蛋白激酶的抑制剂的制作方法

专利名称：蛋白激酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制诸如极光-激酶(Aurora-kinases)等蛋白激酶的化合物、含有所 述化合物的组合物和使用所述化合物治疗疾病的方法。发明背景 有丝分裂是微管纺锤体装置使重复基因组的完整拷贝分离进2个子代细胞的过 程。已经发现，极光_激酶(基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂)在人肿瘤中过 表达。因此，治疗领域需要抑制极光-激酶的化合物、包含所述抑制剂的组合物和治疗 极光_激酶在其中失调或过表达的疾病的方法。发明_既述因此，本发明的一个实施方案涉及抑制极光-激酶的化合物，即式I化合物
NH2 A1
C1 ⑴，和其治疗上可接受的盐，其中A1 是 C(O)NHR^ C(O)N(R1)2^ NHC (O) R\ NR1C (O) R\ NHC(O) NHR1、NHC (O)N(R1)2^ NR1C(O)NHR1^ NR1C(O)N(R1)2^ S02NHR\ SO2N (R1)2、 NHSO2R1 > NR1SO2R1 > OC(O) OR\ NHC (O) OR\ NR1C (O) OR1 或 R5 ;B1 和 C1 独立地是 H、R1、C(0)NHR\ C(O)N(R1)2^ NHC(O)R1 > NR1C(O) R1、NHC (O) NHR1 > NHC (O)N(R1)2^ NR1C (O) NHR1 > NR1C(O)N(R1)2^ SO2NHR1 > SO2N(R1)2^ NHSO2R1 > NR1SO2R1^ OC(O) OR1 > NHC (0)0R\ NR1C (O) OR1 R5 ；其 中R1 是 R2、R3 或 R4;R2是未稠合的或与苯、杂芳烃或R2a稠合的苯基；R2a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3a稠合的杂芳基；R3a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R4a稠合；R4a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或 5个独立地选自以下的取代基取代R6，OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)N(R6)2, NHC (O)R6, NR6C (O)R6, NHSO2R6, NR6SO2R6, NHC (O)OR6, NR6C (O) OR6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2N(R6)2,NHC(O)NH2, NHC(O)R6, NHC(O)N(R6)2, NR6C(O)N(R6)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br 或 I ;R6 是 R7、R8 或 R9;R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7A稠合的苯基；R7a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8a稠合的杂芳基；R8a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R9a稠合；R9a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被1或2或3或4或5个独立地 选自以下的取代基取代R3°，OR30, OCH2R30, SR30, S(O)R30, SO2R30, C(O)R30, CO (O)R30, OC (O)R30, OC(O)OR30, NO2, NH2, NHR30, N(R30)2, C(O)NH2, C(O) NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(O)R30, NHC(O)NHR30, NHC (O)N(R30)2, NR30C (O) NHR30, NR30C(O)N(R30)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR30, C(O)NHSO2R30, C(O) NR30SO2R30, SO2NH2, SO2NHR30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR30, C(N)N(R30)2, CNOH，CNOCH3, OH, (O), N3, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ^ I ；R3 是 R31、R32、R33 或 R34;R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31a稠合的苯基；R31a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32a稠合的杂芳基；R32a是环烷烃、环烯烃、 杂环烷烃或杂环烯烃；R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R33a稠合；R33a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5 个独立地选自以下的取代基取代R35，OR35, SR35, S(O)R35, SO2R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(O)R35, C(O)NH2, C(O)NHR35, C(O)N(R35)2, NHC (O)R35, NR35C(O) R35, NHSO2R35, NR35SO2R35, NHC (O)OR35, NR35C(O)OR35, SO2NH2, SO2NHR35, SO2N(R35)2, NHC (O)NH2, NHC(O)NHR35, NHC(O)N(R35)2, NR35C(O)N(R35)2, OH, (O), C(O) OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F，Cl，Br 或 I ；R35 是 R36、R37、R38 或 R39;R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36a稠合的苯基；R36a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37a稠合的杂芳基；R37a是环烷烃、环烯烃、 杂环烷烃或杂环烯烃；R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R38a稠合；R38a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R39是烷基、链烯 基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R4°取代；R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；
其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2 或3个独立地选自以下的取代基取代F，Cl，Br，I，OH, (O) OH, NO2, NH2, CF3, OCF2, OH, R45，OR45，SR45，S(O)R45, SO2R45, C(O)NHR45, C(O)N(R45)2, NHC(O) R45, NR45C (O)R45, NHC(O)NHR45, NHC(O)N(R45)2, NR45C(O)NHR45, NR45C(O) N(R45)2, SO2NHR45, SO2N(R45)2, NHSO2R45, NR1SO2R45, OC(O)OR45, NHC(O)OR45 或 NR45C (O) OR45;R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独 立地选自以下的取代基取代R5°，F，Cl，Br, I，OH, C(O)OH, NO2或NH2 ；且R5tl是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
还另一个实施方案涉及组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物。还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中与极光_激酶的过表达或失调有关的疾 病的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物，
NH2 A1 C1
(I),或其治疗上可接受的盐，其中A1 是 C(O)NHR^ C(O)N(R1)2^ NHC (O) R\ NR1C (O) R\ NHC(O) NHR1、NHC (O)N(R1)2^ NR1C(O)NHR1^ NR1C(O)N(R1)2^ S02NHR\ SO2N (R1)2、 NHSO2R1 > NR1SO2R1 > OC(O) 0R\ NHC (O) 0R\ NR1C (O) OR1 或 R5 ;B1 和 C1 独立地是 H、R1、C(0)NHR\ C(O)N(R1)2^ NHC(O)R1 > NR1C(O) R1、NHC (O) NHR1 > NHC (O)N(R1)2^ NR1C (O) NHR1 > NR1C(O)N(R1)2^ SO2NHR1 > SO2N(R1)2^ NHSO2R1 > NR1SO2R1^ OC(O) OR1 > NHC (0)0R\ NR1C (O) OR1 R5 ；其 中R1 是 R2、R3 或 R4;R2是未稠合的或与苯、杂芳烃或R2a稠合的苯基；R2a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3a稠合的杂芳基；R3a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R4a稠合；R4a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或 5个独立地选自以下的取代基取代R6，OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)N(R6)2, NHC (O)R6, NR6C (O)R6, NHSO2R6, NR6SO2R6, NHC (O)OR6, NR6C (O) OR6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2N(R6)2, NHC(O)NH2, NHC(O)R6, NHC(O)N(R6)2, NR6C(O)N(R6)2, 0H, (O), C(O)0H,CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br ^ I ；R6 是 R7、R8 或 R9;R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7a稠合的苯基；R7a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8a稠合的杂芳基；R8a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R9a稠合；R9a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被1或2或3或4或5个独立地 选自以下的取代基取代R3°，OR30, OCH2R30, SR30, S(O)R30, SO2R30, C(O)R30, CO (O)R30, OC (O)R30, OC(O)OR30, NO2, NH2, NHR30, N(R30)2, C(O)NH2, C(O) NHR30, C(O)N(R30)2, NHC(O)R30, NHC(O)NHR30, NHC (O)N(R30)2, NR30C (O) NHR30, NR30C(O)N(R30)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR30, C(O)NHSO2R30, C(O) NR30SO2R30, SO2NH2, SO2NHR30, SO2N(R30)2, CF3, CF2CF3, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR30, C(N)N(R30)2, CNOH，CNOCH3, 0H, (O), N3, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br ^ I ；R30 是 R31、R32、R33 或 R34;R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31a稠合的苯基；R31a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32a稠合的杂芳基；R32a是环烷烃、环烯烃、 杂环烷烃或杂环烯烃；R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R33a稠合；R33a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5 个独立地选自以下的取代基取代R35，OR35, SR34, S(O)R35, SO2R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(O)R35, C(O)NH2, C(O)NHR35, C(O)N(R35)2, NHC (O)R35, NR35C(O) R35, NHSO2R35, NR35SO2R35, NHC (O)OR35, NR35C(O)OR35, SO2NH2, SO2NHR35, SO2N(R35)2, NHC (O)NH2, NHC(O)NHR35, NHC(O)N(R35)2, NR35C(O)N(R35)2, 0H, (O), C(O) OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F，Cl，Br 或 I ；R35 是 R36、R37、R38 或 R39;R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36a稠合的苯基；R36a是环烷烃、环烯烃、杂 环烷烃或杂环烯烃；R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37a稠合的杂芳基；R37a是环烷烃、环烯烃、 杂环烷烃或杂环烯烃；R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与 苯、杂芳烃或R38a稠合；R38a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R4°取代；R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2或3个独立地选自以下的取代基取代F，Cl，Br，I，OH, (O) OH, NO2, NH2, CF3, OCF2, OH, R45，OR45，SR45，S(O)R45, SO2R45, C(O)NHR45, C(O)N(R45)2, NHC(O) R45, NR45C (O)R45, NHC(O)NHR45, NHC(O)N(R45)2, NR45C(O)NHR45, NR45C(O) N(R45)2, SO2NHR45, SO2N(R45)2, NHSO2R45, NR1SO2R45, OC(O)OR45, NHC(O)OR45 或 NR45C (O) OR45;R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独 立地选自以下的取代基取代R5°，F，Cl，Br, I，OH, C(O)OH, NO2或NH2 ；且R5tl是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基，还给其施用或不施用放射疗法。还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子 宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状 腺癌的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物，还给其施用或不施用放 射疗法。还另一个实施方案涉及组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物和治疗 有效量的一种其它治疗剂或超过一种其它治疗剂。还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物中与极光_激酶的过表达或失调有关的疾 病的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种其它治 疗剂或超过一种其它治疗剂，还给其施用或不施用放射疗法。还另一个实施方案涉及治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子 宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状 腺癌的方法，所述方法包含，给其施用治疗有效量的式I化合物和治疗有效量的一种其它 治疗剂或超过一种其它治疗剂，还给其施用或不施用放射疗法。[2, 三嗪-5-甲酰胺，
4_氨基-N_(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 三嗪-5-甲酰胺，
4_氨基-N_(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 三嗪-5-甲酰胺，
4_氨基-N_(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)卩比咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲
4_氨基-N_(4-((((3，5-二甲苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] ，4]三嗪-5-甲酰胺，
4_氨基-N_(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 三嗪-5-甲酰胺，
4_氨基-N_(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 三嗪-5-甲酰胺，
4_氨基-N_(4-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N-(4_((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4_((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3_(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N_(4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N_(4-(((环戊基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l_f][2，1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N_(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l_f][2，1， 4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N_(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l_f][2，1， 4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)吡咯并[2，l_f][2，1，4]三嗪_5_甲酰胺，4-氨基-N-(4_((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((4_(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3_(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3_(羟基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N- (4- ((((3- (3-羟基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯 并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N_(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)卩比咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪_5_甲 酰胺，4-氨基-N-(3_((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l_f][2， 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)_1，3_噻唑_2_基)吡咯 并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4-((((3_(吗啉-4-基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡 咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4_(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(4_(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4-氨基-N-(3_(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，
4-氨基-N_(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，l_f][2，1，4] 三嗪-5-甲酰胺4-氨基-N-(3-(((((4_(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡 咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺；4-氨基-N-(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(3_(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯 并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺；4-氨基-N-(3_(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(3_(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(3_(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(3_(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N_(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(3-(((((4_( 二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基) 吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺；4-氨基-N_(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N_(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(4_((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4-氨基-N-(4-((((4_(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;和其治疗上可接受的盐、前药、酯、酰胺、前药的盐、酯的盐和酰胺的盐。发明详述本文化合物可变部分由标识符(含数字和/或字母上标的大写字母)表示，并可 特别地具体化。应理解的是，对于所有的部分和其组合保持合适的化合价，具有超过一个原子 的一价部分通过其左端连接。还应理解的是，可变部分的具体实施方案可与具有相同标识符的另一特定实施 方案相同或不同。本文使用的术语“环状部分”是指苯、环烷烃、环烷基、环烯烃、环烯基、杂 芳烃、杂芳基、杂环烷烃、杂环烷基、杂环烯烃、杂环烯基和苯基。本文使用的术语“环烷烃”是指C3-环烷烃、C4-环烷烃、C5-环烷烃和C6-环
16烷烃。 本文使用的术语“环烷基”是指C3-环烷基、C4-环烷基、C5-环烷基和C6-环
烧基。


本文使用的术语“环烯烃”是指C4-环烯烃、C5-环烯烃和C6-环烯烃。 本文使用的术语“环烯基”是指C4-环烯基、C5-环烯基和C6-环烯基。 本文使用的术语“杂芳烃”是指呋喃、咪唑、异噻唑、异喁唑、1、2、3-0恶二 唑、1、2、5-Ρ恶二唑、Ρ恶唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩、三 嗪和1，2，3-三唑。本文使用的术语“杂芳基”是指呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异”恶唑基、1， 2，恶二唑基、1，2，5-0恶二唑基、”恶唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧 啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和1，2，3-三唑基。本文使用的术语“杂环烷烃”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O)、 SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烷烃，还指具有 1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S (O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个 被N置换的CH部分的环烷烃。本文使用的术语“杂环烷基”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O), SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烷基，还指具有 1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S (O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个 被N置换的CH部分的环烷基。本文使用的术语“杂环烯烃”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O)、 SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烯烃，还指具有 1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S (O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个 被N置换的CH部分的环烯烃。本文使用的术语“杂环烯基”是指具有1、2或3个被独立选择的O、S、S(O), SO2或NH置换的CH2部分和1或2个未置换或被N置换的CH部分的环烯基，还指具有 1、2或3个未置换或被独立选择的O、S、S (O)、SO2或NH置换的CH2部分和1或2个 被N置换的CH部分的环烯基。本文使用的术语“链烯基”是指C2-链烯基、C3-链烯基、C4-链烯基、C5-链 烯基和C6-链烯基。本文使用的术语“烷基”是指C1-烷基、C2-烷基、C3-烷基、C4-烷基、C5-烷 基禾口 C6-烧基。本文使用的术语“炔基”是指C2-炔基、C3-炔基、C4-炔基、C5-炔基和C6-炔基。本发明化合物可包含R或S构型的不对称取代的碳原子，其中术语“R”和 “S”如PureAppl.Chem.(1976)45，13-10中定义。含不对称取代的碳原子并具有等量
R和S构型的化合物在那些原子上为外消旋体。一种构型较另一种构型过量的原子被指 定为过量构型，优选过量约85%-90%，更优选过量约95%-99%，且仍更优选过量大于 约99%。因此，本发明意欲包括本发明化合物的外消旋混合物和相对和绝对非对映异构 体。
本发明化合物还可包含Z或E构型的碳-碳双键或碳-氮双键，其中术语“Z” 表示较大的两取代基在碳-碳或碳-氮双键的同侧，术语“E”表示较大的两取代基在 碳-碳或碳-氮双键的对侧。本发明化合物还可以“Z”和“E”异构体混合物的形式存在。本发明化合物还可以互变异构体或其平衡混合物存在，其中化合物的一个质子 从一个原子转移到另一个原子上。互变异构体实例包括但不限于酮-烯醇、酚-酮、 肟-亚硝基、硝基-酸(nitro-aci)、亚胺-烯胺等。含NH、C(O)OH, OH或SH部分的本发明化合物可由这些部分连接有前药形 成部分。前药形成部分通过代谢过程脱除并在体内释放具有游离NH、C(O)OH, OH或 SH的化合物。前药用于调节化合物的药物代谢动力学性质(如溶解性和/或疏水性、胃 肠道吸收、生物利用度、组织渗透性和清除速率)。由体外或体内代谢过程产生的式I化合物的代谢物也可用于治疗与蛋白激酶过表 达或失调有关的疾病。可在体外或体内代谢形成式I化合物的某些前体化合物也可用于治疗与蛋白激酶 过表达或失调有关的疾病。式I化合物可以酸加成盐、碱加成盐或两性离子存在。式I化合物的盐在分离过 程或随后其纯化过程中制备。酸加成盐为那些衍生自式I化合物与酸的反应的盐。因此， 式I化合物的下列盐意欲包括在本发明内，所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、碳 酸氢盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、丁酸盐、 樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、葡萄糖酸盐(dighiconate)、甲酸盐、富马酸盐、甘油磷酸盐、 谷氨酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳糖酸盐、乳 酸盐、马来酸盐、1，3，5-三甲基苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、 扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫 氰酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、对甲苯磺酸盐和十一酸盐。化合物的碱加成盐为那 些衍生自式I化合物与阳离子(如锂、钠、钾、钙和镁)的碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物 或磷酸盐的反应的盐。式I化合物可通过例如颊内、眼内、口服、渗透(osmotically)、胃肠外(肌内、
腹膜内、胸骨内、静脉内、皮下)、直肠、局部、经皮、阴道和动脉内以及关节腔内注 射、输注和置于体内(例如脉管系统)施用。式I化合物的治疗有效量取决于所治受试者、治疗的疾病和其严重程度、含该化 合物的组合物、给药时间、给药途径、疗程、效力、清除速率以及是否共同施用其它药 物。用于制备组合物以单一剂量或分开剂量每天施用给患者的式I化合物的量为约0.03 至约200mg/kg体重。单一剂量组合物包含该量或其亚多剂量(submultiple)的组合。式I化合物可与或不与赋形剂一同施用。赋形剂包括但不限于包覆剂和添加剂 如吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化 剂、增量剂、填充剂、矫味剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、推进剂、释放剂、灭 菌剂、增甜剂、增溶剂、润湿剂及其混合物等。用于制备口服施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于琼脂、海 藻酸、氢氧化铝、苄基醇、苯甲酸苄酯、1，3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤 维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、丙三醇、花生油、 羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、 单酸甘油酯、橄榄油、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏液、 红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬 脂酸、富马酸十八烷醇酯、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、西黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三 酯、水及其混合物等。用于制备眼用或口服施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包 括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、乙醇、脱水山梨醇脂肪酸酯、胚 芽油、花生油、丙三醇、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水及其混合物 等。用于制备渗透性地给药的包含式I化合物的组合物的赋形剂包括但不限于氯氟烃类、 乙醇、水及其混合物等。用于制备胃肠道外施用的包含式I化合物的组合物的赋形剂包 括但不限于1，3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉籽油、右旋葡萄糖、胚芽油、花生油、 脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格氏液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯 化钠溶液、水及其混合物等。用于制备直肠或阴道施用的包含式I化合物的组合物的赋 形剂包括但不限于可可脂、聚乙二醇、蜡及其混合物等。 式I化合物还被期望用作与以下药物联用的化学治疗药放线菌素、烷化剂、 蒽醌类抗生素、抗叶酸剂、抗雌激素药、抗代谢剂、抗雄激素剂、抗微管剂、芳香酶抑 制剂、博来霉素、Ca2+三磷腺苷(ATP)酶抑制剂、胞嘧啶类似物、deltoids/类视黄醇、 二氢叶酸还原酶抑制剂、脱氧核糖核苷酸(DNA)拓扑异构酶抑制剂、多巴胺能神经毒 素、糖皮质激素、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂、激素治疗剂、免疫治疗剂、肌苷一磷酸 (IMP)脱氢酶抑制剂、异戊二烯化抑制剂、促黄体激素释放激动剂、雷帕霉素哺乳动物 靶标(mtor)抑制剂、多重耐药性(MDR)抑制剂、丝裂霉素、光动力学治疗剂、蛋白酶 体抑制剂、含钼化合物、放射、受体酪氨酸激酶抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、血小板 凝血酶敏感蛋白模拟物、尿嘧啶类似物、长春花生物碱类和维生素D3类似物诸如但不限 于 Y -辐射或其它一种或多种化疗剂诸如 N-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-Pro-NHCH2CH或其盐、放线菌素D、AG13736、17-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉 素、9-氨基喜树碱、N-(4-(3-氨基-IH-吲唑-4-基)苯基)-N' - (2-氟-5-甲基苯基) 脲或其盐、N-(4-(4-氨基噻吩并[2，3-d]嘧啶-5-基)苯基)-N' _(2_氟_5_(三氟甲基) 苯基)脲或其盐、阿那曲唑、AP-23573、门冬酰胺酶、阿扎胞苷、贝伐珠单抗、比卡鲁 胺、博来霉素a2、博来霉素b2、硼替佐米(bortezamib)、白消安、campathecins、卡钼、 卡莫司汀(BCNU)、CB1093、西妥昔单抗、CHOP(C: Cytoxan (环磷酰胺)；H: Adriamycm (羟基多柔比星)；O:长春新碱(Oncovin ); ρ 泼尼松)、苯丁酸氮 芥、CHIR258、顺钼、CNF-101、CNF-100U CNF-2024、CP547632、克立那托、阿糖 胞苷、环磷酰胺、胞嘧啶阿糖胞苷、柔红霉素、达卡巴嗪、放线菌素d、达沙替尼、柔红 霉素、去铁胺、去甲竹红菌素A、缩酚酸肽、地塞米松、17-二甲氨基乙基氨基-17-去 甲氧基格尔德霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、EB1089、埃坡霉素D、表柔比 星、5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑(ribofuranosylimidazole)-4-甲酰胺(EICAR)、 厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟苷、氟达拉滨、氟他胺、吉 非替尼、格尔德霉素、吉西他滨、戈舍瑞林、N-(2-(4-羟基苯氨基)-3-吡啶基)-4-甲氧基苯磺酰胺或其盐、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、依马替尼、干扰素_α、干扰 素-Y、ΙΡΙ-504、伊立替康、ΚΗ1060、拉帕替尼、LAQ824、醋酸亮丙瑞林、来曲唑、 洛莫司汀(CCNU)、洛伐他汀、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、1-甲基-4-苯 基吡啶 (phyenylpyridinium)、MG132、丝裂霉素、米托蒽醌、MLN-518、MS-275、 霉酚酸、丝裂霉素C、亚硝脲、奥沙利钼、紫杉醇、PD98059、培洛霉素、光增敏剂 Pc4、phtalocyanine、吡柔比星、普卡霉素、泼尼松、丙卡巴胼、PTK787、PU24FC1、 PU3、根赤壳菌素、雷洛昔芬、雷帕霉素、ratitrexed、类视黄醇如pheuretinide、利巴韦 林、利昔妥单抗(Rituxin )、索拉非尼、十字孢碱、类固醇如地塞米松和泼尼松、辛酰 基苯胺异羟肟酸、舒尼替尼、他莫昔芬、紫杉醇、替莫唑胺、坦罗莫司、替尼泊苷、毒 胡萝卜素、硫鸟嘌呤、血小板反应蛋白-1、噻唑呋林、托泊替康、trapoxin、曲妥单抗、 曲奥舒凡、曲古抑菌素A、三甲曲沙、曲磷胺、肿瘤坏死因子、丙戊酸、VER49009、 维拉帕米、vertoporfin、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨维生素D3、VX-680、 zactima、ZK-EPO>佐柔比星或其组合。为了测定本发明的代表性化合物的活性，在384孔平板的孔中，将有活性的极 光B酶(重组的残基1-344)和INCENP (重组的GST融合蛋白，购自Upstate)与生物素 化的组蛋白H3肽残基1-21 (Upstate)、ImMATP和不同浓度的抑制剂一起在Hepes缓冲 液(pH7.4，含有MgCl2、原钒酸钠和Triton X-100)中温育。1小时后，用EDTA终止 反应，并加入抗 _ 磷酸 _ 组蛋白 H3 Europium Cryptate (Cis-Bio)禾Π SA-APC (Phycolink, Prozyme)，以检测磷酸肽。通过在665nm和615nm的信号的时间分辨的(time_resolved) 荧光比，测定磷酸化的量。使用AssayExplorer软件，通过抑制值与抑制剂浓度的指数拟 合，计算IC5tl，并显示在表1中。表 1
0.0010.0010.0010.0010.0010.0020.0030.0040.0050.0080.0090.0090.0120.0120.0130.0160.0170.0220.0240.0330.0360.0380.0400.0940.1090.1200.1210.1260.1390.1750.1940.3020.3700.4460.9301.1701.5902.0102.1405.390> 12.5> 12.5这些数据证实了式I化合物作为极光-激酶B的抑制剂的效用。预见到，因为式I化合物会抑制极光-激酶B的活性，它们也可以用作与其具有 紧密的结构同源性的蛋白激酶(诸如，例如，极光-激酶A和极光-激酶C)的抑制剂。
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在Nature Reviews/Cancer，Vol.4 2004 年 12 月中，报道了蛋白激酶 A、B 禾 PC 之
间的结构同源性。因此，预见到式I化合物可以用于治疗蛋白激酶(诸如任意的或所有的极光-激 酶家族成员)在其中表达的疾病。与极光_激酶家族成员的过表达或失调有关的疾病包括、但不限于听神经 瘤，急性白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病(单核细胞白血病，成髓细 胞白血病，腺癌性白血病，血管肉瘤性白血病，星形细胞瘤性白血病，骨髓单核细胞性 白血病和早幼粒细胞性白血病)，急性τ-细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌， 脑癌，乳腺癌，支气管癌，宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒毛膜癌，慢性白血病，慢性 淋巴细胞白血病，慢性髓细胞(粒细胞)白血病，慢性髓性白血病，结肠癌，结直肠 癌，颅咽管瘤，囊腺癌，弥散性大B-细胞型淋巴癌，异常增殖改变(发育异常和组织 变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌， 雌激素受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多，尤因瘤，纤维肉瘤，滤泡型淋巴瘤，生殖 细胞睾丸癌，神经胶状瘤，重链病，血管母细胞瘤，肝癌，肝细胞癌，激素不敏感的前 列腺癌，平滑肌肉瘤，脂肪肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞白血 病，淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、 前列腺、皮肤和子宫的恶性和过度增殖疾病，源于T-细胞或B-细胞的淋巴恶性病，白 血病，淋巴瘤，髓样癌，成神经管细胞癌，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤， 髓性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，成神经细胞瘤，非小细胞肺癌，少突神经间质瘤，口 腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，红细胞增多 症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精 原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞 癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，\Valdenstr0m氏巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌 和肾母细胞瘤。 还预见到式I化合物会抑制衍生自癌症或肿瘤的细胞生长，所述癌症或肿瘤是诸 如乳腺癌(包括雌激素受体阳性的乳腺癌)、结直肠癌、子宫内膜癌、肺癌(包括小细胞 肺癌)、淋巴瘤(包括滤泡性或弥散性大B细胞型淋巴瘤)、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴 瘤)、成神经细胞瘤、卵巢癌、前列腺癌(包括激素-非敏感性前列腺癌)和睾丸癌(包 括生殖细胞睾丸癌)。还预见到式⑴化合物会抑制衍生自儿科癌症或肿瘤的细胞生长，所述儿科癌或 瘤是诸如胚胎横纹肌瘤、儿科急性淋巴细胞白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型 横纹肌瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞 癌、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、儿科急性双表型白血病、儿科伯 基特淋巴瘤、儿科尤文家族肿瘤的癌症如原始神经外胚层瘤、儿科弥散间变性维尔姆斯 瘤、儿科组织结构良好型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科 成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(如白血病)、 儿科骨肉瘤、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌瘤和儿科T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌。还预见到式⑴化合物与烷化剂、血管生成抑制剂、抗体、抗代谢物、抗有丝分 裂剂、抗增殖剂、极光激酶抑制剂、Bcl-2家族蛋白(例如，Bcl-xL，Bcl-2，Bcl-w,
21Bfl-I)抑制剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、生物反应调节剂、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制 剂、细胞周期抑制剂、环氧化酶_2抑制剂、白血病病毒癌基因同源物(ErbB2)受体抑制 剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白质(HSP)_90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制 剂抑制剂、激素疗法、免疫剂(immunologicals)、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、 激酶抑制剂、雷帕霉素哺乳动物靶标抑制剂、丝裂原活化的细胞外信号调节的激酶抑制 剂、非甾体抗炎药(NSAID' S)、钼化学治疗剂、polo样激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、 嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类维生素A/deltoids (凯林甙)植物 生物碱、拓扑异构酶抑制剂等一起使用。烷化剂包括六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、阿帕齐醌、苯达莫司汀、 brostallicin、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、Cloretazine (VNP 40101M)、环磷酰胺、氮烯咪胺、雌莫司汀、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、 KW-2170、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、美法仑、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、尼莫司 汀、氮芥N-氧化物、雷莫司汀、替莫唑胺、塞替派、曲奥舒凡、曲磷胺等。血管生成抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长 因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子_2受体(IGFR-2)抑制剂、基质金属蛋白 酶-2(MMP_2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP_9)抑制剂、血小板源性生长因子受体 (PDGFR)抑制剂、血栓粘合素(thrombospondin)类似物血管内皮生长因子受体酪氨酸激 酶(VEGFR)抑制剂等。极光激酶抑制剂包括AZD-1152、MLN_8054、VX-680 等。Bcl蛋白家族成员抑制剂包括AT-101 ((-)棉酚)、GENASENSE (G3139或 oblimersen(靶向 Bd-2 的反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N_(4-(4_((4'-氯(1， 1' - 二苯基)-2_基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-( 二甲氨基)-1-((苯 基硫烷基)甲基)丙基)氨基)-3_硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯 基)-5，5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((lR)-3-(吗 啉-4-基)-1-((苯基硫烷基)甲基)丙基)氨基)_3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺 (ABT-263)、GX_070(obatoclax)等。Bcr-Abl 激酶抑制剂包括DASATINIB (BMS-354825)、GLEEVEC (伊马
替尼)等。CDK 抑制剂包括 AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、 flavopyridol、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞禾Ij 西利 (CYC-202, R-罗可嘌呤(roscovitine))、ZK-304709 等。cox-2 抑制剂包括 ABT-963、ARCOXIA (艾托考昔)、BEXTRA (伐 地考昔)、BMS347070、CELEBREX (塞来考昔)、COX-189 (鲁米考昔)、CT-3、 DERAMAXX (地拉考昔)、JTE-522、4-甲基-2- (3，4- 二甲基苯基-1- (4-氨磺酰 基苯基-IH-吡咯)、MK_663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考昔、RS-57067、SC-58125、 SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX (罗非考昔)等。EGFR抑制剂包括ABX-EGF、抗-EGFr免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、 ERB1TUX (西妥昔单抗)、HR3、IgA抗体、IRESSA (吉非替尼)、TARCEVA (厄洛替尼和 OSI-774)、TP-38、EGFR 融合蛋白、TYKERB (拉帕替
尼)等。ErbB2 受体抑制剂包括 CP-724-714、CI-1033 (卡纳替尼(canertinib))、
Herceptm (曲妥单抗)、TYKERB (拉帕替尼)、OMNITARG (2C4， petuzumab)、TAK-165、GW-572016 (ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、 dHER2 (HER2 疫苗)、APC-8024 (HER-2 疫苗)、anti_HER/2neu 双特异性抗体、 B7her2IgG3、AS HER2 三功能性双特异性抗体、mABAR-209、mAB 2B-1 等。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽(depsipeptide)、LAQ-824、MS-275、 trapoxin,辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸等。HSP-90 抑制剂包括 17-AAG-nab、17-AAG、CNF-10U CNF-1010、 CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB 、 NCS-683664、PU24FC1、PU-3、根赤壳菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009 等。MEK 抑制剂包括 ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059 等。mTOR抑制剂包括AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-OOU雷帕霉素、西 罗莫司酯化物(temsirolimus)等。非甾体抗炎药包括AMIGESIC (双水杨酯)、DOLOBID ( 二氟尼 柳)、MOTRIN (布洛芬)、ORUDIS (酮洛芬)、RELAFEN (萘丁美酮)、 FELDENE (吡罗昔康)布洛芬乳膏、ALEVE 和NAPROSYN (萘普生)、 VOLTAREN (双氯芬酸)、INDOCIN (吲哚美辛)、CLINORIL (舒林酸)、 TOLECTIN (托美丁)、LODINE (依托度酸)、TORADOL (酮咯酸)、 DAYPRO (奥沙普秦)等。PDGFR 抑制剂包括 C-451、CP-673、CP-868596 等。钼化学治疗剂包括顺钼、ELOXATIN (奥沙利钼)依他钼、洛钼、奈达钼、 PARAPLATIN (卡钼)、沙钼等。Polo样激酶抑制剂包括BI-2536等。血栓粘合素类似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1 等。VEGFR 抑制剂包括 AVASTIN (贝伐单抗)、ABT-869、AEE-788、 ANGIOZYME 、阿西替尼(AG-13736)、AZD-2171、CP-547，632、IM-862、 Macugen(倍加他尼)、NEXAVAR (索拉非尼，BAY43-9006)、帕唑替尼 (GW-786034)、(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT (舒尼替尼，SU-11248)、VEGF trap、伐他拉尼、ZACTIMA (凡德他尼，ZD-6474)等。抗代谢物包括AL1MTA (premetrexed disodium，LY231514, MTA)、阿扎
胞苷、XELODA (卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT (克拉屈滨)、氯苯吩嗪、阿糖 胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶阿拉伯糖苷、地西他滨、 去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR、依诺他滨、乙炔基胞苷(ethnylcytidine)、
氟达拉滨、羟基脲、单独或与甲酰四氢叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、GEMZAR (吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN (美法仑)、巯嘌呤、6-巯基嘌呤核苷、氨甲喋 呤、麦考酚酸、奈拉滨、诺拉曲塞、ocfosfate、吡利曲索、喷司他丁、雷替曲塞、利巴韦 林、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(triapine)、三甲曲沙、S_l、噻唑呋啉、替加氟、 TS-I、阿糖腺苷、UFT等。抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、安那霉素、阿霉 素、BLENOXANE (博来霉素)、柔红霉素、CAELYX 或MYOCET (多柔比 星)、依沙芦星、epirbucin、glarbuicin、ZAVEDOS (伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫
柔比星、新制癌菌素、培洛霉素、吡柔比星、若贝霉素、净司他丁斯酯(stimalamer)、链 佐星、VALSTAR (戊柔比星)、净司他丁等。拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星、9-阿柔比星、氨萘非特、安吖啶、 贝特卡令、贝洛替康、BN-80915、CAMPTOSAR (盐酸依立替康)、喜树 碱、CARDIOXANE (右旋丙亚胺)、二氟替康、艾特咔林、ELLENCE 或 PHARMORUBICIN (表柔比星)、依托泊苷、依沙替康、10-羟基喜树碱、吉马替 康(gimatecan)、勒托替康、米托蒽醌、orathecin、吡柔比星、匹蒽醌(pixantrone)、卢比 替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康等。抗体包括AVASTIN (贝伐单抗)、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地舒 塞单抗、ERBITUX (西妥昔单抗)、HUMAX-CD4 (扎木单抗)、IGFlR-特异 性抗体、林妥珠单抗、PANOREX (依决洛单抗)、RENCAREX (WXG250)、
RITUXAN (利妥昔单抗)、替西木单抗、曲妥单抗等。激素疗法包括ARIMIDEX (阿那曲唑)、AROMASIN (依西美坦)、 阿佐昔芬、CASODEX (比卡鲁胺)、CETROTIDE (西曲瑞克)、地加瑞克 (degarelix) >地洛瑞林、DESOPAN (曲洛司坦)、地塞米松、DROGENIL (氟他 胺)、EVISTA (雷洛昔芬)、法倔唑、FARESTON (托瑞米芬)、FASLODEX (氟维司群)、FEMARA (来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、HECTOROL 或 RENAGEL (度骨化醇)、拉索昔芬、醋酸亮丙瑞林、MEGACE (甲地孕酮)、 MIFEPREX (米非司酮)、NILANDRON (尼鲁米特)、NOLVADEX (枸 橼酸他莫昔芬)、PLENAXIS (阿巴瑞克)、强的松、PROPECIA (非那雄胺)、 曲洛司坦(rilostane)、SUPREF ACT (布舍瑞林)、TRELSTAR (促黄体激素 释放激素(LHRH))、组氨瑞林(vantas)、VETORYL 、(曲洛司坦或modrastane)、 ZOLADEX (fosrelin,戈舍瑞林)等。Deltoids和类维生素A包括西奥骨化醇(EB 1089，CB 1093)、 lexacalcitrol (KH1060)、芬维 A 胺、PANRETIN (aliretinoin)、ATRAGEN (脂质
体维甲酸)、TARGRETIN (贝沙罗汀)、LGD-1550等。植物生物碱包括但不限于长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨等。蛋白酶体抑制剂包括VELCADE (硼替佐米)、MG132、NPI-0052、PR-171等。
免疫剂的实例包括干扰素和其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干 扰素α _2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素Y _la、ACTIMMUNE (干扰 素γ-lb)、或干扰素γ-η 1及它们的组合等。其它药物包括ALFAFERONE 、 BAM-002、BEROMUN (他索那敏)、BEXXAR (托西莫单抗)、CamPath (阿仑珠单抗)、CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)、氨烯咪胺、地尼白介素、依帕 珠单抗、GRANOCYTE (来格司亭)、香菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫 特、MDX-010、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗、莫拉司亭、MYLOTARG (吉姆单抗奥 佐米星)、NEUPOGEN (非格司亭)、OncoVAC-CL, OvaRex (奥戈伏单抗 (oregovomab))、pemtumomab (Y-muHMFGl)、PROVENGE 、沙格司亭、裂裥多糖 (Sizofilan)、替西白介素、TheraCys 、乌苯美司、VIRULIZIN . z"100> WF-10、 PROLEUKJN (阿地白介素)、ZADAXIN (胸腺法新)、ZENAPAX (达克珠 单抗)、ZEVALIN (90Y-替伊莫单抗)等。生物反应调节剂为调节活体生物的防御机制或组织细胞的生物反应，如存活、 生长或分化，使之具有抗肿瘤活性，且包括云芝多糖、香菇多糖、西佐喃、溶血性链球 菌制剂PF-3512676 (CpG-8954)、乌苯美司等。嘧啶类似物包括阿糖胞苷(ara C或阿拉伯糖苷C)、胞嘧啶阿糖胞苷、去氧氟尿 苷、FLUDARA (氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR (吉西他 滨)、TOMUDEX (ratitrexed), TROXATYL (三乙酰尿苷曲沙他滨)等。嘌呤类似物包括LANVIS (硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL (巯嘌呤)。抗有丝分裂药包括巴他布林、埃坡霉素D(KOS_862)、N_(2_((4_羟基苯 基)氨基)吡啶-3-基)-4_甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(BMS 247550)、紫杉醇、 TAXOTERE (多西他赛)、PNU100940 (109881)、埃坡霉素B (帕妥匹隆)、 XRP-9881、长春氟宁、ZK-EPO 等。本发明化合物也旨在用作增强放射治疗效能的放射增敏剂。放射治疗的实例包 括但不限于外线束放射治疗(external beam radiotherapy)、远距放射疗法、近距放射疗法 (brachtherapy)和封闭与非封闭源放射治疗。此外，式⑴化合物可以与其它化疗剂联用，所述化疗剂例如 ABRAXANE (ABI-007)、ABT-100 (法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN 、 ALTOCOR 或MEVACOR (洛伐他汀)、AMPLIGEN (polyl polyCl2U，合 成的RNA)、APTOSYN (依昔舒林)、AREDIA (帕米磷酸)、阿格拉宾(arglabin)、 L-天冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基_3，17-二酮-雄甾-1，4-二烯)、AVAGE (他扎罗汀(tazarotne))、AVE-8062, BEC2 (米妥莫单抗)、恶液质素或cachexin (肿 瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)，CeaVac (癌症疫苗)、CELEUK (西莫白介 素)、CEPLENE (二盐酸组胺)、CERVARIX (人乳头瘤病毒疫苗)、CHOP (C CYTOXAN (环磷酰胺)；H : ADRIAMYCIN (羟基多柔比星)；O 长春新碱(ONCOVIN ); P:强的松)、CyPat 、康普瑞汀 A4P、DAB (389) EGF或TransMID-107R (白喉毒素)、达卡巴嗪、更生霉素、5，6-二甲基咕吨酮-4-乙 酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON (乳酸角鲨胺)、DIMERICESTE (T4N5 脂 质体洗剂)、迪莫利德(discodermolide)、DX_8951f(依沙替康甲磺酸盐)、恩扎啕林 (enzastaurin)、EP0906、GARDASIL (四价体人乳头瘤病毒(6，11，16，18 型)重 组疫苗)、抗胃泌素疫苗(gastrimmune)、反义核酸药物(genasense)、GMK (神经节糖苷 联合疫苗)、GVAX (前列腺癌疫苗)、卤夫酮、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、伊班 膦酸、IGN-10U IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(贝辛白介素(cintredekin besudotox))、 IL-13-假单胞菌外毒素、干扰素-α、干扰素-Y、JUNOVAN 或MEPACT (米法莫 肽(mifamurtide))、罗纳法尼(Ionafamib)、5，10-亚甲基四氢叶酸、米替福新(十六烷 基胆碱磷酸)、NEOVAST AT (AE-941)、NEUTREXIN (三甲曲沙葡糖醛酸盐)、 NEPENT (喷司他丁)、ONCONASE (一 种核糖核酸酶)、ONCOPHAGE (黑素瘤疫苗疗法)、OncoVAX (IL-2疫苗)、ORATHECTN (卢比替康)、OSIDEM (基于抗体的细胞药物)、〇vaRex MAb(鼠单克隆抗体)、紫杉酚(paditaxel)、 PANDIMEXTM(包含20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20 (S)原人参萜三醇(aPPT)的人参皂 苷苷元)、帕尼单抗(panitumumab)、PANVAG _VF(试验期癌症疫苗)、培门冬酶、 PEG干扰素A、苯氧二醇、丙卡巴胼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB (卡妥索 单抗)、REVLIMID (来那度胺)、RSR13 (乙法昔罗)、SOMATULENE LA (兰 瑞肽)、SORIATANE (阿维A)、星状孢子素(链霉菌属星状孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(PTlOO)、TARGRETIN (贝沙罗汀)、Taxoprexin (DHA-紫杉醇)、TELCYTA (TLK286)、temilifene、TEMODAR (替莫唑胺)、替 米利芬、沙立度胺、THERATOPE (STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3，4-二氢-6-甲 基-4-氧-5-(4-吡啶基硫)喹唑啉二盐酸盐)、TNFeradeTM(腺病毒载体含有肿瘤 坏死因子-α基因的DNA载体)、TRACLEER 或ZAVESCA (波生坦)、维甲 酸(Retin-A)、粉防己碱、TRISENOX (三氧化二砷)、VIRULIZIN 、ukrain(源 自白屈菜植物的生物碱)、vitaxin(抗α νβ 3抗体)、XCYTRIN (莫特沙芬钆)、 XINLAY (阿曲生坦)、ΧΥΟΤΑΧ (聚谷氨酸紫杉醇)、YONDELIS (曲贝替定)、 ZD-6126，ZINECARD (右雷佐生)、zometa(唑来膦酸)、佐柔比星等。
还预见到式⑴化合物会抑制衍生自儿科癌症或肿瘤的细胞生长，所述儿科癌 或瘤包括胚胎横纹肌瘤、儿科急性淋巴细胞白血病、儿科急性髓性白血病、儿科小泡型 横纹肌瘤、儿科间变性室管膜瘤、儿科间变性大细胞淋巴瘤、儿科间变性成神经管细胞 癌、儿科中枢神经系统的非典型性畸胎样/杆状肿瘤、儿科急性双表型白血病、儿科伯 基特淋巴瘤、儿科尤文家族肿瘤的癌症如原始神经外胚层瘤、儿科弥散间变性维尔姆斯 瘤、儿科组织结构良好型维尔姆斯瘤、儿科成胶质细胞瘤、儿科成神经管细胞瘤、儿科 成神经细胞瘤、儿科成神经细胞瘤-衍生的髓细胞瘤病、儿科前B-细胞癌(如白血病)、 儿科骨肉瘤、儿科肾横纹肌样瘤、儿科横纹肌瘤和儿科T-细胞癌如淋巴瘤和皮肤癌等 (共同拥有的美国申请系列号10/988,338)，Cancer Res.，2000，60，6101-10)；和自身 免疫障碍，包括获得性免疫缺陷疾病综合症、自身免疫淋巴细胞增生综合征、溶血性贫血、炎性疾病、血小板减少症等(CurrentAllergy and AsthmaReports2OO3, 3 378-384 ； Br.J.Haematol.2000 年 9 月；110(3) 584-90; Blood 2000 年 2 月 15; 95(4) 1283-92; 和 New England Journal of Medicine 2004 年 9 月；351 (14) 1409-1418)。例如，在Nature Reviews/Cancer，Vol.4, 2004 年 12 月中，报道了极光-激酶在
膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前 列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌和甲状腺癌中的参与。式I化合物可通过化学合成方法制备，制备实施例如下文所示。应理解的是， 如必要，方法中的步骤顺序可变化，试剂、溶剂和反应条件可以替换特别提及的那些， 易反应部分可被保护或脱保护。用于C(O)OH部分的保护基包括但不限于乙酰氧基甲基、烯丙基、苯甲酰基甲 基、苄基、苄氧基甲基、叔丁基、叔丁基二苯基甲硅烷基、二苯基甲基、环丁基、环己 基、环戊基、环丙基、二苯基甲基甲硅烷基、乙基、对甲氧基苄基、甲氧基甲基、甲氧 基乙氧基甲基、甲基、甲硫基甲基、萘基、对硝基苄基、苯基、正丙基、2，2，2-三氯 乙基、三乙基甲硅烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲 基、二苯基甲基等。用于C(O)和C(O)H部分的保护基包括但不限于1，3-二氧杂环己烷基缩酮 (1，3-dioxylketal)、二乙基缩酮、二甲基缩酮、1，3-二硫杂环己烷基缩酮、O-甲基
肟、O-苯基肟等。用于NH部分的保护基包括但不限于乙酰基、α-氨基丙酰基、苯甲酰基、苄基 (苯基甲基)、苯亚甲基、苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、3，4-二甲氧基苄氧 基羰基、二苯基甲基、二苯基磷酰基、甲酰基、甲磺酰基、对甲氧基苄氧基羰基、苯基 乙酰基、邻苯二甲酰基、琥珀酰基、三氯乙氧基羰基、三乙基甲硅烷基、三氟乙酰基、 三甲基甲硅烷基、三苯基甲基、三苯基甲硅烷基、对甲苯磺酰基等。用于OH和SH部分的保护基包括但不限于乙酰基、烯丙基、烯丙氧基羰基、苄 氧基羰基(Cbz)、苯甲酰基、苄基、叔丁基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅 烷基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、1，1-二甲基-2-丙烯基、二苯 基甲基、甲酰基、甲磺酰基、甲氧基乙酰基、4-甲氧基苄氧基羰基、对甲氧基苄基、甲 氧基羰基、甲基、对甲苯磺酰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙基、三乙 基甲硅烷基、三氟乙酰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙基、 三苯基甲基、2-(三苯基膦基(磷基))乙氧基羰基等。以下缩写具有下示含义。ADDP是指1，1' _ (偶氮二羰基)联哌啶；AD-mix-β 是指(DHQD)2PHAL、K3Fe (CN) 6、K2CO3 和 K2SO4)的混合物；AIBN是指2，2'-偶氮双(2_甲基丙腈)；9-BBN 是指 9_ 硼杂二环[3.3.1]壬烷；Cp是指环戊二烯； (DHQD) 2PHAL 是指二氢奎尼丁 1，4_ 酞嗪二基二乙醚(hydroquinidinel， 4-phthalazinediyl diethyl ether)； DBU 是指 1，8- 二氮杂二环[5.4.0] i^一碳 _7_ 烯；
DCC是指1，3- 二环己基碳二亚胺；DIBAL是指氢化二异丁基铝；DIEA是指二异丙基乙胺；DMAP是指N，N- 二甲氨基吡啶；DME是指1，2-二甲氧基乙烷；DMF是指N，N- 二甲基甲酰胺；dmpe是指1，2-双(二甲基膦基)乙烷；DMSO是指二甲亚砜；
dppa是指叠氮磷酸二苯酯；dppb是指1，4-双(二苯基膦基)丁烷；dppe是指1，2-双(二苯基膦基)乙烷；dppf是指1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁；dppm是指1，1-双(二苯基膦基)甲烷；EDAC或EDCI或EDC是指1_ (3_ 二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺；Fmoc是指芴基甲氧基羰基；HATU是指六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N' N' N'-四甲基脲
铺；HMPA是指六甲基磷酰胺；HOAT是指1-羟基-7-氮杂苯并三唑；HOBT是指1-羟基苯并三唑水合物，IPA是指异丙醇；LDA是指二异丙基氨基锂；LHMDS是指二(六甲基二甲硅烷基氨基)锂；MP-BH3是指大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氢化三乙铵；LAH是指氢化铝锂；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；PyBOP是指六氟磷酸苯并三唑基氧基三吡咯烷子基磷參翁；TBTU是指四氟硼酸O-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N，_四甲基脲翰；TDA-I是指三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺；TEA是指三乙胺；TFA是指三氟醋酸；THF是指四氢呋喃；NCS是指N-氯琥珀酰亚胺；NMM是 皆N-甲基吗啉；NMP是指N-甲基吡咯烷；PPh3是指三苯基膦。给出以下流程和实施例，以提供那些被认为是本发明的方法和概念方面的最有 用和易于理解的描述。式(1)的化合物可以通过多种方法来制备，诸如在Can.J.Chem.2001，79，
如流程1所示，可以如下将式⑴的化合物转化成式(2)的化合物通过使前者 与羟胺盐酸化物反应，并使由此得到的产物与醋酸酐反应。第一个反应通常是在诸如批 唳等溶剂中在约20°C至40°C进行约8至约20小时。第二个反应通常是在约70°C至90°C 进行约4至约8小时。可以如下将式⑵的化合物转化成式(3)的化合物通过使前者与氢化钠反应，
并使得到的产物与0-(二苯基磷酰基)羟胺反应。第一个反应通常是在溶剂(诸如DMF、二氯甲烷、THF或其混合物等)中在约 20°C至40°C进行约1至约30分钟。第二个反应通常是在溶剂(诸如DMF、二氯甲烷、 THF或其混合物等)中在约20°C至40°C进行约30分钟至约4小时。可以如下将式(3)的化合物转化成式⑷的化合物通过使前者、原甲酸三乙酯 和磺酰胺反应，并使得到的产物与氨反应。第一个反应通常使用原甲酸三乙酯为溶剂， 在回流下进行约1至约2小时。第二个反应通常是在溶剂(诸如氨或甲醇、乙醇、其混合物等)中在约20°C至 40°C进行约8至约20小时。可以如下将式(4)的化合物转化成式(5)的化合物通过使前者、一氧化碳、甲
1827-1839中所述的方法。流程权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中A1 是 C(0)NHR\ C(O)N(R1)2^ NHC (O) R\ NR1C (O) R\ NHC(O)NHR^ NHC(O)N(R1)2^ NR1C(O)NHR1^ NR1C(O)N(R1)2^ S02NHR\ SO2N(R1)2^ NHSO2R1 > NR1SO2R1 > OC(O) 0R\ NHC (O) 0R\ NR1C (O) OR1 或 R5 ;B1 和 C1 独立地是 H、R1、C(O)NHR1 > C(O)N(R1)2^ NHC(0)R\ NR1C(O) R1、NHC (O) NHR1 > NHC (O)N(R1)2^ NR1C (O) NHR1 > NR1C(O)N(R1)2^ SO2NHR1 > SO2N(R1)2^ NHSO2R1 > NR1SO2R1^ OC(O) OR1 > NHC (0)0R\ NR1C (O) OR1 R5 ；其中R1 是 R2、R3 或 R4;R2是未稠合的或与苯、杂芳烃或R2a稠合的苯基；R2a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃 或杂环烯烃；R3是未稠合的或与苯、杂芳烃或R3a稠合的杂芳基；R3a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、 杂芳烃或R4a稠合；R4a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独 立地选自以下的取代基取代R6，OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)N(R6)2, NHC (O)R6, NR6C (O)R6, NHSO2R6, NR6SO2R6, NHC(O) OR6, NR6C (O) OR6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2N(R6)2, NHC(O) NH2, NHC (O)R6, NHC (O)N(R6)2, NR6C(O)N(R6)2, 0H, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br ^ I ；R6 是 R7、R8 或 R9;R7是未稠合的或与苯、杂芳烃或R7a稠合的苯基；R7a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃 或杂环烯烃；R8是未稠合的或与苯、杂芳烃或R8a稠合的杂芳基；R8a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、 杂芳烃或R9a稠合；R9a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被R3°、NHC(O)R30> NHC(O) NHR30> F、Cl、Br 或 I 取代；R3tl 是 R31、R32、R33 或 R34;R31是未稠合的或与苯、杂芳烃或R31a稠合的苯基；R31a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R32是未稠合的或与苯、杂芳烃或R32a稠合的杂芳基；R32a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、 杂芳烃或R33a稠合；R33a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃；R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个 独立地选自以下的取代基取代R35，OR35, SR35, S(O)R35, SO2R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(O)R35, C(O)NH2, C(O)NHR35, C(O)N(R35)2, NHC (O)R35, NR35C(O) R35, NHSO2R35, NR35SO2R35, NHC (O)OR35, NR35C(O)OR35, SO2NH2, SO2NHR35, SO2N(R35)2, NHC (O)NH2, NHC(O)NHR35, NHC(O)N(R35)2, NR35C(O)N(R35)2, 0H, (O), C(O) OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F，Cl，Br 或 I ；R35 是 R36、R37、R38 或 R39;R36是未稠合的或与苯、杂芳烃或R36a稠合的苯基；R36a是环烷烃、环烯烃、杂环烷 烃或杂环烯烃；R37是未稠合的或与苯、杂芳烃或R37a稠合的杂芳基；R37a是环烷烃、环烯烃、杂环 烷烃或杂环烯烃；R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基，它们中的每一个是未稠合的或与苯、 杂芳烃或R38a稠合；R38a是环烷烃、环烯烃、杂环烷烃或杂环烯烃； R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的被R4tl取代； R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2个 独立地选自以下的取代基取代F，Cl，Br, I，CF3, OCF2, R45或OR45 ；R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地 选自以下的取代基取代R5°，F，Cl，Br, I，OH, C(O) OH, NO2或NH2 ；且R5tl是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
3.权利要求2的化合物，其中A1 是 C(0)NHR\ C(O)N(R1)2^ NHC (O) R\ NR1C (O) R\ NHC(O)NHR^ NHC(O)N(R1)2^ NR1C(O)NHR1^ NR1C(O)N(R1)2^ S02NHR\ SO2N(R1)2^ NHSO2R1 > NR1SO2R1 > OC(O) 0R\ NHC (O) 0R\ NR1C (O) OR1 或 R5 ;B1 和 C1 独立地是 H、R1、C(O)NHR1 > C(O)N(R1)2^ NHC(0)R\ NR1C(O) R1、NHC (O) NHR1 > NHC (O)N(R1)2^ NR1C (O) NHR1 > NR1C(O)N(R1)2^ SO2NHR1 > SO2N(R1)2^ NHSO2R1 > NR1SO2R1^ OC(O) OR1 > NHC (0)0R\ NR1C (O) OR1 R5 ；其 中R1 是 R2、R3 或 R4;R2是苯基； R3是杂芳基；R4是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；R5是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个独 立地选自以下的取代基取代R6，OR6, SR6, S(O)R6, SO2R6, NH2, NHR6, N(R6)2, C(O)R6, C(O)NH2, C(O)NHR6, C(O)N(R6)2, NHC (O)R6, NR6C (O)R6, NHSO2R6, NR6SO2R6, NHC(O) OR6, NR6C (O) OR6, SO2NH2, SO2NHR6, SO2N(R6)2, NHC(O) NH2, NHC (O)R6, NHC (O)N(R6)2, NR6C(O)N(R6)2, OH, (O), C(O)OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br ^ I ； R6 是 R7、R8 或 R9; R7是苯基； R8是杂芳基；R9是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被R3°、NHC(O)R30> NHC(O) NHR30> F、Cl、Br 或 I 取代；R3tl 是 R31、R32、R33 或 R34;R31是苯基； R32是杂芳基；R33是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；R34是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的，或被1、2、3、4或5个 独立地选自以下的取代基取代R35，OR35, SR35, S(O)R35, SO2R35, NH2, NHR35, N(R35)2, C(O)R35, C(O)NH2, C(O)NHR35, C(O)N(R35)2, NHC (O)R35, NR35C(O) R35, NHSO2R35, NR35SO2R35, NHC (O)OR35, NR35C(O)OR35, SO2NH2, SO2NHR35, SO2N(R35)2, NHC (O)NH2, NHC(O)NHR35, NHC(O)N(R35)2, NR35C(O)N(R35)2, 0H, (O), C(O) OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F，Cl，Br 或 I ； R35 是 R36、R37、R38 或 R39; R36是苯基； R37是杂芳基；R38是环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基；R39是烷基、链烯基或烯基，它们中的每一个是未取代的或被R4tl取代；R40是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基；其中由R31、R32、R33、R36、R37和R38表示的部分独立地是未取代的，或被1或2个 独立地选自以下的取代基取代F，Cl，Br, I，CF3, OCF2, R45或OR45 ；R45是烷基、链烯基或炔基，它们中的每一个是未取代的，或被1或2或3个独立地 选自以下的取代基取代R5°，F，Cl，Br, I，OH, C(O) OH, NO2或NH2 ；且R5tl是苯基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中 A1 是 C (O) NHR1 ；B1和C1独立地是H;其中R1 是 R2 或 R3; R2是苯基； R3是杂芳基；其中每个前述的环部分独立地是未取代的，或被R3°、NHC(O)R30> NHC(O) NHR30> F、Cl、Br 或 I 取代；R3tl 是 R31、R32、R33 或 R34; R31是苯基； R32是杂芳基； R33是环烷基；R34是未取代的或被以下取代基取代的烷基C(O)NHR35, NHC(O)NHR35, F，Cl， Br 或 I ；R35 是 R36 或 R37; R36是苯基； R37是杂芳基；其中由R31和R36表示的部分独立地是未取代的，或被1或2个独立地选自以下的取 代基取代F，Cl，Br, I，CF3, OCF2, R45 或 OR45 ；R45是未取代的或被以下取代基取代的烷基R5°，F，Cl，Br, I或OH ；且R50是杂环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物是4_氨基-N_(4-((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(4-((苯胺基羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((3，5-二甲苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1， 4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1， 4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((2-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1， 4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((3-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((4-甲氧基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((3-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-(((环丙基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三 嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-(((环戊基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2，1，4]三 嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-(((噻吩-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-(((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4] 三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(4-(苯甲酰氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺， 4_氨基-N_(4-((((2-氟-5-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(4-((((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(4-((((3-(2-羟基乙基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((3-(羟基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(4-((((3-(3-羟基丙氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(3-((苯胺基羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(3-((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1， 4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)-2_氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-((((3-(吗啉-4-基甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-(((((3-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(4-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(3-(((((3-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺，4_氨基-N_(3-(((苯胺基羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三 嗪-5-甲酰胺4_氨基-N_(3-(((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并 [2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4_氨基-N_(3-(((((3，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4_氨基-N_(3-(((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4_氨基-N_(3-(((((3-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(3-(((((4-甲基苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(3-(((((4-氯苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(3-(((((4-氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(3-((((吡啶-3-基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(3-(((((4-( 二氟甲氧基)苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯 并[2，l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(3-(((((2，4-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4_氨基-N_(3-(((((2，5-二氟苯基)氨基)羰基)氨基)甲基)苯基)吡咯并[2， l-f][2, 1，4]三嗪-5-甲酰胺;4_氨基-N_(4-((((4-氯-2-氟苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，l-f][2， 1，4]三嗪-5-甲酰胺；4_氨基-N_(4-((((4-(三氟甲基)苯基)氨基)羰基)氨基)苯基)吡咯并[2，1-f] [2，1，4]三嗪-5-甲酰胺；或其治疗上可接受的盐。
6.一种组合物，其包含赋形剂和治疗有效量的式I化合物。
7.治疗哺乳动物的膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食管癌、肺 癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌或甲状腺癌的方法，所述方法 包含，给其施用治疗有效量的式I化合物。
全文摘要
公开了抑制极光-激酶的化合物、含有所述化合物的组合物和使用所述化合物治疗疾病的方法。因而，本发明的一个实施方案涉及抑制极光-激酶的化合物、具有式I的化合物以及其可用于治疗的盐。
文档编号A61P35/00GK102015713SQ200880129111
公开日2011年4月13日 申请日期2008年12月11日 优先权日2008年5月9日
发明者M·R·米歇利德斯, Z·纪 申请人:雅培制药有限公司