专利名称：适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种适用于胃肠道定位释放口服给药系统的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法。
背景技术：
羧甲基甲壳糖是目前研究较为广泛的天然多糖，由于具备优良生物黏附性、生物相容性 以及无毒副作用，使其具备开发成为药物载体的潜力；它本身具有羧酸根离子和氨基，表现 出pH敏感性能，可用于pH敏感的缓控释药物载体。目前常用戊二醛交联，戊二醛毒性较大， 不适合于药用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，该 方法工艺简单，制备的羧甲基甲壳糖凝胶对人体无副作用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶 的制备方法，其特征在于它包括如下步骤
1) 将羧甲基甲壳糖粉末溶解在20 28'C蒸馏水中配置得到浓度为0. 2 0. 3mg/mL的溶 液，搅拌10 20分钟，调节pH值为6.0 8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2) 将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC.HC1，即EDC盐酸盐]溶 解在蒸馏水中配制得到浓度为0. 5 2. 5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；
3) 然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1:4的比例，将EDC盐 酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5 10分钟，室温静置5 10min形成凝胶； 将凝胶用水洗涤2 6次，于30 6(TC减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药 凝胶。
本发明的有益效果是
1、 采用EDC盐酸盐作为交联剂，避免了传统交联剂如戊二醛等对人体的副作用，安全 无毒(对人体无副作用)，而且用量微小，经济快捷， 一般5分钟即可形成凝胶。
2、 从操作过程可知本发明提供的制备方法工艺安全、简单有效、符合环保要求；而且 所制备的羧甲基甲壳糖凝胶粒有良好的pH值敏感性，在口服给药系统中有良好的缓控释性 能，羧甲基甲壳糖凝胶粒可以作为良好的载药体系。
3、 采用EDC蛋白质偶联剂，制得的凝胶具有更好的生物相容性和生物降解性。通过调 节羧甲基甲壳糖的脱乙酰度控制氨基的含量，调整羧甲基的取代度控制羧基的含量，以及交 联剂EDC.HC1的加入量，使凝胶粒适用于胃部、小肠或结肠部位定位释放口服给药。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容 不仅仅局限于下面的实施例。 实施例1:
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤
1) 称取脱乙酰度为82%，取代度为0. 143羧甲基壳聚糖0. 02g， 25。C下溶于90mL蒸馏 水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到7.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2) 再称取1-乙基-3- (3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC. HC1 ，即EDC盐酸盐] O.Olg，溶解在10mL蒸馏水中，配制成EDC盐酸盐溶液；
3) 然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1:4的比例，将EDC盐 酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用 水洗涤6次，于3(TC减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/niL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药 凝胶。
所得羧甲基甲壳糖凝胶在体外模拟胃液环境(pH值为1.0)中，4小时内累积释放BSA 约75%。该凝胶粒适用于胃定位口服给药系统。 实施例2:
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤
1) 称取脱乙酰度为43%,取代度为0. 543羧甲基壳聚糖0. 02g， 25"C下溶于90mL蒸馏 水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到6.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2) 再称取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC.HCl，即EDC盐酸盐] O.Olg，溶解在10mL蒸馏水中，配制成EDC盐酸盐溶液；
3) 然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1:4的比例，将EDC盐 酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用 水洗涤6次，于3(TC减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药 凝胶。
所得羧甲基甲壳糖凝胶在体外模拟胃液环境(pH值为1.0)中，3小时内累计释放BSA 约为23%，继而转入在体外模拟小肠环境(pH值为6.8)中，4小时内累积释放BSA约78M。 该凝胶粒适用于小肠定位口服给药系统。
实施例3:
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤
1) 称取脱乙酰度为22%，取代度为0. 541羧甲基壳聚糖0. 02g， 25。C下溶于90mL蒸馏 水中，搅拌10分钟溶解，用盐酸调节pH值到8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2) 再称取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC. HC1，即EDC盐酸盐]O.Olg，溶解在10mL蒸馏水中，配制成EDC盐酸盐溶液；
3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1:4的比例，将EDC盐 酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用 水洗涤6次，于30'C减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
所得羧甲基甲壳糖凝胶在体外模拟胃液环境(pH值为1.0)中，3小时内累计释放BSA 约为16%，继而转入在体外模拟结肠环境(pH值为7.4)中，4小时内累积释放BSA约87"Z。。 该凝胶粒适用于结肠定位口服给药系统。
实施例4:
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤-
1) 将羧甲基甲壳糖粉末溶解在2(TC蒸馏水中配置得到浓度为0.2mg/mL的溶液，搅拌 10分钟，用盐酸调节pH值为6. 0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2) 将1-乙基_3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC.HCl，即EDC盐酸盐]溶 解在蒸馏水中配制得到浓度为0. 5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；
3) 然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1:4的比例，将EDC盐 酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5分钟，室温静置5min形成凝胶；将凝胶用 水洗涤2次，于3(TC减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药 凝胶。
实施例5:
适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，它包括如下步骤
1) 将羧甲基甲壳糖粉末溶解在28"C蒸馏水中配置得到浓度为0.3mg/mL的溶液，搅拌 20分钟，用盐酸调节pH值为8. 0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；
2) 将l-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺(EDC)盐酸盐[EDC.HC1，即EDC盐酸盐]溶 解在蒸馏水中配制得到浓度为2. 5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；
3) 然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1:4的比例，将EDC盐 酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌10分钟，室温静置lOmin形成凝胶；将凝胶 用水洗涤6次，于6(TC减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
按照上述制备方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲壳糖凝胶浸入40mL浓度为10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，随凝胶的溶胀载入BSA。凝胶溶胀平衡后，取出凝胶，制得载药 凝胶。
不同分子参数的羧甲基壳聚糖都能实现本发明，本发明所列举的各原料都能实现本发 明，以及各原料的上下限取值、区间值都能实现本发明，本发明的工艺参数(如温度、洗涤 次数、pH值等)的上下限取值以及区间值都能实现本发明，在此不一一列举实施例。
权利要求
1.适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤1)将羧甲基甲壳糖粉末溶解在20～28℃蒸馏水中配置得到浓度为0.2～0.3mg/mL的溶液，搅拌10～20分钟，调节pH值为6.0～8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；2)将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶解在蒸馏水中配制得到浓度为0.5～2.5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5～10分钟，室温静置5～10min形成凝胶；将凝胶用水洗涤2～6次，于30～60℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。
全文摘要
本发明涉及一种适用于胃肠道定位释放口服给药系统的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法。适用于胃肠道定位给药的羧甲基甲壳糖凝胶的制备方法，其特征在于它包括如下步骤1)将羧甲基甲壳糖粉末溶解在20～28℃蒸馏水中配置得到浓度为0.2～0.3mg/mL的溶液，搅拌10～20分钟，调节pH值为6.0～8.0，得羧甲基甲壳糖混合溶液；2)将1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亚胺盐酸盐溶解在蒸馏水中配制得到浓度为0.5～2.5mg/mL的EDC盐酸盐溶液；3)然后按照羧甲基甲壳糖混合溶液与EDC盐酸盐溶液体积比为1∶4的比例，将EDC盐酸盐溶液倒入羧甲基甲壳糖混合溶液中，搅拌5～10分钟，室温静置5～10min形成凝胶；将凝胶用水洗涤2～6次，于30～60℃减压干燥，得到羧甲基甲壳糖凝胶。该方法工艺简单，制备的羧甲基甲壳糖凝胶对人体无副作用。
文档编号A61K9/00GK101554366SQ200910062159
公开日2009年10月14日 申请日期2009年5月19日 优先权日2009年5月19日
发明者徐咏梅 申请人:武汉理工大学