专利名称：化合物的制作方法
化合物本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，其具有集落刺激因子1受体(CSF-IR) 激酶抑制活性并从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉 及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物及其在制备用于在温血动物(例 如人)中产生抗癌作用的药物中的用途。受体酪氨酸激酶(RTK’ S)为蛋白激酶的亚家族，其在细胞信号传导中具有重要作 用并涉及多种癌症相关过程，包括细胞增殖、存活、血管生成、侵入和转移。认为存在至少96 种不同的RTK，s包括CSF-IR0CSF-IR或c-fms最初被鉴定为源自猫肉瘤病毒的致癌基因v-fms。CSF-1R为III 型RTK，s成员之一，RTK，s还包括c-Kit、fms-相关酪氨酸激酶3 (FlU)和血小板衍生的 生长因子受体α和β (PDGFRa和PDGFRi^ )。所有这些激酶都涉及肿瘤发生过程。CSF-IR 通常表达为未成熟的130kDa跨膜蛋白并最终产生成熟的145-160kDa细胞表面N联糖基化 蛋白。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)，CSF-IR配体，与受体结合导致二聚体形 成、受体的自磷酸化，并随后激活下游信号转导级联(C.JJherr，Biochim Biophys Acta, 1988,948 :225-243)。CSF-IR通常表达于单核吞噬细胞系的髓样细胞、它们的骨髓祖细胞以及泌乳而非 正常静止乳腺组织的导管和腺泡(alveoli)的上皮细胞中。CSF-IR的活化刺激单核细胞 /巨噬细胞系的细胞增殖、存活、运动和分化。成熟的巨噬细胞在正常组织发育和免疫防御 中起重要作用(F. L. Pixley 和 E. R. Manley，细胞生物学动态(Trends in Cell Biology), 2004，14(11) :628-638)。例如成骨细胞分泌CSF-I并使破骨细胞祖细胞上受体活化导致分 化为成熟破骨细胞(S. L. Teitelbaum, Science，2000，沘9 1504-1508)。CSF-1R 轴在胎盘 发育、胚胎移植、乳腺导管和小叶肺泡发育和泌乳中具有重要作用(E.Sapi，Exp Biol Med, 2004,229 :1-11)。存在或不存在CSF-I的CSF-IR转染诱发NIH3T3 (Rat2和卵巢粒层细胞)的转化 和体内肿瘤发生。自分泌和/或旁分泌信号转导机理涉及CSF-IR在肿瘤上皮细胞和肿瘤 相关巨噬细胞中的活化。已在人髓细胞白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和各 种其他癌中发现CSF-IR和/或其配体的异常表达和活化。大量的研究表明CSF-IR的过 度表达会带来这些癌症中的一些不良的预后。此外，CSF-1/CSF-1R轴在肿瘤相关巨噬细胞 的调节中具有重要作用，其被假定在肿瘤血管生成、发病和进程中起重要作用(E. Sapi,Exp Biol Med,2004，229 :1_11)。在WO 2006/124996中，Supergen Inc公开了 Polo样激酶1的一些抑制剂；在 W0/2007045861中，Aston等人和Glaxo Group Limited公开了 IV型磷酸二酯酶的一些抑 制剂，而在W02006/067445中，AstraZeneca公开了 CSF-IR的一些抑制剂。本发明人已发 现了一类新型的噌啉是CSF-IR的抑制剂，并且这成为本发明的基础。因而，本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.选自下组的化合物或其药学上可接受的盐6- [ (3R，5S) -4-乙酰基-3，5- 二甲基哌嗪-1-基]_4_ [ (2-氟-4-甲基苯基)氨 基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；4- [ (2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6- (4-甲氧基哌啶-1-基)噌啉-3-甲酰胺；4-[(2_氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-[442-甲氧基乙氧基)哌啶-1-基] 噌啉-3-甲酰胺；4-[(2_氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基_6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]噌 啉-3-甲酰胺；4-[(2_氟-4-甲基苯基)氨基]-6-[(3札5幻-4-(2-羟乙基)_3，5_ 二甲基哌 嗪-1-基]-7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；6-{4-[ QR)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]_7_甲 氧基噌啉-3-甲酰胺；4- [ (2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6- [4- (2-羟乙基)-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]-7-甲 氧基噌啉-3-甲酰胺；6-{4-[(2S)-2，3-二羟基丙基]哌嗪-1-基}-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]_7_甲 氧基噌啉-3-甲酰胺；4- [ (2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6- [4- (2-羟基-2-甲基丙酰基)哌嗪基]_7_甲 氧基噌啉-3-甲酰胺；6-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基噌 啉-3-甲酰胺；4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]-6-{4-[2_羟基-1-(羟基甲基)乙基]哌 嗪-1-基} -7-甲氧基噌啉-3-甲酰胺；7-溴_4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]噌啉-3-甲酰胺；4-[(2_氟-4-甲基苯基)氨基]-6-{l-K2S)-2-羟基丙酰基]哌啶_4_基}_7_甲氧 基噌啉-3-甲酰胺；4_[ (2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-(吗啉-4-基甲基)噌啉-3-甲酰胺； 6-[1-(2，2_ 二氟乙基)哌啶-4-基]-4-[(2-氟-4-甲基苯基)氨基]_7_甲氧基噌 啉-3-甲酰胺；4_[ (2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲基哌嗪-1-基)噌啉-3-甲酰胺；4- [ (2-氟-4-甲基苯基)氨基]-7- [4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]噌啉-3-甲酰胺；4-[(2_氟-4-甲基苯基)氨基]-7-W-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]噌啉-3-甲酰胺；以及4-[(2_氟-4-甲基苯基)氨基]-7-甲氧基-6-{4-[2-(甲基磺酰基)乙基]哌 嗪-l-基}噌啉-3-甲酰胺。
2.式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐
3.式(IF)的化合物或其药学上可接受的盐
4.一种药物组合物，其包含如权利要求1-3中提供的化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的稀释剂或载体。
5.一种治疗癌症的方法，其包括提供处于癌症风险下、诊断患有癌症或者表现出癌症 症状的受试者，并将包含如权利要求1-3中提供的化合物的药物组合物给药至所述受试者ο
6.一种抑制CSF-IR激酶的方法，其包括提供CSF-IR激酶和如权利要求1_3中提供的 化合物或其药学上可接受的盐，并在一定的条件下混合从而抑制CSF-IR激酶。
7.如权利要求1-3中提供的化合物或其药学上可接受的盐，其作为药物使用。
8.如权利要求1-3中提供的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物中 产生CSF-IR激酶抑制作用的药物中的用途。
9.制备如权利要求1-3中提供的化合物的方法，其包括式(IXa)或(Mb)的化合物与 式(Xa)或0(b)的化合物的反应
10.权利要求9所述的方法，其中L选自氯、溴、甲苯磺酰基和三氟甲基磺酰基氧基。
全文摘要
本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有CSF-1R激酶抑制活性，从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药物组合物以及它们在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK102089286SQ200980127069
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月6日 优先权日2008年5月7日
发明者瓦勒 D·德尔, D·斯科特, K·达利, Q·叶 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司