸酐在RT搅拌，15min后，溶液用3mlDCE稀释，加入到1.02g 3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)的3ml DCE溶液和8ml的1M ZnCl2醚溶液的冷溶液中。混合物在RT中搅拌1h。慢慢地添加6ml 7N NH3的甲醇溶液，混合物在80℃加热17h。混合物冷却至RT，添加25毫升EA和20ml 2M氨水。分离有机层，用MgSO4干燥，真空下浓缩。产物用色谱法提纯[硅胶，石油醚/乙酸乙酯(3/1v/v)和从乙酸乙酯/二乙醚结晶得到0.45g的题名化合物。
mp.205-207℃ MS(MH+实测)＝389.3 通过类似地使用实施例20中描述的方法得到以下化合物。
21.6-(3-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-溴苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.215-219℃ MS(MH+实测)＝433.3和435.3 22.6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3，5-二氟苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.204-208℃ MS(MH+实测)＝391.3 23.6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-氟-4-甲氧基-苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.192-195℃ MS(MH+实测)＝403.3 24.6-(3，4-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3，4-二氟苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.204-207℃ MS(MH+实测)＝391.3 25.3，3-二甲基-6-(4-甲基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-甲基苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.182-184℃ MS(MH+实测)＝369.4 26.6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-硝基苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮(化合物A3)。
mp.138-140℃ MS(MH+实测)＝372.2 27.6-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物2-氟-4-甲氧基-苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.138-140℃ MS(MH+实测)＝403.3 28.6-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物4-氟苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.200-204℃ MS(MH+实测)＝373.4 29.6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-氟-4-甲氧基-苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮(化合物A3)。
mp.228-230℃ MS(MH+实测)＝375.3 30.6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉 原料化合物3-氟-4-甲氧基-苯乙酸和2-(1H-吲哚-3-基)-环己酮(化合物A4)。
mp.118-120℃ MS(MH+实测)＝361.3 31.6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物2，3-二氟-4-甲氧基-苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己烯-2-酮(化合物A1)。
mp.199-200℃ MS(MH+实测)＝421.4 32.6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3，5-二氟-4-甲氧基苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
mp.195-196℃ MS(MH+实测)＝421.4 33.6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
34.6-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-氟苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.08(s，6H)，2.67(s，2H)，3.14(s，2H)，4.55(s，2H)，6.98-7.08(m，1H)，7.18-7.38(m，4H)，7.56-7.69(m，2H)，9.23(d，J＝8.3Hz，1H)，12.00(s，1H) m.p.184-192℃(分解(dec.)) 35.6-(3-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-氯苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.08(s，6H)，2.67(s，2H)，3.13(s，2H)，4.54(s，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.46(s，1H)，7.55-7.67(m，2H)，9.23(d，J＝8.4Hz，1H)，12.00(br，1H) m.p.206-209℃ 36.6-(3-氯-5-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3-氯-5-氟苯乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.09(s，6H)，2.68(s，2H)，3.14(s，2H)，4.55(s，2H)，7.19-7.35(m，4H)，7.56-7.69(m，2H)，9.23(d，J＝8.3Hz，1H)，12.00(br，1H) m.p.219-221℃ 37.6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-乙酸和3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ＝1.09(s，6H)，2.67(s，2H)，3.14(s，2H)，4.42(s，2H)，5.93(s，2H)，6.77-6.89(m，2H)，6.97(d，J＝1.4Hz，1H)，7.18-7.27(m，1H)，7.55-7.68(m，2H)，9.22(d，J＝8.4Hz，1H)，11.93(br，1H) m.p.193-196℃(分解) 38.6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 0.80g 6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物23)溶入10ml DCM中，并在冰浴中冷却。加入8ml 1M的BBr3的DCM溶液，搅拌1h。加入25ml冰水，混合物使用75ml乙酸乙酯萃取。用盐水洗有机层，用MgSO4干燥，真空下浓缩。产物与二乙醚一同研磨成粉末得到0.59g的标题化合物。
mp.216-218℃ MS(MH+实测)＝389.4 39.6-(4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 100mg 6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物1)溶解在二氯甲烷中，冷却至-78℃。加入2.6ml三溴化硼，反应混合物在-78℃搅拌10min。允许其回暖至室温，另外搅拌混合物12h。加入20ml水和20ml二氯甲烷，混合物进行萃取。有机层组合并蒸发，残留物用急骤层析法提纯得到98mg题名化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝1.10(s，6H)，2.67(s，2H)，3.20(s，2H)，4.49(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(br，1H)，7.65-7.72(m，2H)，9.23(d，J＝8.4Hz，2H)，12.2(br，1H) mp.在210℃分解 40.6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 0.87g 3，3-二甲基-6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物16)和2.2g SnCl2·2H2O悬浮在20ml乙醇中，在80℃加热2h。混合物在真空下浓缩，残留物与50ml DCM和50ml 1M的NaOH搅拌。有机层分离，用MgSO4干燥和真空浓缩。产物从乙酸乙酯/二乙醚结晶出来得到0.59g题名化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)(s，6H)，2.61(s，2H)，3.14(s，2H)，3，66(bs，2H)，4.37(bs，2H)，6.48-6.52(m，2H)，6.98-7.02(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.33-7.47(m，2H)，9.25(d，J＝8.3Hz，1H)，9.59(bs，1H) mp.123-124℃ 通过类似地使用实施例40中描述的方法得到以下化合物。
41.6-(3-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物3，3-二甲基-6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物13)。
mp.232-234℃ MS(MH+实测)＝370.3 42.6-(4-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物26)。
mp.在210℃分解 MS(MH+实测)＝342.3 43.6-(3-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 原料化合物6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物19)。
mp.在250℃分解 MS(MH+实测)＝342.3 44.N-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺 0.4g 6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]1-酮(化合物40)溶于20ml DCM中，加入0.3ml三乙胺，之后加入0.10ml乙酰氯，。混合物在RT下搅拌1h，用1M NaCO3溶液洗涤，用MgSO4干燥，在真空下浓缩。产物从乙酸乙酯/石油醚中结晶得到0.18g的题名化合物。
mp.153-154℃ 45.N-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-丙酰胺 原料化合物6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物40)和丙酰氯。
mp.在235℃分解 MS(MH+实测)＝426.4 46.N-[4-(1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺。
原料化合物6-(4-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物42)和乙酰氯。
mp.在230-232℃分解 MS(MH+实测)＝384.3 47.6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 200mg 6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物1)溶入10ml甲醇，用50mg NaBH4处理。反应混合物搅拌2.5h，再次使用10mg NaBH4处理。混合物另外搅拌2h，然后蒸发。残留物溶入30ml二氯甲烷和20ml饱和NaHCO3水溶液。分离有机层，再次使用30ml二氯甲烷萃取水层。组合有机层并干燥、蒸发，用急骤层析法提纯得到172mg题名化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.07(s，3H)，1.22(s，3H)，1.86-1.99(m，2H)，2.23(dd，J＝13.7Hz，J＝6.3Hz，1H)，2.85(d，J＝16.5Hz，1H)，3.05(d，J＝16.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.45(s，2H)，5.56-5.59(m，1H)，6.82-6.86(m，2H)，7.20-7.34(m，4H)，7.42-7.50(m，1H)，7.74(br，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H) mp.146℃ 通过类似地使用实施例47中的方法得到以下化合物。
48.6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物2)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.97-2.29(m，5H)，2.94-3.10(m，1H)，3.16-3.26(m，1H)，3.77(s，3H)，4.77(s，2H)，5.56-5.65(m，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.21-7.36(m，4H)，7.44-7.52(m，1H)，7.74(br，1H)，8.37(d，J＝8.1Hz，1H) mp.204℃ 49.6-苄基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-醇 原料化合物6-苄基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物3)。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.81-1.93(m，2H)，2.03-2.14(m，2H)，2.73-2.93(m，2H)，4.40(s，2H)，5.14(d，J＝6.5Hz，1H)，5.31-5.35(m，1H)，7.09-7.27(m，4H9，7.34-7.38(m，2H)，7.46-7.59(m，2H)，8.35(d，J＝8.0Hz，1H)，11.48(br，1H) mp.211℃ 50.6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-醇 原料化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物B1)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.07(s，3H)，1.22(s，3H)，1.86-1.99(m，2H)，2.23(dd，J＝13.7Hz，J＝6.3Hz，1H)，2.85(d，J＝16.5Hz，1H)，3.05(d，J＝16.5Hz，1H)，4.41(s，2H)，5.56-5.59(m，1H)，7.21-7.33(m，7H)，7.42-7.50(m，1H)，7.74(br，1H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H) 51.6-(4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物39) 1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝0.93(s，3H)，1.12(s，3H)，1.73-1.78(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，2.65(d，J＝16Hz，1H)，2.84(d，J＝16Hz，1H)，4.22(d，J＝14Hz，1H)，4.32(d，J＝14Hz，1H)，5.04(br，1H)，5.27-5.31(m，1H)，6.62(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.46-7.49(m，1H)，8.45(d，J＝8Hz，1H)，9.11(s，1H)，11.47(br，1H) mp.212℃ 52.6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-5-氧-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-5-氧-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物78) 1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.92(s，3H)，1.24(s，3H)，1.85-1.90(m，1H)，2.18-2.23(m，1H)，2.84(d，J＝18Hz，1H)，2.97(d，J＝18Hz，1H)，2.88(d，J＝16.7Hz，1H)，，3.72(s，3H)，4.18(br，1H)，4.26(d，J＝16.7Hz，1H)，5.26-5.31(m，1H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29-7.35(m，2H)，7.47-7.51(m，2H)，8.59(d，J＝8.1Hz，1H) mp.185℃ 53.3，3-二甲基-6-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物3，3-二甲基-6-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物11)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)(s，3H)，1.12(s，3H)，1.70-1.85(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，2.65(d，J＝16.9Hz，1H)，2.85(d，J＝16.9Hz，1H)，4.37(d，J＝14.3Hz，1H)，4.48(d，J＝14.3Hz，1H)，5.08(d，J＝6.8Hz，1H)，5.31(m，1H)，7.10-7.30(m，3H)，7.40-7.60(m，4H)，8.46(d，J＝8.0Hz，1H)，11.58(s，1H) mp.117-119℃ MS(MH+实测)＝441.4 54.6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物40) mp.206-208℃ MS(MH+实测)＝372.3 55.6-(4-乙氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-乙氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物12)。
mp.182-184℃ MS(MH+实测)＝401.4 56.3，3-二甲基-6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物3，3-二甲基-6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物13)。
mp.228-230℃ MS(MH+实测)＝402.3 57.6-(3-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物41)。
mp.225-227℃ MS(MH+实测)＝372.4 58.6-(4-异丙基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-异丙基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物14)。
mp.112-114℃ MS(MH+实测)＝399.4 59.6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮，盐酸盐(化合物7)。
mp.114-119℃ MS(MH+实测)＝401.4 60.N-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-丙酰胺 原料化合物N-[4-(3，3-二甲基-1-氧-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-丙酰胺(化合物45)。
mp.165-168℃ MS(MH+实测)＝428.4 61.6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物18) mp.120-123℃ MS(MH+实测)＝373.3 62.6-(3-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物21)。
mp.118-125℃ MS(MH+实测)＝435.3和437.3 63.N-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺。
原料化合物N-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物44)。
mp.195-197℃ MS(MH+实测)＝414.4 64.6-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物28)。
mp.187-189℃ MS(MH+实测)＝375.4 65.6-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物27)。
MS(MH+实测)＝405.3 66.6-(3，4-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，4-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物24)。
mp.121-128℃ MS(MH+实测)＝393.4 67.6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物22)。
mp.117-123℃ MS(MH+实测)＝393.4 68.6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物23)。
MS(MH+实测)＝405.4 69.N-[4-(1-羟基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺。
原料化合物N-[4-(1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺(化合物46)。
mp.195-197℃ MS(MH+实测)＝386.3 70.[4-(1-羟基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲。
原料化合物[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲(化合物75)。
mp.236-238℃ MS(MH+实测)＝415.3 71.6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物29)。
mp.118-120℃ MS(MH+实测)＝377.3 72.6-(3-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物43) MS(MH+实测)＝344.3 73.6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物32)。
mp.131-133℃ MS(MH+实测)＝423.4 74.6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物31)。
mp.197-198℃ MS(MH+实测)＝423.4 75.[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲。
0.37g 6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]-1-酮(化合物40)溶于40ml水和1ml浓盐酸中。在8h内，用注射器抽吸加入0.81g KNCO的10ml水溶液，再将混合物在RT搅拌17h。混合物倒入20ml 1M Na2CO3溶液，使用THF/乙酸乙酯(1/1v/v)萃取。有机层经盐水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。从乙酸乙酯中再结晶得到0.30g的标题化合物。
mp.在235℃分解 MS(MH+实测)＝413.3 通过类似地使用实施例75中的方法得到以下化合物。
76.[4-(1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲 原料化合物6-(4-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物42)。
mp.232-234℃ MS(MH+实测)＝385.2 77.6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉 385mg 6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物1)溶解在1.35ml三甘醇中，用160μl 85％(w/v)的肼的水溶液处理。反应混合物加热至130℃ 20h。混合物用二氯甲烷和水稀释，并用HCl水溶液酸化。分离有机层，萃取水层。将萃取物干燥，并在真空下浓缩。残留物用急骤层析法提纯得到221mg的题名化合物。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.02(s，6H)，1.70(t，J＝6.5Hz，2H)，2.72(s，2H)，3.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.30(s，2H)，6.78-6.83(m，2H)，7.16-7.29(m，3H)，7.46-7.60(m，2H)，8.15(d，J＝7.9Hz，1H)，11.47(br，1H) mp.158℃ 78.6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-5-氧代-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮 100mg 6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物1)悬浮在二乙醚中，加入54mg的间氯过苯甲酸。将反应混合物搅拌16h。然后，另外加入25mg间氯过苯甲酸，进一步将反应混合物搅拌12h。加入10ml水和10ml二氯甲烷，萃取混合物(worked up extractively)。蒸发后，残留物从二异丙醚(diisopropylether)中结晶出来得到82mg的题名化合物。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ＝1.1(s，6H)，2.69(s，2H)，3.12(s，2H)，3.67(s，3H)，4.58(s，2H)，6.79-6.83(m，2H)，7.21-7.35(m，3H)，7.50-7.63(m，2H)，9.07(d，J＝7.6Hz，1H)，12.1(br，1H) mp.202℃ 79.(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 0.50g 3-硝基苯基硼酸，0.45g D-酒石酸和0.25g氢化钙悬浮在10ml THF中，回流加热2h。将悬浮液冷却，在氮气气氛下过滤。将0.41g 6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物23)溶于滤液中，将0.080g NaBH4分批加入。最后一次添加之后，RT下连续搅拌30min。将5ml甲醇慢慢加入(有氢气放出)，混合物搅拌30min。然后，加入5ml 2M盐酸，连续搅拌1h。混合物使用2M NaOH碱化，使用15ml DCM和25ml水萃取。水层使用15ml DCM萃取两次。DCM层用20ml水洗，使用MgSO4干燥并在真空下浓缩。产物使用色谱法(硅胶，DCM/EA 9/1v/v)提纯。与醚一起研磨得到0.27g白色晶体。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)(s，3H)，1.15(s，3H)，1.80-2.00(m，1H+OH)，2.15-2.30(m，1H)，2.77(d，J＝16.5，1H)，2.97(d，J＝16.5，1H)，3.77(s，3H)，4.34(s，2H)，6.75-7.00(m，3H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(t，J＝7.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.40(d，J＝8.1Hz，1H) mp.164-166℃ MS(MH+实测)＝405.4 ee＞98％[ChiralCel OD-RH柱(150x4.6mm，5微米)。洗脱剂乙腈/水(60/40v/v)，2Vol％的三乙胺。流速0.5ml/min。Rf(S-异构体)＝10.1min。Rf(R-异构体)＝9.0min.] 下列化合物根据实施例79(D-酒石酸得到S-异构体和L-酒石酸得到R-异构体)的方法得到 80.(R)-6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物1)。
mp.118-120℃ MS(MH+实测)＝387.4 81.(S)-6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物1)。
mp.118-120℃ MS(MH+实测)＝387.4 82.(R)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物23)。
mp.164-166℃ MS(MH+实测)＝405.4 83.(R)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物29)。
mp.124-127℃ MS(MH+实测)＝377.4 84.(R)-6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物22)。
mp.129-131℃ MS(MH+实测)＝393.4 85.(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物29)。
mp.125-127℃ MS(MH+实测)＝377.4 86.(S)-6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物22)。
mp.130-131℃ MS(MH+实测)＝393.4 87.(R)-6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物38)。
mp.232-234℃. MS(MH+实测)＝391.4 88.(S)-6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物38)。
mp.233-234℃. MS(MH+实测)＝391.4 89.(S)-6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物32)。
mp.161-162℃. MS(MH+实测)＝423.4 90.(R)-6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物32)。
mp.161-162℃. MS(MH+实测)＝423.4 91.(S)-6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物31)。
92.(S)-6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物33)。
93.(S)-6-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物34)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)(s，3H)，1.13(s，3H)，1.71-1.84(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.66(d，J＝16.3，AB，1H)，2.86(d，J＝16.3，AB，1H)，4.37(d，J＝14.4，AB，1H)，4.47(d，J＝14.4，AB，1H)，5.03(d，J＝6.8Hz，1H)，5.25-5.37(m，1H)，6.92-7.04(m，1H)，7.12-7.23(m，3H)，7.26-7.36(m，1H)，7.43-7.61(m，2H)，8.46(d，J＝7.9Hz，1H)，11.50(s，1H) mp.123-126℃ 94.(S)-6-(3-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇 原料化合物6-(3-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮(化合物35)。
1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)(s，3H)，1.13(s，3H)，1.77(dd，J＝6.7，13.3Hz，AB，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.66(d，J＝16.4，AB，1H)，2.86(d，J＝16.2，AB，1H)，4.36(d，J＝14.4，AB，1H)，4.46(d，J＝14.4，AB，1H)，5.04(d，J＝6.8Hz，1H)，5.25-5.38(m，1H)，7.12-7.34(m，4H)，7.42(s，1H)，7.46-7.59(m，2H)，8.47(d，J＝8.0Hz，1H)，11.51(s，1H) mp.124-127℃ 95.(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇盐酸盐 将(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇(2.0g，化合物79)溶入乙醇(20ml)，再加入盐酸(0.43ml，37％(v/v)水溶液)。混合物在50℃搅拌2h，此时产物沉淀。悬浮液进一步搅拌过夜，在真空中除去部分乙醇(10ml)，产物通过过滤分离。产物在40℃真空干燥过夜，得到黄色结晶固体(1.55g)状的题名化合物。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO/CD3OD)(s，3H)，1.20(s，3H)，1.85-1.95(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.96(d，1H)，3.12(d，1H)，3.79(s，3H)，4.75(mc，2H)，5.48(mc，1H)，7.10(mc，1H)，7.29(mc，1H)，7.39-7.50(m，2H)，7.72-7.30(m，2H)，8.62(mc，1H). mp.＞270℃分解 ee＞99.9％[Daicel AD-H柱(250x4.6mm，5微米)。洗脱剂含有0.1vol％二乙胺的正庚烷/2-丙醇(4∶1vv)。流速1.0毫升/分钟。Rf(S-异构体)＝11.86min。Rf(R-异构体)＝14.58min.] 96.(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇琥珀酸盐 (S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇(2.5g，化合物79)在55℃悬浮在丙酮中(20ml)，在这个温度下加入琥珀酸(0.73g)。混合物在室温搅拌2h，此时产物沉淀。产物通过过滤分离，并在70℃真空干燥3天，得到浅黄色的结晶固体状题名化合物(3.0g，与琥珀酸的化学计量比是1∶1)。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝0.92(s，3H)，1.15(s，3H)，1.75-1.85(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.43(s，4H)，2.70(d，1H)，2.87(d，1H)，3.79(s，3H)，4.34(q，2H)，5.04(mc，1H)，5.32(mc，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.45-7.60(m，3H)，8.49(mc，1H). mp.在205-210℃分解 ee 98.7％[Daicel AD-H柱(250x4.6mm，5微米)。洗脱剂含有0.1vol％二乙胺的正庚烷/2-丙醇(4∶1v/v)。流速1.0ml/min。Rf(S-异构体)＝11.86min。Rf(R-异构体)＝14.58min.] 97.(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇苹果酸盐 将(S)-6-(3-氟4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇(11.25g，化合物79)溶入1-丙醇(35ml)，100-110℃(回流)，在这个温度下加入L-(-)-苹果酸(3.73g，在60℃溶入15ml 1-丙醇)。加入更多1-丙醇(10ml)，混合物在100-110℃(回流)搅拌15min，此时产物沉淀。3h之内悬浮液冷却至10℃，在这个温度下搅拌30min。产物通过过滤分离，在70℃真空中干燥过夜，得到黄色结晶固体状的题名化合物(12.9g，与L-(-)-苹果酸的化学计量比是1∶1)。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)(s，3H)，1.15(s，3H)，1.70-1.80(m，1H)，2.00-2.10(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.70(d，1H)，2.87(d，1H)，3.75(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.34(q，2H)，5.04(mc，1H)，5.30(mc，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.45-7.60(m，3H)，8.45(mc，1H). mp.＞200℃分解 ee 97.6％[Daicel AD-H柱(250x4.6mm，5微米)。洗脱剂含有0.1vol％二乙胺的正庚烷/2-丙醇(4∶1v/v)。流速1.0ml/min。Rf(S-异构体)＝11.86min。Rf(R-异构体)＝14.58min.] 98.(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇焦谷氨酸盐 将(S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇(29.3g，化合物79)在55℃悬浮在丙酮(300ml)中，在这个温度加入焦谷氨酸(9.35g)。在室温下将混合物搅拌过夜，产物沉淀。在加入丙酮(300ml)之后，产物通过过滤分离，在室温下干燥过夜，得到灰白色结晶固体状的题名化合物(26.4g，对焦谷氨酸的化学计量比为1∶2.7)。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)(s，3H)，1.15(s，3H)，1.75-1.82(m，1H)，1.89-1.99(m，2.7H)，2.00-2.12(m，6H)，2.18-2.29(m，2.7H)，2.68(d，1H)，2.85(d，1H)，3.77(s，3H)，3.89(dd，2.7H)，4.34(q，2H)，5.32(mc，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.45-7.65(m，3H)，8.45(mc，1H). mp.185-187℃ ee 92.7％[Daicel AD-H柱(250x4.6mm，5微米)。洗脱剂含有0.1vol％二乙胺的正庚烷/2-丙醇(4∶1v/v)。流速1.0ml/min。Rf(S-异构体)＝11.86min。Rf(R-异构体)＝14.58min.] 99.(R)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇苹果酸盐 (S)-6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇(9.0g，化合物79)在50-55℃溶入1-丙醇(65ml)，在这个温度下加入L-(-)-苹果酸(3.0g，溶入15ml 1-丙醇)的溶液。混合物在室温下搅拌过夜，产物沉淀。产物通过过滤分离，在50℃真空中干燥过夜，得到黄色结晶固体状题名化合物(6.0g，与L-(-)-苹果酸的化学计量比为1∶1)。
1H-NMR(400MHz，d-DMSO)δ＝0.92(s，3H)，1.15(s，3H)，1.75-1.85(m，1H)，2.02-2.10(m，1H)，2.44(dd，1H)，2.62(dd，1H)，2.70(d，1H)，2.87(d，1H)，3.79(s，3H)，4.26(dd，1H)，4.34(q，2H)，5.04(mc，1H)，5.32(mc，1H)，7.00-7.25(m，4H)，7.45-7.60(m，3H)，8.49(mc，1H). mp.在205-210℃分解 ee＞99.9％[Daicel AD-H柱(250x4.6mm，5微米)。洗脱剂含有0.1vol％二乙胺的正庚烷/2-丙醇(4∶1v/v)。流速1.0ml/min。Rf(S-异构体)＝11.86min。Rf(R-异构体)＝14.58min.] 原料化合物 A1.3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮 步骤110.5g 1-乙酰基-1，2-二氢-吲哚-3-酮悬浮在50ml的醋酸中，向其中添加悬浮在50ml醋酸中的8.4g 5，5-二甲基-环己烷-1，3-二酮。反应混合物搅拌20min，慢慢地加入8.3ml三乙胺。混合物回流24h，蒸干，用30ml的2N甲醇HCl溶液处理，再次蒸干。残留物用急骤层析法提纯，从二乙醚结晶得到11.5g 2-(1-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-3-羟基-5，5-二甲基-环己-2-烯酮。
1H-NMR(200MHz，D6-DMSO)δ＝1.13(s，6H)，2.42(br，4H)，2.61(s，3H)，7.17-7.19(m，2H)，7.23-7.31(m，1H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H) mp.230℃ 步骤2将5.95g 2-(1-乙酰基-1H-吲哚-1-基)-3-羟基-5，5-二甲基-环己-2-烯酮溶入65ml的1N NaOH水溶液，搅拌2h。反应混合物用二氯甲烷稀释，使用HCl水溶液(pH5)酸化。分离有机层，再次使用二氯甲烷萃取水层。干燥组合的有机层，浓缩得到5.09g的题名化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.22(s，6H)，2.50(s，4H)，7.00(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06-7.21(m，2H)，7.25-7.32(m，2H9，8.73(br，1H) mp.178℃ 通过类似地使用实施例A1中描述的方法得到以下化合物。
A2.3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基-环己-2-烯酮 原料化合物5-甲基-环己烷-1，3-二酮 mp.127-129℃ A3.3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-环己-2-烯酮 原料化合物环己烷-1，3-二酮 1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.06-2.20(m，2H)，2.59-2.65(m，4H)，7.07-7.43(m，5H)，8.61(br，1H) mp.151-153℃ A4.2-(1H-吲哚-3-基)-环己酮 在135℃将3.5g吲哚加入到25ml冰醋酸和6.5ml 2N H3PO4混合物中，然后加入5.0g 2-羟基环己酮二聚物，回流30min。反应混合物在冰中冷却，倒入在冰浴中冷却的75ml浓氨水。悬浮液使用50ml乙酸乙酯萃取三次。乙酸乙酯层用50ml水洗涤，使用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。产物使用色谱法提纯(硅胶，DCM/EA 19/1v/v)，从乙醇中结晶出来得到3.2g题名化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.70-2.60(m，8H)，3.90(dd，J＝5.2 and10.8Hz，1H)，7.00-7.25(m，3H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(brs，NH) mp.122-124℃ A5.2-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基环己酮 将7.03g吲哚和3.68ml 3-甲基环己酮溶入THF，冷却至-75℃。慢慢地加入90ml的1M六甲基二硅基胺基锂(LHMDS)的四氢呋喃溶液，搅拌溶液30min。将2-乙基己酸铜一次性加入，反应混合物在-75℃下搅拌16h。混合物升温到室温，倒入300ml 1N HCl溶液中进行萃取。组合有机层并蒸发，残留物用急骤层析法提纯得到750mg题名化合物。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)δ＝0.97(d，J＝6.Hz，1.5H)，1.05(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.57-1.62(m，1H)，1.89-1.93(m，1H)，2.08-2.36(m，4H)，3.83-3.91(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，7.01-7.07(m，1H)，7.12(d，J＝2.1Hz，0.5H)，7.26(d，J＝2.1Hz，0.5H)，7.31-7.37(m，2H)，10.83(br，0.5H)，10.97(br，0.5H) B1.6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-酮 化合物的制备类似于实施例1由3-羟基-2-(1H-吲哚-3-基)-5，5-二甲基-环己-2-烯酮(化合物A1)和苯乙酸酐制备。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.19(s，6H)，2.72(s，2H)，3.26(s，2H)，4.57(s，2H)，7.24-7.34(m，7H)，7.90(br，1H)，9.33(d，J＝8.3Hz，1H) mp.193℃ 商业应用 根据本发明的化合物，它的盐，该化合物和它的盐的N-氧化物，和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物和它的盐的N-氧化物的立体异构体，以下简称为本发明化合物。特别是，本发明化合物是药学上可接受的。
本发明化合物具有重要的药用性能，使得它们可以在商业上使用。特别是，作为5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，它们能影响各种细胞的生理学和病理生理学功能，例如，然而并非限于，平滑肌细胞，成纤维细胞，肌成纤维细胞和血小板，这些细胞与多种生理学和病理生理学机理有关。特别是，本发明的PDE5抑制性化合物可以使得脉管系统松弛，由此增加血流量，改善肺里的血液灌流和换气之间的空间平衡(“重调和(re-matching)″作用)从而降低所谓低V/Q区域[肺里具有高血流量(Q)的区域，但不换气或换气不好(V)]和高V/Q区域(肺里具有低血流量的区域，但换气好)的数量，诱导神经发生，抑制血小板功能，如凝血、粘连和介质(mediator)释放和，由此，具有抗炎症效果。本发明化合物的显著特点是具有有益的和合乎需要的性能，如，例如，高效，高选择性，低毒性，通常优异的生物利用率(例如优良的肠吸收)，优异的治疗窗口，优异的药物动力学(例如半衰期)，没有显著的副作用，和与治疗性和药用适用性有关的其他有益效果。
所以，本发明进一步涉及本发明化合物用于疾病的治疗或预防，所述疾病尤其是可通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解的疾病。特别是，本发明涉及本发明化合物用于治疗或预防以下疾病 男女性机能障碍，如，然而并非限于，雄性勃起机能障碍，早泄，佩罗尼氏病(Peyronie’s)病； 急性的和慢性的气道疾病，如，然而并非限于，COPD(慢性阻塞性肺病)，支气管炎，肺气肿，肺血管重构，肺性高血压症，肺部纤维化，哮喘，囊性纤维化，支气管扩张，闭塞性细支气管炎，结缔组织疾病，结节病，脊柱后侧凸，肺尘埃沉着病，肌萎缩性侧索硬化，胸廓成形术，外源性过敏性肺泡炎； 炎症疾病，如，然而并非限于，脉管炎，急性呼吸困难综合症，系膜肾小球肾炎(mesangial glomerulonephritis)，慢性炎性肠疾病，弥散性血管内炎症，变应性血管炎，皮肤病(例如，然而并非限于，牛皮癣，毒性的和过敏性的接触性皮炎，特应性湿疹，脂溢性湿疹，单纯性苔藓，太阳灼伤，肛门与生殖器区域的瘙痒，局限性脱发，增生性瘢痕，盘状红斑狼疮，滤泡性和广泛分布的脓皮病，内源和外源的粉刺，红斑痤疮)，关节炎型异常(例如，然而并非限于，类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎)，免疫系统的异常[例如，然而并非限于，AIDS(获得性免疫缺陷综合征)，多发性硬化症]，移植物抗宿主反应，同种异体移植物的排斥，休克[例如，然而并非限于，败血性休克，内毒素休克，革兰氏阴性败血性休克(gram-negative sepsis shok)，中毒性休克综合征和ARDS(成人呼吸窘迫综合症)]，胃肠炎症(例如，然而并非限于，克罗恩病和溃疡性结肠炎)；过敏性和/或慢性异常，免疫错误反应(immunological falsereactions)(例如，然而并非限于，过敏性鼻炎，过敏性窦炎，慢性鼻炎，慢性窦炎，变应性结膜炎，鼻息肉)； 疼痛，例如，然而并非限于，炎症性疼痛； 右心衰竭，右心肥大(肺原性心脏病)，高血压，高胆甾醇血，高甘油三酯血症； 局部缺血性疾病，如，然而并非限于，糖尿病，中风，冠状动脉病，绞痛(包括但不限于，血管痉挛性绞痛)，心肌梗死，周围动脉疾病，脑血管阻塞，睡眠呼吸暂停，斑点性局部缺血(macular ischaemia)，动脉和静脉的闭塞，充血性心力衰竭； 糖尿病性胃轻瘫和具有胃轻瘫症状的疾病； 需要抑制血小板功能的疾病或状态，例如，然而并非限于，在斯滕特固定模移植之后(例如，然而并非限于，冠状动脉斯滕特固定模移植(coronarystenting)，在捷径术(bypass operation)之后，肺高血压症，血栓疾病，血管成形术后狭窄，冠状动脉病，梗死(例如，然而并非限于，心肌梗死)，不稳定的心绞痛，中风，动脉的和静脉的闭塞疾病(例如，然而并非限于，间歇性跛行)； 具有脑血管反应性和/或神经血管连接(neurovascular coupling)的损伤或机能障碍的疾病或状态，例如，然而并非限于，动脉硬化性痴呆，多梗塞痴呆，脑衰老； 基于神经元损伤或退化的疾病，例如然而并非限于，中风，脊髓损伤，脑损伤，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，阿尔茨海默病(morbus alzheimer)，淀粉样变性病，朊病毒疾病和神经病； 周围动脉疾病，慢性肾衰竭，慢性心力衰竭，败血病，老年痴呆(阿尔茨海默氏病)，海绵状脑病(Creutzfeld-Jacob disease)，脓毒性脑病(septicencephalopathy)，动脉硬化性脑病，与脑病相关的糖尿病，中毒性脑病，血管和神经元痴呆，亨廷顿(Huntington’s)疾病，帕金森氏症，多发性硬化症和惊阙前期； 门静脉高血压，肝硬化，中毒性肝损伤(例如，然而并非限于，酒精造成的肝损伤)，肝炎，门静脉血栓症，肝静脉阻塞(Budd-Chiari)综合征，肝静脉畸形，肝脏静脉压迫(例如，但是并非限于由肿瘤引起)，动静脉瘘，与脾肿大有关的疾病，血吸虫病(裂体吸虫病)，结节病及其他肉芽肿疾病，原发性胆汁肝硬变，脊髓增生病(例如，然而并非限于，慢性粒细胞性白血病，骨髓纤维瘤)，淋巴系统疾病，胶原性疾病(例如，然而并非限于，系统性红斑狼疮，硬皮病)，奥斯勒病(先天性动静脉畸形，尤其在肝脏)，结节性再生性增生，三尖瓣关闭不全，缩窄性心包炎(pericarditis constrictiva)，静脉闭塞疾病(VOD)，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肝脏纤维化； 良性前列腺肥大； 怀孕期间子宫胎盘血流量不足并限制了胎儿生长； 脑技能缺陷(insufficient brain skills)，例如然而并非限于，语言技能，注意力，集中力，演绎思维，中枢听觉处理，认识力，学习，警惕性，理解力和反应性(reagibility)。
在这方面，术语″肺高血压症″特别是包括 -肺动脉高血压，包括原发性肺高血压(例如偶发性或家族性)，和例如(但是不限于)与以下相关的肺动脉高血压胶原血管病，先天性体-肺分流(congenital systemic-to-pulmonary shunts)，门静脉高血压，人类免疫缺陷性病毒感染，药或毒素(例如，然而并非限于，食欲抑制剂(anorexigens))，婴儿的持续性肺高血压症； -肺静脉高血压，例如但是不限于由以下因素造成，左前心房或心室的心脏病，左侧心脏瓣膜病，中枢肺静脉的外部压迫(例如纤维性纵隔炎，涉及肿瘤的腺病)，肺静脉闭塞病； -与呼吸系统异常或血氧不足有关的肺高血压症，包括，例如，但是并非限于，慢性阻塞性肺病(COPD)，间质性肺病，睡眠障碍呼吸，肺泡换气过低，长期暴露于高海拔(chronic exposure to high altitude)，初生儿肺病，肺泡毛细管发育异常； -由慢性血栓或栓塞疾病引起的肺高血压症，所述疾病包括近端肺动脉血栓阻塞和远端肺动脉阻塞，例如肺栓塞(由血栓、肿瘤、卵、寄生虫、或外来物质引起)，原位血栓症和镰刀形红细胞病； -由直接影响肺的脉管系统的异常引起的肺高血压症，所述异常包括炎症异常(例如，然而并非限于，血吸虫病，肉状瘤)和肺的毛细血管瘤病。
优选地，本发明进一步涉及本发明化合物用于治疗或预防下列疾病急性的和慢性的气道疾病，例如肺高血压症，肺部纤维化，哮喘，支气管炎，肺气肿和慢性阻塞性肺病；门静脉高血压，肝硬化，中毒性肝损伤，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎和肝脏纤维化。
本发明也涉及本发明化合物在制造用于抑制5型磷酸二酯酶的药物组合物中的用途，所述药物组合物特别用于治疗或预防能够通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解的疾病，优选地，所述药物组合物用于治疗或预防上文所列的疾病。
特别地，本发明进一步涉及本发明化合物在制造用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的用途，所述疾病例如，然而并非限于，肺高血压症，肺纤维化，哮喘，支气管炎，肺气肿和慢性阻塞性肺病； 而且，本发明涉及本发明化合物在制造用于治疗或预防门静脉高血压、肝硬化、中毒性肝损伤、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)或肝脏纤维化的药物组合物中的用途。
本发明进一步涉及治疗或预防疾病的方法，包括给予需要的病人治疗有效量的至少一种本发明化合物。
特别是，本发明涉及治疗或预防上述疾病的方法，包括给予需要的病人治疗有效量的至少一种本发明化合物。
特别是，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，所述疾病能够通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解，包括给予需要的病人治疗有效量的至少一种本发明化合物。
优选地，本发明涉及治疗或预防急性或慢性气道疾病的方法，所述疾病例如，然而并非限于，肺高血压症，肺纤维化，哮喘，支气管炎，肺气肿和慢性阻塞性肺病，包括给予需要的病人治疗有效量的至少一种本发明化合物。
而且，本发明优选涉及一种治疗或预防门静脉高血压、肝硬化、中毒性肝损伤、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或肝脏纤维化的方法，包括给需要的病人治疗有效量的至少一种本发明化合物。
上述方法中，病人优选为哺乳动物，更优选为人。而且，上述方法中，可以使用本发明的至少一种化合物。优选使用本发明的一种或两种化合物，更优选使用本发明的一种化合物。
在本发明的特别优选实施方式中，治疗或预防一种上述疾病的上述方法包括给需要的病人治疗有效量的、根据本发明实施例的一种化合物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
优选地，药物组合物包含一或两种本发明化合物。更优选地，药物组合物包含一种本发明化合物。
在本发明的特别优选实施方式中，药物组合物包含本发明实施例的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明另外涉及一种药物组合物，其包含至少一种本发明化合物、至少一种药学上可接受的辅料和至少一种治疗剂，所述治疗剂选自皮质类固醇，抗胆碱能药，β-模拟物(beta-mimetics)，肺表面活性剂，内皮肽(endothelin)拮抗剂，前列环素，钙通道阻断剂，β-阻断剂，4型磷酸二酯酶抑制剂，抗抑郁药和抗生素。
在这方面，治疗剂包括皮质类固醇，抗胆碱能药，β-模拟物(beta-mimetics)，肺表面活性剂，内皮肽拮抗剂，前列环素，钙通道阻断剂，β-阻断剂，4型磷酸二酯酶抑制剂，抗抑郁药和抗生素，它们为游离态化合物，药学上可接受的盐，药学上可接受的衍生物(例如，然而并非限于，酯衍生物)，溶剂化物，和化合物、盐、衍生物和溶剂化物的立体异构体。
在优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与皮质类固醇的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和布地缩松(budesonide)， 本发明化合物和氟替卡松(fluticasone)， 本发明化合物和倍氯米松(beclometasone)， 本发明化合物和去炎松缩酮(triamcinolone acetonide)，或 本发明化合物和环索奈德(ciclesonide)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与抗胆碱能药的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和茚达特罗(indacaterol)， 本发明化合物和噻托溴铵(tiotropium bromide)，或 本发明化合物和异丙托溴铵(ipratropium bromide)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与β-模拟物(beta-mimetics)的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和福莫特罗(formoterol)，或 本发明化合物和沙美特罗(salmeterol)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与肺表面活性剂的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和卢舒普肽(lusupultide)， 本发明化合物和猪肺磷脂(poractant alfa)， 本发明化合物和西那普肽(sinapultide)， 本发明化合物和贝拉康坦(beractant)， 本发明化合物和bovactant， 本发明化合物和棕榈精(colfosceril palmitate)， 本发明化合物和表面活性剂-TA，或 本发明化合物和calfactant。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与内皮肽拮抗剂的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和波生坦(bosentan)， 本发明化合物和安倍生坦ambrisentan，或 本发明化合物和司他生坦(sitaxsentan)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与前列环素的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和伊洛前列素(iloprost)， 本发明化合物和依前列醇(epoprostenol)， 本发明化合物和triprostinil。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与钙通道阻断剂的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和氨氯地平(amlodipine)， 本发明化合物和硝苯吡啶(nifedipine)， 本发明化合物和地尔硫卓(diltiazem)， 本发明化合物和异搏定(verapamil)，或 本发明化合物和非洛地平(felodipine)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与β-阻断剂的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和比索洛尔(bisoprolol)， 本发明化合物和奈必洛尔(nebivolol)， 本发明化合物和美托洛尔(metoprolol)， 本发明化合物和卡维地洛(carvedilol)， 本发明化合物和氨酰心安(atenolol)，或 本发明化合物和萘羟心安(nadolol)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与4型磷酸二酯酶抑制剂的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和罗氟司特(roflumilast)， 本发明化合物和罗氟司特的N-氧化物， 本发明化合物和西洛司特(cilomilast)， 本发明化合物和替托司特(tetomilast)， 本发明化合物和oglemilast。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与抗抑郁药的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和丁氨苯丙酮(bupropion)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与抗生素的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物和羟氨苄青霉素(amoxicillin)， 本发明化合物和氨苄青霉素(ampicillin)， 本发明化合物和可乐必妥(levofloxacin)， 本发明化合物和克拉霉素(clarithromycin)， 本发明化合物和环丙沙星(ciprofloxacin)， 本发明化合物和羟氨苄青霉素， 本发明化合物和泰利霉素(telithromycin)， 或本发明化合物和阿齐霉素(azithromycin)。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与皮质类固醇和β-模拟物的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物，布地缩松和茚达特罗， 本发明化合物，布地缩松和福莫特罗， 本发明化合物，布地缩松和沙美特罗， 本发明化合物，氟替卡松和茚达特罗， 本发明化合物，氟替卡松和福莫特罗， 本发明化合物，氟替卡松和沙美特罗， 本发明化合物，倍氯米松和茚达特罗， 本发明化合物，倍氯米松和福莫特罗， 本发明化合物，倍氯米松和沙美特罗， 本发明化合物，去炎松缩酮和茚达特罗， 本发明化合物，去炎松缩酮和福莫特罗， 本发明化合物，去炎松缩酮和沙美特罗， 本发明化合物，环索奈德和茚达特罗， 本发明化合物，环索奈德和福莫特罗，或 本发明化合物，环索奈德和沙美特罗。
在进一步的优选实施方式中，药物组合物包含本发明化合物与皮质类固醇和抗胆碱能药的组合。在特别优选实施方式中，药物组合物包含 本发明化合物，布地缩松和噻托溴铵， 本发明化合物，布地缩松和异丙托溴铵， 本发明化合物，氟替卡松和噻托溴铵， 本发明化合物，氟替卡松和异丙托溴铵， 本发明化合物，倍氯米松和噻托溴铵， 本发明化合物，倍氯米松和异丙托溴铵， 本发明化合物，去炎松缩酮和噻托溴铵， 本发明化合物，去炎松缩酮和异丙托溴铵， 本发明化合物，环索奈德和噻托溴铵，或 本发明化合物，环索奈德和异丙托溴铵。
上述本发明化合物优选根据实施例的化合物。
本发明另外涉及本发明的药物组合物，如以上定义的，能抑制5型磷酸二酯酶，特别是用于治疗或预防能够通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解的疾病，特别是用于治疗或预防以上所列的疾病。
本发明也包括本发明的药物组合物，如以上定义的，用于治疗或预防下列疾病急性和慢性气道疾病，例如肺高血压症，肺部纤维化，哮喘，支气管炎，肺气肿和慢性阻塞性肺病；门静脉高血压，肝硬化，中毒性肝损伤，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎和肝脏纤维化。
本发明的药物组合物优选包含本发明的一种或多种化合物，所述化合物的总量为0.1至99.9wt％，更优选5至95wt％，特别是20到80wt％。如果至少一种选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素的治疗剂存在于本发明的药物组合物中，所述一种或多种治疗剂在药物组合物中的总量优选为0.1至99.9wt％，更优选5至95wt％，特别是20至80wt％，条件是一种或多种治疗剂和本发明一种或多种化合物的总量少于100wt％。优选地，至少一种本发明化合物和至少一种治疗剂在药物组合物中的重量比为1000∶1至1∶1000。
作为药学上可接受的辅料，任何公知的适合于制备药物组合物的辅料都能被使用。实例包括，但是不局限于，溶剂，赋形剂，分散剂，乳化剂，增溶剂，胶凝剂(gel former)，软膏基质，抗氧化剂，防腐剂，稳定剂，载体，填料，粘合剂，增稠剂，络合剂，崩解剂，缓冲剂，渗透助剂，聚合物(polymers)，润滑剂，包衣剂(coating agents)，推进剂，张力调节剂(tonicity adjusting agents)，表面活性剂，着色剂，调味剂，甜味剂和染料。特别是，使用适合于所需配方和所需给药方式的辅料。
药物组合物可以制成，例如，片剂，包衣片剂(糖衣丸)，药丸，扁形胶囊剂(cachets)，胶囊(胶囊药片(caplets))，颗粒剂，粉末，栓剂，溶液(例如，然而并非限于，无菌溶液)，乳液，悬浮液，软膏剂，霜剂，洗液，糊剂，油剂，凝胶剂，喷雾和膏药(patches)(例如，然而并非限于，经皮治疗系统)。另外，药物组合物可以制备为例如脂质体递送系统、本发明化合物与单克隆抗体偶合的系统、本发明化合物与聚合物(例如，然而并非限于，可溶解的或可生物降解的聚合物)偶合的系统。
在药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列腺环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素的治疗剂的情况下，本发明化合物和治疗剂可以一起配制在相同剂型内(例如，然而并非限于，片剂)，分别配制成相同剂型(例如，然而并非限于，片剂)，或配制成不同剂型(并非限于，例如本发明化合物可以配制成片剂，治疗剂可以配制成粉末、溶液或悬浮液)。
本发明的药物组合物能够以所属技术领域的技术人员所知的方法来制备，例如利用溶解，混合、造粒、制造糖衣丸、研磨，乳化，装入胶囊，包埋(entrapping)或冻干程序。
选取的配方尤其取决于药物组合物的给药途径。本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径给药，例如，口服，舌下，口腔(buccal)，静脉内，动脉内，肌肉内，皮下，皮内，局部，经皮，鼻内，眼内，腹膜内，胸骨内，冠状动脉内，经尿道，直肠或阴道途径，吸入或吹入。优选口服给药。
在药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列腺环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素的治疗剂的情况下，本发明化合物和治疗剂可以通过相同的途径给药，例如，并非限于，口服，或通过不同的途径给药，例如，并非限于，本发明化合物可以口服给药，治疗剂可通过吸入或滴注给药。
片剂、包衣片剂(糖衣丸)、药丸、扁形胶囊剂、胶囊(胶囊药片)、粒剂、溶液、乳液和悬浮液例如适于口服。特别是，所述配方可以采用例如，肠内形式，立即释放形式，缓释形式，多次量释放形式，延期释放形式或持续缓释形式。可例如通过以下方式获得上述配方形式将药片包衣；将药片分入几个由层分隔的隔室，这些隔室在不同的条件(例如pH条件)下崩解；或将本发明化合物和可生物降解的聚合物偶合。
吸入或滴注法给药优选使用气雾剂(aerosol)的方式。气雾剂是一种液体-气体分散体、固体-气体分散体或混合液体/固体-气体分散体。
可以通过气雾剂产生设备例如干粉吸入器(DPIs)、加压检测剂量吸入器(pressurized metered dose inhalers)(PMDIs)和喷雾器生成气雾剂。取决于待给药的本发明化合物和任选治疗剂的种类，气雾剂产生设备可以包含粉末、溶液或分散体形式的化合物和任选的治疗剂。粉末可以包含，例如，一种或多种下列辅料载体，稳定剂和填料。除溶剂之外，溶液还可以包含，例如，一种或多种下列辅料推进剂，增溶剂(辅助溶剂(co-solvents))，表面活性剂，稳定剂，缓冲剂，张力调节剂，防腐剂和调味剂。除了分散剂之外，分散体还可以包含，例如，一种或多种下列辅料推进剂，表面活性剂，稳定剂，缓冲剂，防腐剂和调味剂。载体的实例包括，但是不局限于，糖类，例如乳糖和葡萄糖。推进剂的实例包括，但是不局限于，氟代烃，例如1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
气雾剂粒子(固体，液体或固体/液体颗粒)的粒径优选小于100μm，更优选为0.5至10μm，特别是2至6μm(D50值，激光衍射测定) 可以用于吸入给药的具体气雾剂产生设备，包括但是不局限于，


和

吸入器。气雾剂产生设备可以与储雾罐(spacer)或扩张器(expander)例如

和

一起使用，用于改善吸入效率。
在局部给药的情况下，合适药物配方是，例如，软膏剂，霜剂，洗剂，糊剂，凝胶剂，粉末，溶液，乳液，悬浮液，油剂，喷雾和膏药(例如，然而并非限于，经皮治疗系统) 对于肠胃外给药模式例如静脉内、动脉内、肌肉内、皮下、皮内、腹膜内和胸骨内给药而言，优选使用溶液(例如，然而并非限于，无菌溶液，等渗溶液)。它们优选地通过注射或输注给药。
在鼻内给药的情况下优选的配方是，例如，喷雾和可以滴状形式给药的溶液。
对于眼内给药，配方例如可以是，可以滴状形式给药的溶液、凝胶剂和软膏剂。
通常，可以使用本发明的药物组合物，使得本发明化合物的剂量在5型磷酸二酯酶抑制剂的通常使用范围内。特别是，一般的70kg体重的成年病人，优选每天使用0.01至4000mg的本发明化合物的剂量。在这方面，应当注意剂量取决于例如，使用的具体化合物，治疗的物种(the species treated)，年龄，体重，一般健康状况，治疗个体的性别和饮食，给药方式和时间，排泄速率，要治疗疾病的严重程度，以及药物组合。如果本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种治疗剂，所述治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素，则相同的剂量范围适用于治疗剂。
本发明的药物组合物，可以每天以单剂量给药或者以多次分剂量给药，例如，每天2至4次剂。药物组合物的单剂量单位可包含例如0.01mg至4000mg，优选0.1mg至2000mg，更优选0.5至1000mg，最优选1至500mg本发明化合物。如果本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种治疗剂，所述治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素，则药物组合物的单剂量单位可以包含例如0.01mg至4000mg，优选0.1mg至2000mg，更优选0.5至1000mg，最优选1至500mg治疗剂。而且，药物组合物可以适合于每周，每月乃至更少频率的给药，例如通过使用植入物，例如皮下或肌肉内植入物，通过使用微溶盐形式的本发明化合物或通过使用与聚合物偶合的本发明化合物。优选药物组合物每天以单剂量给药。
如果本发明的药物组合物包含至少一种本发明化合物和至少一种治疗剂，所述治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素，则本发明化合物的给药和治疗剂的给药可以同时或依序进行。如果依序给药，本发明化合物的给药可以在治疗剂给药之前或之后。
而且，本发明涉及化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮用于治疗或预防疾病的用途，特别是能够通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解的疾病。特别是，本发明涉及化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮用于治疗或预防上述例举的疾病。
本发明进一步涉及化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮用于治疗或预防以下疾病急性和慢性气道疾病，例如肺高血压症，肺部纤维化，哮喘，支气管炎，肺气肿和慢性阻塞性肺病；门静脉高血压，肝硬化，中毒性肝损伤，肝炎，非酒精性脂肪性肝炎和肝脏纤维化。
本发明也涉及化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮在制造用于抑制5型磷酸二酯酶的药物组合物中的用途，所述药物组合物特别用于治疗或预防能够通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解的疾病，优选地，所述药物组合物用于治疗或预防以上例举的疾病。
特别地，本发明涉及化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-酮在制造用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的用途，所述疾病例如，然而并非限于，肺高血压症，肺部纤维化，哮喘，支气管炎，肺气肿或慢性阻塞性肺病。
而且，本发明进一步涉及化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-酮在制造用于治疗或预防门静脉高血压、肝硬化、中毒性肝损伤、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或肝脏纤维化的药物组合物中的用途。
本发明进一步涉及治疗或预防疾病的方法，包括给需要的病人治疗有效量的化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮。
特别是，本发明涉及一种治疗或预防上述疾病的方法，包括给需要的病人治疗有效量的化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮。
特别是，本发明涉及一种治疗或预防能够通过抑制5型磷酸二酯酶而得到缓解的疾病的方法，包括给需要的病人治疗有效量的化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮。
优选地，本发明涉及治疗或预防急性或慢性气道疾病的方法，所述疾病例如，然而并非限于，肺高血压症、肺部纤维化、哮喘、支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病，所述方法包括给需要的病人治疗有效量的化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮。
而且，本发明优选涉及一种治疗或预防门静脉高血压、肝硬化、中毒性肝损伤、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或肝脏纤维化的方法，包括给予需要的病人治疗有效量的化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮。
本发明此外涉及一种药物组合物，其包含化合物6-苄基3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明另外涉及一种药物组合物，其包含化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1酮、至少一种药学上可接受的辅料和至少一种治疗剂，所述治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列腺环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素。
生物学研究 检测PDE5活性抑制的方法 血小板用作人PDE5的来源。为了这个目的，来自人供体的150ml新鲜血液用柠檬酸盐[最后浓度0.3％(w/v)]抗凝血，在200g下离心10分钟得到作为上清液的所谓的富血小板的血浆(PRP)。将1/10体积的ACD溶液(85mM柠檬酸三钠，111mM右旋葡萄糖，71mM柠檬酸，pH4.4)加入到9/10体积的PRP中。
在离心(1,400g，10min)之后，细胞小球再悬浮在3ml匀浆缓冲剂(NaCl 140mM，KCl 3.8mM，EGTA 1mM，MgCl2 1mM，Tris-HCl 20mM，β-巯基乙醇1mM，pH8.2)和蛋白酶抑制剂混合物中，得到的终浓度为0.5mM Pefablock(Roche)，10μM亮肽素，5μM胰蛋白酶抑制剂，2mM苯甲脒(Benzamidin)和10μM抑胃肽A。悬浮液超声处理，然后在10,000g下离心15min。得到的上清液(血小板裂解物)用于酶学测试。
在由Amersham Biosciences(见方法说明“磷酸二脂酶[3H]cAMP SPA酶测试，编号TRKQ 7090”)提供的改良SPA(闪烁接近测定法(scintillation proximityassay))测试中，本发明化合物抑制了PDE5A1活性，所述测试在96孔微量滴定板(MTP′s)中进行。试验体积是100μl，包含20mM Tris缓冲液(pH7.4)，0.1mgBSA(牛血清白蛋白)/ml，5mM Mg2+，1μM莫他匹酮(motapizone)，10nMPDE2抑制剂BAY 60-7550，0.5μM cGMP(含有约50,000cpm的[3H]cGMP作为示踪物)，配制在二甲亚砜(DMSO)中的1μl的各化合物稀释液，和足够的含PDE5的血小板裂解物(10,000×g上清液，参见上文)，确保10-20wt％的cGMP在所述实验条件下转化。该试验中DMSO的终浓度(1％v/v)没有显著地影响所研究的PDE的活性。在37℃预孵育5min之后，加入底物(cGMP)启动反应，试验再孵育15min；然后加入SPA珠(50μl)停止反应。根据制造商的说明书，SPA珠之前已重悬浮于水中，然后在水中1∶3(v/v)稀释；稀释的溶液还包含3mM 8-甲氧基甲基-3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)以确保PDE活性完全被停止。在珠子沉淀之后(＞30min)，使用市场可得到的发光检测设备分析MTP′s。从浓度作用曲线通过非线性回归确定化合物抑制PDE活性的相应IC50值。
测定的本发明化合物代表性的抑制数值示于下表
权利要求
1.化学式(I)的化合物
其中
R1选自氢和羟基；
R11是氢；或
R1和R11组合成氧代基；
R2选自氢和1-3C-烷基；
R3选自氢和1-3C-烷基；
R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基；
R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基，-NH-C(O)-NH2和由2或3个氟原子取代的甲氧基；或
R4和R5组合成选自-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2和-CH2-CH2-O-的基团；
R6选自氢和卤素；
R7选自氢和卤素；
R8选自氢和卤素；
条件是排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1选自氢和羟基；
R11是氢；
或R1和R11组合成氧代基；
R2选自氢和1-3C-烷基；
R3选自氢和1-3C-烷基；
R4选自氢，卤素，1-3C-烷氧基，硝基和氨基；
R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基，1-3C-烷氧基，硝基，氨基，-NH-C(O)-1-2C-烷基和-NH-C(O)-NH2；
R6选自氢和卤素；
R7选自氢和卤素；
R8选自氢和卤素；
条件是排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1选自氢和羟基；
R11是氢；
或R1和R11组合成氧代基；
R2选自氢和1-3C-烷基；
R3选自氢和1-3C-烷基；
R4选自氢，卤素和1-3C-烷氧基；
R5选自氢，卤素，1-3C-烷基，羟基和1-3C-烷氧基；
R6选自氢和卤素；
R7选自氢和卤素；
R8选自氢和卤素；
条件是排除化合物6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
它的盐，该化合物或其盐的N-氧化物或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
4.根据权利要求1的化合物，选自
6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-苄基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉；
6-(4-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉；
6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-溴-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉；
6-(3-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
3，3-二甲基-6-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-乙氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
3，3-二甲基-6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-异丙基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氯-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
3，3-二甲基-6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3，4-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
3，3-二甲基-6-(4-甲基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉；
6-(2，3-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氯-5-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(4-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
6-(3-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-酮；
N-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺；
N-[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-丙酰胺；
N-[4-(1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺；
6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-苄基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-醇；
6-苄基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]-喹啉-1-醇；
6-(4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
3，3-二甲基-6-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(4-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(4-乙氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
3，3-二甲基-6-(3-硝基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3-氨基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(4-异丙基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
N-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-丙酰胺；
6-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3-溴-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
N-[4-(1-羟基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺；
6-(4-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(2-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3，4-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3，5-二氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
N-[4-(1-羟基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-乙酰胺；
[4-(1-羟基-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲；
6-(3-氟-4-甲氧基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3-氨基-苄基)-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3，5-二氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(2，3-氟-4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
[4-(3，3-二甲基-1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲；
[4-(1-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-6-基甲基)-苯基]-脲；
6-(4-甲氧基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉；
6-(3-氟-4-羟基-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基甲基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3-氟-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
6-(3-氯-苄基)-3，3-二甲基-2，3，4，7-四氢-1H-吲哚并[2，3-c]喹啉-1-醇；
其盐，该化合物或其盐的N-氧化物和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体，用于治疗或预防疾病。
6.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，和该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体，以及至少一种药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6的药物组合物，还包含至少一种治疗剂，所述治疗剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、β-模拟物、肺表面活性剂、内皮肽拮抗剂、前列腺环素、钙通道阻断剂、β-阻断剂、4型磷酸二酯酶抑制剂、抗抑郁药和抗生素。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体，在制造用于抑制5型磷酸二酯酶的药物组合物中的用途。
9.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体，在制造用于治疗或预防急性或慢性气道疾病的药物组合物中的用途。
10.根据权利要求9的用途，其中所述急性或慢性气道疾病选自肺高血压症、肺部纤维化、哮喘、支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病。
11.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体，在制造用于治疗或预防门静脉高血压、肝硬化、中毒性肝损伤、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或肝脏纤维化的药物组合物中的用途。
12.治疗或预防急性或慢性气道疾病的方法，包括给予需要的病人治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
13.根据权利要求12的治疗或预防急性或慢性气道疾病的方法，其中所述急性或慢性气道疾病选自肺高血压症、肺部纤维化、哮喘、支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺病。
14.治疗或预防门静脉高血压、肝硬化、中毒性肝损伤、肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或肝脏纤维化的的方法，包括给予需要的病人治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或其盐的N-氧化物，或该化合物、其盐、该化合物的N-氧化物或其盐的N-氧化物的立体异构体。
全文摘要
化学式(I)的化合物其中R1至R8和R11具有说明书中给出的含义，它的盐，所述化合物及其盐的N-氧化物，所述化合物、其盐、所述化合物的N-氧化物和其盐的N-氧化物的立体异构体是5型磷酸二酯酶的有效抑制剂。
文档编号A61P9/00GK101605791SQ200880004040
公开日2009年12月16日 申请日期2008年1月30日 优先权日2007年2月5日
发明者S·韦因布伦纳, T·邓克恩, D·马克斯, B·施米特, T·斯滕格尔, D·弗洛克兹, U·考茨, D·豪瑟, J·迪芬巴赫, J·A·M·克里斯琴斯, W·M·P·B·门格 申请人:尼科梅德有限责任公司