专利名称：新的c-21-酮基羽扇烷衍生物、其制备方法和应用的制作方法
新的C-21-酮基羽扇烷衍生物、其制备方法和应用本申请涉及2008年1月3日提交的申请顺序号61/018，766和2008年3月26日 提交的申请顺序号61/039，680，将这些文献的全部内容引入参考。被人免疫缺陷病毒(HIV)感染可能导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，即一种不 能治愈的和威胁生命的需要终生治疗的疾病。据估计，自1981年首次认识到该病以来HIV/ AIDS疾病的大范围流行已经导致超过2500万以上的人死亡，并且根据UNAIDS的报告，据估 计全世界有4000万人感染HIV，在2005年约250万人因AIDS失去了生命。目前没有用于 HIV的有效疫苗。HIV主要感染T细胞、巨噬细胞和免疫系统的其他重要成员，导致细胞介 导的免疫力逐步丧失，结果是HIV患者变得逐步易感大量机会致病菌感染和肿瘤，并且如 果不进行治疗，则在感染后的10年内通常导致死亡。病毒生命周期从HIVgpl20表面蛋白与T-细胞存在的⑶4受体结合开始。这一情 况引起暴露gpl20上另一结合位点并且导致与趋化因子共受体(CCR5和CXCR4)相互作用 的构象变化。另一种来源于共受体结合的构象变化导致细胞和病毒膜融合和病毒体释放入 细胞。在胞质中病毒基因组脱包被和释放后，病毒逆转录酶(RT)随后将RNA转化成双链 DNA,然后通过HIV整合酶的作用整合入宿主基因组。然后前病毒DNA被宿主细胞系统转录 和翻译以表达HIV RNA和HIV蛋白，然后定向于细胞膜，在那里它们装配和萌发成未成熟病 毒体。在萌发过程中或之后，病毒蛋白酶即刻裂解Gag和Gag-Pol释放必需病毒蛋白和酶 例如病毒壳体、核壳、逆转录酶、整合酶和间隔肽类SPl和SP2中的特异性位点。这一最后 的步骤是生成功能性病毒酶并且也是形成成熟圆锥形HIV病毒壳体的关键。已经研发了大量抗病毒药以干扰病毒复制的不同阶段。例如，可以用T-20或马拉 韦罗(Maraviroc)阻断病毒进入，并且可以用核苷RT抑制剂(实例拉米夫定、替诺福韦、 齐多夫定、去羟肌苷、恩曲他滨、阿巴卡韦)或非核苷RT抑制剂(实例奈韦拉平、依法韦 伦和地拉韦啶)阻断后进入步骤例如逆转录。可以用雷特格韦阻断整合并且可以用蛋白酶 抑制剂例如沙奎那韦、茚地那韦、安普那韦、地瑞拉韦、洛匹那韦、阿扎那韦和奈非那韦抑制 HIV蛋白水解活性。其他实验药物例如维立韦罗(CCR5)、Elvitegravir (整合酶)、依曲韦 林(RT)、阿立他滨(Apricitabine) (RT)、BeVirimat (成熟)目前处于研究中。抗逆转录病 毒药的组合的应用特别有效地将复制阻断至不能检测到的水平并且已经导致HIV/AIDS患 者的健康和寿命显著改善。然而，长期疗法后耐药病毒的出现是主要的忧虑并且仍然存在 对其他药物的巨大需求，这些药物可为面对这些问题的这些患者提供额外的选择。已经证实三萜系化合物衍生物具有抗病毒特性。例如，经证实模绕酮酸(D. Yu 等人 J. Med. Chem. 2006、49、5462-5469)、齐墩果酸(H. Assefa 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999,9,1889-1894) 、 platanicacid(Τ. Fujioka ^Aj- Nat. Prod. 1994、57、 243-247)、桦木酮酸(0. B. Flekhter 等人 Russ. J. Bioorg. Chem. 2004，30，80-88)和桦木酸 (I. -C. Sun 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998，8，1267-1272)衍生物具有抗-HIV-l 活性。 已经描述了来源于天然产物前体例如桦木醇的修饰的前体三萜类，例如参考文献中所示的 21-酮基衍生物(M. Urban 等人 J. Nat. Prod. 2007、70、526_532 ；Μ. Urban 等人 Synthesis 2006，23，3979-3986 ;J. Sarek 等人 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，4196-4200 ;J.等人 J. Med. Chem. 2003,46, 5402-5414 ；M. Hajduch, J. Sarek WO 2001/090046)。然而，不存 在涉及它们抗-HIV特性的数据或涉及的是它们在治疗非HIV/AI DS疾病中的应用。此外， 这些化合物的细胞毒性不适合于治疗慢性疾病例如HIV/AIDS。本发明涉及21-酮基三萜类和这些新修饰的三萜系化合物衍生物具有显著 抗-HIV活性的发现。本发明涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
[
权利要求
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中R1是A是C1 8烷基、C2 8烯基或 (CH2)1 2O(CH2)1 2 ；Y是C＝O或C Ry1Ry2；Ry1和Ry2各自独立地是H或 CH3；X是R2是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1 12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2 12烯基或未被取代或被R10取代一次或多次的C2 10炔基；R3是H、未被取代或被R10取代一次或多次的C1 12烷基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2 12烯基、未被取代或被R10取代一次或多次的C2 12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6 14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7 16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5 12元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的6 18元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3 12元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的4 18元杂环 烷基；R2和R3还可以一起形成未被取代或被R11取代一次或多次的5 12元杂芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的3 12元杂环；R10是卤素、氧代、C1 6烷氧基、 NH2、 NH(C1 4烷基)、 N(C1 4烷基)2、 C(O)NH2、 C(O)NH(C1 4烷基)、 C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)C1 4烷基、 NHC(O)C1 4烷基、 NHC(O)OC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)OC1 4烷基、 NHC(O)NH2、、 N(C1 4烷基)C(O)NH2、 NHC(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)N(C1 4烷基)2、 C(O)H、 C(O)C1 4烷基、C(O)OH、 C(O)OC1 4烷基、 OC(O)C1 4烷基、 OC(O)NH(C1 4烷基)、 OC(O)N(C1 4烷基)2、 C(NOH)C1 4烷基、 C(NOH)H、 C(NOC1 4烷基)C1 4烷基、 C(NOC1 4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、 S(O)0 3H、 S(O)0 3C1 4烷基、 SO2NH2、 SO2NH(C1 4烷基)、 SO2N(C1 4烷基)2、 N(C1 4烷基)SO2C1 4烷基、 NHSO2C1 4烷基、 P(O)(OH)2、 P(O)(OC1 4烷基)OH、 P(O)(OC1 4烷基)2、脒基或胍基；R11是卤素、C1 4烷基、卤代C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、 NH2、 NH(C1 4烷基)、 N(C1 4烷基)2、 C(O)NH2、 C(O)NH(C1 4烷基)、 C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)C1 4烷基、 NHC(O)C1 4烷基、 NHC(O)OC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)OC1 4烷基、 NHC(O)NH2、、 N(C1 4烷基)C(O)NH2、 NHC(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)N(C1 4烷基)2、 C(O)H、 C(O)C1 4烷基、C(O)OH、 C(O)OC1 4烷基、 OC(O)C1 4烷基、 OC(O)NH(C1 4烷基)、 OC(O)N(C1 4烷基)2、 C(NOH)C1 4烷基、 C(NOH)H、 C(NOC1 4烷基)C1 4烷基、 C(NOC1 4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、 S(O)0 3H、 S(O)0 3C1 4烷基、 SO2NH2、 SO2NH(C1 4烷基)、 SO2N(C1 4烷基)2、 N(C1 4烷基)SO2C1 4烷基、 NHSO2C1 4烷基、 P(O)(OH)2、 P(O)(OC1 4烷基)OH、 P(O)(OC1 4烷基)2、脒基或胍基；且R12是卤素、氧代、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、 NH2、 NH(C1 4烷基)、 N(C1 4烷基)2、 C(O)NH2、 C(O)NH(C1 4烷基)、 C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)H、 N(C1 4烷基)C(O)C1 4烷基、 NHC(O)C1 4烷基、 NHC(O)OC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)OC1 4烷基、 NHC(O)NH2、、 N(C1 4烷基)C(O)NH2、 NHC(O)NHC1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N1 4C1 4烷基、 N(C1 4烷基)C(O)N(C1 4烷基)2、 NHC(O)N(C1 4烷基)2、 C(O)H、 C(O)C1 4烷基、C(O)OH、 C(O)OC1 4烷基、 OC(O)C1 4烷基、 OC(O)NH(C1 4烷基)、 OC(O)N(C1 4烷基)2、 C(NOH)C1 4烷基、 C(NOH)H、 C(NOC1 4烷基)C1 4烷基、 C(NOC1 4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、 S(O)0 3H、 S(O)0 3C1 4烷基、 SO2NH2、 SO2NH(C1 4烷基)、 SO2N(C1 4烷基)2、 N(C1 4烷基)SO2C1 4烷基、 NHSO2C1 4烷基、 P(O)(OH)2、 P(O)(OC1 4烷基)OH、 P(O)(OC1 4烷基)2、脒基或胍基。FPA00001211534600011.tif,FPA00001211534600012.tif,FPA00001211534600013.tif
2.权利要求1的化合物，其中Y是C= 0。
3.权利要求1的化合物，其中Y是C-RylRy2且Ryl和Ry2是-CH3。
4.权利要求1的化合物，其中Y是C-RylRy2且Ryl和Ry2是H。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中礼是琥珀酸单酰基、戊二酸单酰基、3'-甲基戊 二酸单酰基、3' _甲基琥珀酸单酰基、3'，3' -二甲基琥珀酸单酰基、3'，3' -二甲基戊 二酸单酰基、2'，2' -二甲基丙二酸单酰基、2'，3' -二羟基琥珀酸单酰基、2'，3' -二 甲基琥珀酸单酰基、2'，2' ,3' ,3'-四甲基琥珀酸单酰基、2'-甲基琥珀酸单酰基或 2' ,2' -二甲基琥珀酸单酰基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是3',3' -二甲基琥珀酸单酰基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是H或未被取代或被Rltl取代一次或多次的 。1-12焼基。
8.权利要求7的化合物，其中R2是H或未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R2是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、 环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
10.权利要求7的化合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基。
11.权利要求7的化合物，其中R2是甲基。
12.权利要求7的化合物，其中R2是H。
13.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2和R3—起形成未被取代或被R11取代一次 或多次的5-6元杂芳基或未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环。
14.权利要求13的化合物，其中R2和R3—起形成未被取代或被R11取代一次或多次的 哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
15.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2和R3—起形成未被取代或被R11取代一次 或多次的二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷。
16.权利要求1-12任一项的化合物，其中民是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Ch2 烷基、未被取代或被Rki取代一次或多次的C2_12烯基、未被取代或被Rki取代一次或多次的 C2_12炔基、未被取代或被R11取代一次或多次的C6_14芳基、未被取代或被R11取代一次或多次 的C7_16芳烷基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-12元杂芳基、未被取代或被R11取代 一次或多次的6-18元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的3-12元杂环或未被取 代或被R12取代一次或多次的4-18元杂环-烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rki取代一次或多次的Ch2烷基、 未被取代或被R11取代一次或多次的C6芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的C7_9芳烷 基、未被取代或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的 7-8元杂芳烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代 一次或多次的7-8元杂环-烷基。
18.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rki取代一次或多次的Cp6烷基、未 被取代或被R11取代一次或多次的苯基、未被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代 或被R11取代一次或多次的5-6元杂芳基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳 烷基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次 的7-8元杂环-烷基。
19.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基、未 被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷 基、未被取代或被R12取代一次或多次的5-6元杂环或未被取代或被R12取代一次或多次的 7-8元杂环-烷基。
20.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基、未 被取代或被R11取代一次或多次的苄基、未被取代或被R11取代一次或多次的7-8元杂芳烷 基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂环-烷基。
21.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被Rltl取代一次或多次的Cp6烷基、 未被取代或被R11取代一次或多次的苄基或未被取代或被R12取代一次或多次的7-8元杂 环-烷基。
22.权利要求16的化合物，其中R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、 环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己基甲基。
23.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的苄基。
24.权利要求16的化合物，其中R3是苄基。
25.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代一次或多次的吡啶基(CH2)-O
26.权利要求16的化合物，其中R3是吡啶基(CH2)-。
27.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R12取代--次或多次的哌啶基。
28.权利要求16的化合物，其中R3是哌啶基。
29.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的嘧啶基。
30.权利要求16的化合物，其中R3是嘧啶基。
31.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的吡啶基。
32.权利要求16的化合物，其中R3是吡啶。
33.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的吡唑。
34.权利要求16的化合物，其中R3是甲基吡唑。
35.权利要求16的化合物，其中R3是哌嗪基(pyperazinyl)。
36.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被R11取代--次或多次的苯基。
37.权利要求16的化合物，其中R3是氟苯基。
38.权利要求16的化合物，其中R3是苯基。
39.权利要求ie、的化合物，其中R3是未被取代或被Rki取代一次或多次的环己基(CH2)-O
40.权利要求16的化合物，其中R3是未被取代或被卤素取代一次或多次的环己基(CH2)-O
41.权利要求1-40任一项的化合物，其中R10 是卤素、氧代、C1^6 烷氧基、-NH2、-NH(Ch 烷基)、-N((^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON ((V4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCH 烷 基、-NHCOOCh4 烷基、-NHCONHCh4 烷基、_妳卜4 烷基)CONHC^ 烷基、-N((^4 烷基)CON((^4 烷基)2、-NHCON(Ch 烷基)2、_C(0)H、-C(O)C1^4 烷基、羧基、-C(O)OC1^4 烷基、-C(NOH) CV4烷基、-C(NOH)H、-C(Nt)CV4烷基)烷基、_C(NOC^4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰 基、-S(0)q_2H、-S(O) Ch2C^4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 烷基)、-SO2N(C1^4 烷基)2、-N((^4 烷 基)SO2CV4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基、-P (0) (OH) 2 或 P (0) (OC1^4 烷基)2 ；R11是卤素、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-MKCh烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^ 烷基)2、-NHCOH、-N(C1^4 烷基) C0H、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCV4 烷基、-NHCOOC^ 烷基、-NHCONHC^ 烷基、-N (C1^4 烷 基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷 基、羧基、"C (0) OC1^4 烷基、-C (NOH) CV4 烷基、-C (NOH) H、-C (NOC1^4 烷基)Ch 烷基、-C (NOCV4 烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)ch2H、-S(O)ch2CV4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 ^ 基)、-SO2N ((V4 烷基)2、-N (Ch 烷基)SO2CV4 烷基、-NHSO2CV4 烷基、-P (0) (0) 2 或 P (0) (OC1^4 烷基)2;且R12是卤素、氧代、CV6烷基、卤代CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-Nh ((V4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCV4 烷基、-NHCOOC^ 烷基、-NHCONHC^ 烷基、-N (C1^4 烷 基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷 基、羧基、"C (0) OC1^4 烷基、-C (NOH) CV4 烷基、-C (NOH) H、-C (NOC1^4 烷基)Ch 烷基、-C (NOCV4烷基)H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S(O)ch2H、-S(O)ch2CV4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 ^ 基)、-SO2N (Ch 烷基)2、-N ((V4 烷基)S2C1^4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基、-P (0) (OH) 2 或-P (0) (OC1^4 烧基)2°
42.权利要求41的化合物，其中R10 是卤素、氧代、C1^6 烷氧基、-NH2、-NH(Ch 烷基)、-N((^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON ((V4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷基)COCH 烷基、-NHCOCh 烷 基、-NHCOOCh4 烷基、-NHCONHCh4 烷基、_妳卜4 烷基)CONHC^ 烷基、-N((^4 烷基)CON((^4 烷基)2、-NHCON((V4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、羧基、-C (0) OC1^4 烷基、-C (NOH) C1^4 烷 基、-C (NOH) H、羟基、硝基、叠氮基、氰基、-S (0) o_2H, -S (0) ^CV4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH (C1^4 烷 基)、-SO2N (C1^4 烷基)2、-N ((V4 烷基)SO2C1^ 烷基、-NHSO2C1^4 烷基或-P (0) (OH) 2 ；Rn是卤素、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-MKCh烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^ 烷基)2、-NHCOH、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(C1^4 烷基)COCV4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHCOOC1^4 烷基、-NHCONHC1^4 烷基、-N(C1^4 烷基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) CV4烷基、羧基、-C (0) OC1^4烷基、-C (NOH) C1^4烷基、-C (NOH) H、羟基、硝基、叠氮基、氰 基、-S(0)q_2H、-S(O) Ch2C^4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 烷基)、-SO2N(C1^4 烷基)2、-N((^4 烷 基)SO2CV4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基或-P (0) (OH) 2 ；且R12是卤素、氧代、CV6烷基、卤代CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、CV6烷氧基、-NH2、-NH ((V4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(C1^4 烷基)COCV4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHCOOC1^4 烷基、-NHCONHC1^4 烷基、-N(C1^4 烷基)CONHCh 烷基、-N (C1^4 烷基)CON (C1^4 烷基)2、-NHCON (C1^4 烷基)2、-C (0) H、-C (0) CV4烷基、羧基、-C (0) OC1^4烷基、-C (NOH) C1^4烷基、-C (NOH) H、羟基、硝基、叠氮基、氰 基、-S(0)q_2H、-S(O) Ch2C^4 烷基、-SO2NH2、-SO2NH(C1^4 烷基)、-SO2N(C1^4 烷基)2、-N((^4 烷 基)SO2CV4 烷基、-NHSO2C1^4 烷基和-P (0) (OH)20
43.权利要求41的化合物，其中Rici 是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1^4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷 基)、-CON (C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷基)COC1^4 烷基、-NHCOCV4 烷 基、-NHCOOC1^4 烷基、-NHCONHC1^4 烷基、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、羧基、-C (0) OC1^4 烷基、羟基、 CV4烷氧基、硝基、叠氮基或氰基；Rn是卤素、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷 基)C0Q_4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHC00C卜4 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、 羧基、-C(O)OC1^4烷基、羟基、CV6烷氧基、硝基、叠氮基或氰基；且R12是卤素、氧代、C1^6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2, -NHd4烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(CH 烷基)COCh 烷基、-NHCOCH 烷基、-NHCOOCH 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C(O) H、-C (0) Cp4烷基、羧基、-C (0) OCV4烷基、羟基、Cp6烷氧基、硝基、叠氮基或氰基。
44.权利要求41的化合物，其中Rici 是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1^4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基)C0H、-N(C1^4 烷基)COC1^4 烷基、-NHCOCV4 烷 基、-NHCOOCh 烷基、-NHCONHCH 烷基-C(O) H、-C(O) CV4 烷基、羧基、-C (0) OC1^4 烷基、羟基或 (V4烷氧基；Rn是卤素、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N (C1^4 烷基)C0H、-N (C1^4 烷 基)C0Q_4 烷基、-NHCOCh 烷基、-NHC00C卜4 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C (0) H、-C (0) C1^4 烷基、 羧基、-C (O)OCh烷基、羟基或CV6烷氧基；且R12是卤素、氧代、C1^6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2, -NHd4烷 基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷基)、-CON(C1^4 烷基)2、-NHC0H、-N(C1^4 烷基) C0H、-N(CH 烷基)COCH 烷基、-NHCOCH 烷基、-NHCOOCh 烷基、-NHCONHCH 烷基、-C(O) H、-C (0) C1^4烷基、羧基、-C (0) OC1^4烷基、羟基或Cp6烷氧基。
45.权利要求41的化合物，其中Rici 是卤素、氧代、-NH2、-NH(C1^4 烷基)、-N(C1^4 烷基)2、-CONH2、-CONH(C1^4 烷 基)、-CON((V4 烷基)2、-N(C1^4 烷基)COCV4 烷基、-NHCOCh4 烷基、羧基、"C(O) OC1^4 烷基、羟 基、Ch烷氧基或氰基。Rn是卤素、Cp6烷基、卤代Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-N (C1^4 烷基)COCh 烷基、-NHCOCH 烷 基、羧基、-C (0) OCh烷基、羟基或CV6烷氧基。R12是卤素、氧代、CV4烷基、卤代Cp6烷基、-NH2、-NHd4烷基)、-N((V4烷 基)2、-CONH2、-CONH (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-N (C1^4 烷基)COC1^4 烷基、-NHCOC1^4 烷 基、羧基、-C (0) OCh烷基、羟基或CV6烷氧基。
46.权利要求1的化合物，其中该化合物选自`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺;`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-甲基酰胺;`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-异丙基酰胺；`3 β -O-(3‘，3'-胺；`3 β -O-(3‘，3' 基酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 哌嗪基)乙酰胺；`3 β -O-(3‘，3' 嗪基)乙酰胺； 3 β -O-(3‘，3'-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-环己基酰 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-环己基甲 _ 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌啶基乙 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吗啉基乙 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N- (4-乙酰基 _ 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-甲基哌 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺；-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-甲基-N-苄 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-2-氯-苄 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-3-氯-苄 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-氯-苄 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-甲氧 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-2-基 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-3-基 -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-4-基3 β -0- (3‘，3 基酰胺；3 β -0- (3 ‘，3 基酰胺；3 β -0- (3‘，3 基酰胺；3 β -0- (3‘，3 基酰胺；3 β -0- (3 ‘，3 基-苄基酰胺；3 β -0- (3‘，3 甲基酰胺；3 β -0- (3‘，3 甲基酰胺；3 β -0- (3‘，3 甲基酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[2-(4-甲 氧基-苯基)-乙基]-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基 氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(2-氨基-乙 基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基 氨基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[2-(3-异 丙基-脲基)_乙基]-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-乙酰基 氨基-乙基)-氨基甲酸甲基酯；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡 啶-3-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰 基-哌嗪-4-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌嗪基-乙 酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-l-(4-羟 基-哌啶-1-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰基氨基_哌啶-4-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基哌 啶)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4-氨 基-N-I-乙酰基-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-苯基-乙 基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-甲 基-1-苯基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(叔丁 基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(8-氨基-3， 8- 二氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷-3-苯甲酰胺)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-哌 嗪-2-酮乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-Ν'-异 丙基脲基-1-哌嗪)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰 基-哌嗪-4-甲酸甲基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸叔丁基-酯-ι-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4-氨 基-1-哌啶)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-乙酰基 氨基-1-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-[(4-氨 基-N'-异丙基脲基)-1_哌啶]-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸甲基酯-1-哌啶)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-4-(l-甲 基-哌嗪-2-酮)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-3-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β -0--(3' ，3'-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-8-乙酰基氨基-3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛烷-3-甲酸叔丁基酯；3β -0--(3 ‘，3'-二甲基琥珀画I单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧啶-5-基_乙酰胺；3β -0--(3 ‘，3'-二甲基琥珀菌■单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡啶-4-基-乙酰胺；3β -0--(3'，3'-二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酩 Ν-3-氨基-1-甲基-IH-吡唑-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-5-氨 基-1-甲基-IH-吡唑乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-5-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-氨 基-1-甲基-IH-吡唑乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，6-二甲 基_嘧啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-吡 嗪-2-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-喹 啉-3-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2-吡咯 烷-1-基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(5-甲 基-[1，3，4]嚙二唑-2-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-异喹 啉-4-基-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧 啶-4-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-三氟甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-甲 基-IH-四唑-5-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸乙基酯-1-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基甲 酸异丙基酯-ι-哌啶)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-环丙基甲基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-氮杂环丁 烷-1乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-三氟-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(1-环丙 基-1-甲基-乙基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-二甲基 氨基-哌啶-1-基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(5-甲 基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-1，1-二甲基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-叔丁 基-N-甲基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(R)-2-乙 酰基氨基甲基-吡咯烷-ι-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(S)-2-乙 酰基氨基甲基-吡咯烷-ι-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((R)-I-吡 咯烷-2-基甲基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((S)-I-吡 咯烷-2-基甲基)_乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((R)-I-甲 基_吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-((S)-I-甲 基_吡咯烷-2-基甲基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4，4-二 氟-环己基)乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸 Ν-2-氯-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-异丙 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21_氧代羽扇-18-烯-28-酸 Ν-4-氟-苯-1-基乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-喹唑 啉-2-基乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l-甲 基-IH-四唑-3-基)-乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(5-甲基-异 嚙唑-3-基)-乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(l，3-二 氢-异吲哚-2-基)_乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4，4-二 氟-环己基甲基)-乙酰胺`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，4-二 氟-哌啶乙酰胺；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-8-乙酰基 氨基-3，8- 二氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷-3-乙酰胺； 及其药学上可接受的盐。
47.权利要求27的化合物，其中该化合物选自`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌嗪基-乙 酰胺盐酸盐；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(4-氨基哌 啶)_乙酰胺盐酸盐；`3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(2-氨基-乙 基)_乙酰胺盐酸盐；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-5-氨 基-1-甲基-IH-吡唑-乙酰胺盐酸盐；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-5-基-乙酰胺盐酸盐；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-甲基-嘧 啶-2-基-乙酰胺盐酸盐；`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4-氨 基-1-甲基-IH-吡唑-乙酰胺盐酸盐；和`3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，6-二甲 基_嘧啶-2-基-乙酰胺盐酸盐。
48.权利要求1的化合物，其中该化合物选自`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苄基酰胺； 3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-哌啶基乙 酰胺；`3β-0-(3'，3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-苯甲酰胺； 甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰基`3 β -0- (3‘，3'-氨基_哌啶-4-甲酸叔丁基酯；3β-0-(3' ,3' -二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(8-氨基-3， 8- 二氮杂-二环[3. 2. 1]辛烷-3-苯甲酰胺)-乙酰胺；3β-0-(3 ‘ ,3 ‘ - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-嘧 啶-2-基-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-I-乙酰 基-哌嗪-4-甲酸甲基酯；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-2-甲 基-苯-1-基乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸N-(2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-(4，4-二 氟-环己基甲基)-乙酰胺；3β-0-(3' ,3' - 二甲基琥珀酸单酰基)-21-氧代羽扇-18-烯-28-酸Ν-4，4-二 氟-哌啶乙酰胺；及其药学上可接受的盐。
49.化合物，选自
50.化合物，选自
51.权利要求1-50任一项的化合物，其中该化合物是药学上可接受的盐形式，选自盐 酸盐、钠盐、锂盐、钾盐、氨丁三醇盐、葡甲胺和L-精氨酸盐。
52.权利要求1-51任一项的化合物，其中该化合物是(+)对映异构体或(_)对映异构 体或其混合物形式。
53.药物组合，包含权利要求1-52任一项的化合物和至少一种另外的抗病毒药。
54.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是核苷逆转录酶抑制 剂、非核苷逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、粘附和融合抑制剂、整合酶抑制剂或成熟抑制 剂。
55.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是核苷逆转录酶抑 制剂，其选自3TC(拉米夫定，gpivir )、AZT(齐多夫定，Retl>C)vii:⑧)、恩曲他滨 (Coviracil ,以前称作FTC)、d4T(2'，3'-双脱氧-2'，3'-双脱氢-胸苷，司他夫 定和Zerit )、替诺福韦(Viread )、2'，3'-双脱氧肌苷(ddi，去羟肌苷，Videx )、2'，3'-双脱氧胞苷(ddc，扎西他滨，Hivid )、Combivir (AZT/3TC或齐多夫 定/拉米夫定药物组合)、Trivizir (AZT/3TC/阿巴卡韦或齐多夫定/拉米夫定/阿 巴卡韦药物组合)、阿巴卡韦(i592U89，Ziagen )、Epzicom (阿巴卡韦和拉米夫 定)、TrUVada (替诺福韦和恩曲他滨)、SPD-754(阿立他滨)、艾夫他滨(ACH-126，443， (β -L-Fd4C)、阿洛夫定(MI ν-310)、DAPD(氨多索韦)、Racivir、phosphazid、stampidine、 CMX-157、PPI-801/802(以前称作 MIV-410)、MIV-210、福齐夫定替酯、KP-1461、磷夫定酯 (HDP 99.0003)、9-[(2-羟基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]鸟嘌呤和2-氨基-9-[ (2-羟基 甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]腺嘌呤。
56.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是非核苷逆转录酶抑制剂，其选自奈韦拉平(viramune 、NVP、BI_RG_587)、地拉韦啶(Rescriptor , DLV)、依法韦伦(DMP 266、SuStiva )、(+)_胡桐素Α、卡普韦林(AG1549，以前称作 S-1153), DPC 083、MIV-150、TMC120、Intelence (依曲韦林 、TMC125)、TMC-278 或 BHAP (地拉韦啶)、胡桐素类、GW695634, RDEA806, RDEA427, RDEAMO、UK-45306U BILR355, VRX 840773和L-697，661 (2-吡啶酮3苯并喊唑MeNH衍生物)。
57.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是蛋白酶抑制剂， 其选自奈非那韦(Viracept ，NFV)、安普那韦(i4iw94，Agenerase )、茚地那韦 (MK-639, IDV，Crixivan )、沙查那韦(111711&86@，卩011；07&36@，30￥)、禾0托 那韦(Norvir ,RTV)、洛匹那韦(ABT-378，Kaletra )、阿扎那韦(Reyataz , BMS232632)、莫折那韦(DMP-450)、呋山那韦(GW433908)、R0033-4649、替拉那韦 (Apt ivus ，PNU-140690)、地瑞拉韦(Prezi S ta ，TMC114)、SPI-256、布瑞那韦 (GW640385)、P-1946、MK-8122(以前称作 PPL-100)和 VX-385。
58.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是粘附和融合抑制 剂，其选自 T-20 (恩夫韦地，Fuzeon )、T-1249、TRI-999、TRI-1144、先灵 C (SCH-C)、维立 韦罗(先灵 D，SCH-D)、FP21399、PR0-140、PR0 542,PRO 452、TNX_355、阿拉韦罗(GW873140， AK602)、TBR-220 (以前称作 TAK-220)、TBR-652 (以前称作 TAK-652)、PF-232798、马拉韦 罗(Selzentry ，UK-427，857)或可溶性 CD4、CD4 片段、CD4-杂合分子、BMS-806、 BMS-488043、AMD3100、AMD070、AMD887、INCB9471、INCB15050、KRH-2731、KRH-3140、 SJ-3366、SP-OIA、西夫韦肽和 KRH-3955。
59.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是整合酶抑制剂，其 选自 S-1360、L-870，810、elvitegravir (GS9137, JKT 303)、GS9137、L-870，812、雷特格韦 (IsentreSS ，MK-0518)、MK-2048、GSK1349572 和 C-2507。
60.权利要求54的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是成熟抑制剂，其选 自 Vivecon(MPC-9055)和 Bevirimat PA-457。
61.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是锌指抑制剂且是偶 氮二甲酰胺(ADA)。
62.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是反义药物且是 HGTV43。
63.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药是免疫调节剂、免疫 刺激剂或细胞因子，其选自白介素_2 (IL-2，阿地白介素，普留净)、粒细胞巨噬细胞集落刺 激因子(GM-CSF)、红细胞生成素、细胞因子混合注射剂、阿普林津、胸腺调节素、胸腺喷丁、 膦甲酸、HE2000、Reticulose、莫拉丁酯、白藜芦醇、HRG214、HIV_1 免疫原(Remune)、WF10 和 EP HIV-1090。
64.权利要求53的药物组合，其中所述至少一种另外的抗病毒药选自2',3'-双脱 氧腺苷、3'-脱氧胸苷、2'，3'-双脱氧-2'，3'-双脱氢胞苷和利巴韦林；无环核苷例 如阿昔洛韦和更昔洛韦；干扰素例如α-、β-和γ-干扰素；葡糖醛酸酯结合抑制剂例如 丙磺舒；和 TI BO 药物、HEPT、PictOVir (VGX-410)和 TSAO 衍生物。
65.药物组合，包含权利要求1-52任一项的化合物和细胞色素P450抑制剂。
66.权利要求65的药物组合，其中所述细胞色素P450抑制剂是阿扎那韦、克拉霉素、茚 地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、安普那韦、 红霉素、氟康唑、呋山那韦、西柚汁、氟伏沙明、氟西汀、大环内酯类抗生素、舍曲林磺胺苯吡 唑、醋竹桃霉素、环孢菌素、氯美噻唑、阿扎那韦、米贝拉地尔、维生素E、香柠檬素或双羟基 香柠檬素或其药学上可接受的盐。
67.权利要求65的药物组合，其中所述细胞色素P450抑制剂是利托那韦或其药学上可 接受的盐。
68.权利要求53-67任一项的药物组合，其中依次给予这种药物组合的各成分。
69.权利要求53-67任一项的药物组合，其中同时给予这种药物组合的各成分。
70.权利要求53-67任一项的药物组合，其中该药物组合还包含一种或多种药学上可 接受的载体。
71.药物组合物，所述组合物包含权利要求1-52任一项的化合物与一种或多种药学上 可接受的载体。
72.预防或治疗受试者HIV感染的方法，所述方法包括对有这种治疗需要的受试者给 予治疗有效量的权利要求1-52任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及式(I)的21-酮基三萜化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物其中R1、X和Y如本文所定义。这些化合物显示显著的抗-HIV活性。因此，本发明还涉及预防或治疗HIV感染的方法，通过对有这种治疗需要的受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物来进行。
文档编号A61K31/575GK101977924SQ200880127502
公开日2011年2月16日 申请日期2008年12月23日 优先权日2008年1月3日
发明者C·莫伊内特, L·哈莱布, L·陈振纲, M·库尔切斯尼, N·查鲁瑞特 申请人:Viro化学制药公司