专利名称：吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般而言，涉及基于吡唑并[l，5_a]嘧啶的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和 相关方法。
背景技术：
动脉硬化在发达国家是主要死因之一。与动脉硬化相关的一些独立风险因素包括 在受影响的患者中存在相对高的血清LDL胆固醇水平和相对低的血清HDL胆固醇水平。由 此，一些抗动脉硬化治疗方案包括施用药剂(例如他汀类)来降低较高的血清LDL胆固醇 水平。增加患者HDL胆固醇水平的药剂也可用于抗动脉硬化治疗方案。人们相信，HDL胆 固醇在将胆固醇从外周组织运输到肝脏中以代谢和排泄的过程(该过程一些时候被称为 “反向胆固醇运输”)中具有主要作用。ABCAl是参与HDL生产和反向胆固醇运输的转运蛋 白基因。对ABCAl的上调因此导致增加的反向胆固醇运输以及对肠中胆固醇吸收的抑制。 此外，还相信HDL能抑制LDL胆固醇的氧化，降低内皮细胞的炎性应答，抑制凝血途径，以及 提升氧化一氮的可利用性。肝脏X受体(LXRs)最初在肝脏中被鉴定为孤儿受体，其是核激素受体超家族的成 员，并被认为参与对胆固醇和脂类代谢的调控。LXRs是配体活化的转录因子，其作为与类维 生素A (retinoid) X受体的专性异源二聚体与DNA结合。LXRa通常被发现于肝脏、肾脏、 脂肪组织、肠和巨噬细胞等组织中，而LXRii则显示出普遍存在的组织分布模式。巨噬细胞 中氧化型胆固醇(oxysterols)(内源配体)对LXRs的活化导致参与脂类代谢和反向胆固 醇运输的若干基因(包括前文提到的ABCAl ;ABCG1和ApoE)的表达。见例如Koldamova， et al.，J. Biol. Chem. 2003，278，13244。已在LXR α敲除(k/o)、LXR β k/o和双k/o小鼠中进行了研究，来确定LXRs在脂 类内稳态和动脉硬化中的生理功能。来自这些研究的数据表明，在采用正常喂饲膳食(chow diet)的双k/o小鼠中，在脾脏、肺和动脉壁的巨噬细胞(泡沫细胞)中观察到了增加的胆 固醇积累。增加的胆固醇积累被认为与降低的血清HDL胆固醇和增加的LDL胆固醇的存在 相关，虽然小鼠中的总胆固醇水平是大致正常的。LXRa k/o小鼠没有表现出显著的肝细胞 表达改变，而LXR β k/o小鼠显示出肝ABCAl表达的58%的减少和SREBPIc表达的208%的 增加，这暗示LXRii可能参与对肝脏SREBPlc表达的调节。从利用两种不同动脉硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)进行的研究获得的数 据表明，LXRa或LXRii的激动剂可能对上调巨噬细胞中ABCAl的表达相对有效。例如，当 用LXRa或LXRii激动剂对ApoE k/o和LDLR k/o小鼠处理12周时，可观察到对动脉硬化
其中
性损伤的抑制。观察到，被测试的激动剂对血清胆固醇和脂蛋白水平具有变动的作用，其看 起来导致相对显著的血清HDL胆固醇和甘油三酯水平的增加。已发现，这些体内数据与在 巨噬细胞中使用相同激动剂获得的体外数据一致。除了上文所述的脂类和甘油三酯效果之外，还相信，对LXRs的活化导致对炎症和 前炎性基因表达的抑制。该假说基于从利用三种炎症模型(LPS诱导的败血症、耳部急性接 触性皮炎和动脉壁的慢性动脉硬化性炎症)的研究获得的数据。这些数据表明，LXR调节 剂既可介导从巨噬细胞去除胆固醇又可介导对血管炎症的抑制。关于LXR生物学和LXR调节剂的综述，见例如Goodwin，et al.，Current Topics in Medicinal Chemistry 2008,8, 781禾口Bennett,et al. ,Current Medicinal Chemistry 2008，15，195。关于与动脉硬化相关的研究，见例如Scott, J.N.Engl. J.Med. 2007，357，2195 ； Joseph, et al. , PNAS 2002,99,7604 ；Tangirala, et. al. , PNAS，2002，99， 11896 禾口 Bradley, et al. , Journal of Clinical Investigation 2007,117,2337-2346。关于炎症相关的研究，见例如 Fowler，et al. , Journal of Investigative Dermatology 2003，120，246 和 US 2004/0259948。关于与Alzheimer’ s 症相关的研究，见例如 Koldamova，et al.，J. Biol. Chem. 2005,280,4079 ；Sun，et al.，J.Biol. Chem. 2003，278，27688和Riddell，et al.，Mol. Cell Neurosci. 2007,34,621。关于与糖尿病相关的研究，见例如Kase, et al.，Diabetologia 2007，50，2171和 Liu, et al. , Endocrinology 2006,147,5061。关于与皮肤老化相关的研究，见例如WO 2004/076418 ;W02004/103320和US 2008/0070883。关于与关节炎相关的研究，见例如Chintalacharuvu，et. al.，Arthritis a&Rheumatism 2007，56，1365 和 WO 2008/036239。
发明内容
本发明一般而言涉及基于吡唑并[l，5_a]嘧啶的肝脏X受体(LXRs)的调节剂和 相关方法。在一个方面，本发明涉及具有式(I)的化合物
权利要求
具有式(I)的化合物或其N 氧化物和/或可药用盐其中R1是(i)氢；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基，其中每个任选被1 10个Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每个任选被1 10个Rb取代；或(iv)C3 C10环烷基、C3 C10环烯基、包括3 10个原子的杂环基、包括3 10个原子的杂环烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1 10个Rc取代；或(v)C6 C10芳基或包括5 10个原子的杂芳基，其中每个任选被1 10个Rd取代；R2是C6 C10芳基或包括5 10个原子的杂芳基，其中每个(i)被1个R6取代，并且(ii)任选被1 5个Re取代；其中R6是WA，其中W在每次出现时独立地是键； O ； NR7 ，其中R7是氢或C1 C6烷基；C1 6亚烷基、C2 6亚烯基或C2 6亚炔基； W1(C1 6亚烷基) 或 (C1 6亚烷基)W1 ；W1在每次出现时独立地是 O 或 NR7 ；并且A在每次出现时独立地是C6 C10芳基或包括5 10个原子的杂芳基，其中每个(i)被1个R8取代，并且(ii)任选还被1 5个Rg取代；R8在每次出现时独立地是(i) W2 S(O)nR9或 W2 S(O)nNR10R11；或(ii) W2 C(O)OR12；或(iii) W2 C(O)NR10R11；或(iv) W2 CN；或(v)C1 C12烷基或C1 C12卤代烷基，其中每个(a)被1个Rh取代，并且(b)任选还被1 5个Ra取代；或(vi) NR13R14；其中W2在每次出现时独立地是键；C1 6亚烷基；C2 6亚烯基；C2 6亚炔基；C3 6环亚烷基； O(C1 6亚烷基) 或 NR7(C1 6亚烷基) ；n在每次出现时独立地是1或2；R9在每次出现时独立地是(i)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基，其中每个任选被1 5个Ra取代；或(ii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每个任选被1 5个Rb取代；或(iii)C3 C10环烷基、C3 C10环烯基、C7 C11芳烷基或包括6 11个原子的杂芳烷基，其中每个任选被1 5个Rc取代；或(iv)C6 C10芳基或包括5 10个原子的杂芳基，其中每个任选被1 5个Rd取代；R10和R11每个独立地是氢；R9或包括3 10个原子的杂环基或包括3 10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1 5个Rc取代；或R10和R11与其连接的氮原子一起形成包括3 10个原子的杂环基或包括3 10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1 5个Rc取代；R12在每次出现时独立地是氢或R9； NR13R14在每次出现时，R13和R14之一是氢或C1 C3烷基；R13和R14中另一是(i) S(O)nR9；或(ii) C(O)OR12；或(iii) C(O)NR10R11；或(iv)C1 C12烷基或C1 C12卤代烷基，其中每个(a)被1个Rh取代，并且(b)任选还被1 5个Ra取代；R3和R4每个独立地是(i)氢；或(ii)卤素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基，其中每个任选被1 3个Ra取代；R5是(i)氢；或(ii)卤素；或(iii)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基，其中每个任选被1 3个Ra取代；或(iv)硝基；C1 C6烷氧基；C1 C6卤代烷氧基；C1 C6硫代烷氧基；C1 C6硫代卤代烷氧基；或氰基；Ra在每次出现时独立地是(i)NRmRn；羟基；C1 C6烷氧基或C1 C6卤代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1 5个Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11个原子的杂芳烷氧基，C3 C11环烷基氧基，C3 C11环烯基氧基，包括3 10个原子的杂环基氧基或包括3 10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1 5个Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10环烷基、C3 C10环烯基、包括3 10个原子的杂环基或包括3 10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1 5个Rc取代；Rb在每次出现时独立地是(i)卤素；NRmRn；羟基；C1 C6烷氧基或C1 C6卤代烷氧基；C6 C10芳氧基或包括5 10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1 5个Rd取代；C7 C11芳烷氧基，包括6 11个原子的杂芳烷氧基，C3 C10环烷基氧基，C3 C10环烯基氧基，包括3 10个原子的杂环基氧基或包括3 10个原子的杂环烯基氧基，其中每个任选被1 5个Rc取代；或氰基；或(ii)C3 C10环烷基、C3 C10环烯基、包括3 10个原子的杂环基或包括3 10个原子的杂环烯基，其中每个任选被1 5个Rc取代；或(iii)C6 C10芳基或包括5 10个原子的杂芳基，其中每个任选被1 5个Rd取代；Rc在每次出现时独立地是(i)卤素；NRmRn；羟基；C1 C6烷氧基或C1 C6卤代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基，其中每个任选被1 5个Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每个任选被1 5个Rb取代；Rd在每次出现时独立地是(i)卤素；NRmRn；羟基；C1 C6烷氧基或C1 C6卤代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基，其中每个任选被1 5个Ra取代；或(iii)C2 C6烯基或C2 C6炔基，其中每个任选被1 5个Rb取代；Re在每次出现时独立地是C1 C6烷基；C1 C6卤代烷基；卤素；羟基；NRmRn；C1 C6烷氧基；C1 C6卤代烷氧基；或氰基；Rg在每次出现时独立地是(i)卤素；NRmRn；羟基；C1 C6烷氧基或C1 C6卤代烷氧基；或氰基；或(ii)C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基；Rh在每次出现时独立地是羟基、C1 C6烷氧基或C1 C6卤代烷氧基；C3 C10环烷基氧基或C3 C10环烯基氧基，其中每个任选被1 5个Rc取代；或C6 C10芳氧基或包括5 10个原子的杂芳氧基，其中每个任选被1 5个Rd取代；Rm和Rn中每个在每次出现时独立地是氢；或C1 C6烷基或C1 C6卤代烷基。FPA00001206675100011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R2是C6-Cltl芳基，其(a)被1个R6取代；并且(b)任选 被1-2个Re取代。
3.权利要求1的化合物，其中R2是苯基，其(a)被1个R6取代；并且(b)任选被1个 Re取代。
4.权利要求1的化合物，其中R2具有式(A-2)
5.权利要求4的化合物，其中R22、R23和R24每个是氢。
6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中W是-0-。
7.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A是C6-Cltl芳基，其(a)被1个R8 取代；并且(b)任选被1-4个Rg取代。
8.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A是苯基，其(a)被1个R8取代；并 且(b)任选被1-4个Rg取代。
9.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中A具有式(B-I)其中Ra3和Ra4之一是R8，Ra3和Ra4中另一个是氢；并且 RA2、Ra5和Ra6每个独立地是氢或Rg。
10.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中R8是-W2-S(O)nR9。
11.权利要求10的化合物，其中W2是键，并且η是2。
12.权利要求10或11的化合物，其中R9是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。
13.权利要求10或11的化合物，其中R9是C1-C5烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R9是CH3或CH2CH3。
15.权利要求10或11的化合物，其中R9是被1个Ra取代的C2-C6烷基。
16.权利要求15的化合物，其中Ra是羟基。
17.权利要求15的化合物，其中R2具有式(C-I)
18.权利要求17的化合物，其中R22、R23和R24每个是氢。
19.权利要求17或18所述的化合物，其中W是-0-。
20.权利要求17至19中任意一项所述的化合物，其中Ra3和Ra4之一是R8，Ra3和Ra4中 另一是氢；并且，Ra2> Ra5和Ra6中每个独立地是氢或Rg。
21.权利要求17至20中任意一项所述的化合物，其中Ra3是-W2-S(O)nR9。
22.权利要求21所述的化合物，其中W2是键，并且η是2。
23.权利要求21或22的化合物，其中R9是任选被1-2个Ra取代的C1-C6烷基。
24.权利要求21或22的化合物，其中R9是C1-C5烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R9是CH3或CH2CH3。
26.权利要求21或22的化合物，其中R9是被1个Ra取代的C2-C6烷基。
27.权利要求27的化合物，其中Ra是羟基。
28.权利要求20至27中任意一项所述的化合物，其中RA2、Ra5和Ra6每个是氢。
29.权利要求1至28中任意一项所述的化合物，其中R1是C7-C11芳烷基，其任选被1-5 个Re取代。
30.权利要求29所述的化合物，其中R1是苄基，其任选被1-5个Re取代。
31.权利要求1至30中任意一项所述的化合物，其中R3和R4每个是氢。
32.权利要求1至31中任意一项所述的化合物，其中R5是 ( )卤素；或(Iii)C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基，其中每个任选被1-3个Ra取代；或 (iv)氰基。
33.权利要求1至31中任意一项所述的化合物，其中R5是C1-C6卤代烷基。
34.权利要求33所述的化合物，其中R5是C1-C3全氟烷基。
35.权利要求34的化合物，其中R5是CF3。
36.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(VI)
37.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自2-苄基-3-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-7-(三氟甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶；2-苄基-3-(3-(3-(乙基磺酰基)苯氧基)苯基)-7-(三氟甲基)吡唑并[l，5-a]嘧 啶；和3-(3-(3-(2-苄基-7-(三氟甲基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基)苯氧基)苯基磺酰 基)丙-1-醇；或其N-氧化物和/或可药用盐。
38.组合物，其包含权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和 /或可药用盐以，及可药用载体。
39.预防或治疗肝脏X受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗 的患者施用有效量的权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/ 或可药用盐。
40.预防或治疗动脉硬化的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的 权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
41.预防或治疗心血管疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量 的权利要求1至37中任意一项所述的式⑴化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
42.权利要求41的方法，其中所述心血管疾病是急性冠脉综合征或再狭窄。
43.权利要求41的方法，其中所述心血管疾病是冠状动脉疾病。
44.预防或治疗综合征X的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的 权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
45.预防或治疗肥胖的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利 要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
46.预防或治疗选自血脂异常、高脂血、高甘油三酯血、高胆固醇血、低HDL和/或高 LDL的一种或多种脂类病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
47.预防或治疗Alzheimer’s症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有 效量的权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
48.预防或治疗I型或II型糖尿病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用 有效量的权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
49.预防或治疗炎性疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者施用有效量的 权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
50.权利要求49的方法，其中所述炎性疾病是风湿性关节炎。
51.治疗结缔组织疾病的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量 的权利要求1至37中任意一项所述的式⑴化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
52.权利要求51的方法，其中所述式(I)化合物抑制软骨退化并且诱导软骨再生。
53.权利要求52的方法，其中所述式(I)化合物抑制聚蛋白多糖酶活性。
54.权利要求53的方法，其中所述式(I)化合物抑制骨关节炎损伤中前炎性细胞因子 的发展。
55.权利要求51的方法，其中所述结缔组织疾病是骨关节炎或腱炎。
56.权利要求51的方法，其中所述哺乳动物是人。
57.治疗皮肤老化的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施用有效量的权 利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐。
58.权利要求57的方法，其中所述哺乳动物是人。
59.权利要求57的方法，其中所述式(I)化合物局部施用。
60.权利要求57的方法，其中所述皮肤老化源于随时间发生的老化、光老化、类固醇诱 导的皮肤变薄或其组合。
61.权利要求1至37中任意一项所述的式(I)化合物或其N-氧化物和/或可药用盐， 用于在受试者中预防或治疗肝脏X受体介导的疾病或病症、动脉硬化、心血管疾病、综合征 X、肥胖、Alzheimer’ S症、I型或II型糖尿病、炎性疾病或者选自血脂异常、高脂血、高甘油 三酯血、高胆固醇血、低HDL和/或高LDL的一种或多种脂类病症。8
全文摘要
本发明一般而言涉及具有式(I)的基于吡唑并[1，5-a]嘧啶的肝脏X受体(LXRs)调节剂和相关方法式(I)，其中R2是C6-C10芳基或包括5-10个原子的杂芳基，其中每个(i)被1个R6取代，以及(ii)任选被1-5个Re取代；以及R1、R3、R4、R5、R6和Re如本文所定义。
文档编号A61P3/06GK101952293SQ200880127372
公开日2011年1月19日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月21日
发明者罗伯特·雷·小辛浩斯 申请人:惠氏有限责任公司