专利名称：作为β-分泌酶抑制剂的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、药物组合物和使用方法
技术领域：
本发明涉及用作β -分泌酶即β -位淀粉样前体蛋白-裂解酶(BACE)的抑制剂的取代的咪唑并[l，2_a]吡啶衍生物。相关领域的描述阿尔茨海默病的特征在于脑中胞外斑块和胞内神经原纤维缠结形式的β -淀粉样蛋白(Αβ)异常沉积。淀粉样蛋白蓄积比例是形成、聚集和从脑中流出比例的组合。一般可接受的是淀粉样蛋白斑块的主要成分是4kD淀粉样蛋白(βΑ4，也称作Αβ、β-蛋白和βΑΡ)，其为更大大小的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样前体蛋白(APP)是695-770氨基酸糖蛋白，其在周缘组织中的神经元和神经胶质细胞中表达。APP具有带有大胞外域、跨膜区和短胞质尾区的受体样结构。Αβ是 39-42氨基酸肽，构APP的胞外域和部分伸展至APP的跨膜区。存在至少两种从膜中释放APP和产生APP (sAPP)的可溶性截短形式的分泌机制。 从膜中释放APP及其片段的蛋白酶称作“分泌酶”。大部分sAPP由推定的α-分泌酶释放， 这种α -分泌酶在A β蛋白内裂解以释放sAPP α和阻止完整A β释放。sAPP的较小部分由β -分泌酶释放，这种β -分泌酶在接近APP的NH2-末端裂解并且产生包含完整A β结构域的COOH-末端片段(CTFs)。因此，β-分泌酶或β-位淀粉样前体蛋白-裂解酶(“BACE”)的活性导致APP 异常裂解、Αβ产生和脑中淀粉样蛋白斑块累积，这是阿尔茨海默病的特征。此外，认为β-分泌酶加工APP是Αβ产生中的速率决定步骤。因此，可以抑制BACE的治疗剂可以用于治疗阿尔茨海默病。本发明的化合物可以通过抑制BACE活性、由此预防或降低不溶性A β的形成速率而用于治疗阿尔茨海默病。发明概述本发明涉及取代的咪唑并[l，2_a]吡啶衍生物，其抑制位淀粉样前体蛋白-裂解酶(BACE)且由此可以用于治疗涉及BACE的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及包含取代的咪唑并[l，2-a]吡啶衍生物的药物组合物和这些化合物和药物组合物在治疗涉及BACE的疾病中的应用。在一个方面中，本发明提供了式(I)的化合物、其药学上可接受的盐和所述化合物或盐的互变异构体，其中各取代基的身份在下文中更详细地举出。
权利要求
1.化合物，其中该化合物是式(I)的化合物、式(I)的化合物的互变异构体或前述任一化合物的药学上可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中G1是咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代a)-卤素，b)R%c)-J1-Rb,d)-亚烷基-J2-Rb,e)_亚炔基_Rg，f)-J1-亚烷基-J2-Rb,g)_亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rb,h)-N(Rd) (Re)，i)_亚烷基-N(Rd) (Re)，j)-J1-亚烷基-N(Rd) (Re)，k) -N (-亚烷基-Rf)(-亚烷基-Rg)， Rj，-J1-亚烷基-J2-Rj, -亚烷基-J1-亚烷基_Rj， -亚烷基-J1-亚烷基-J2-Rj, -C(O) Rd，-CO9-Rd,-C(O) -N(Rd) (Re)， —SO2-焼基，-S0 -0Rd,-SO2-N(Rd) (Re)， -J2-亚烷基-C(O)Rd, -J2-亚烷基-CO2Rd， -J2-亚烷基-C(O)N(Rd) (Re)， -J2-亚烷基-SO2-烷基， '-J2-亚烷基-SO2-ORd,和aa)-J2-亚烷基-SO2-N(Rd) (Re)，其中所述亚烷基任选地被一个或多个独立地选自Re的取代基取代，且J1 选自-0-、-ΝΗ-和-S-，J2选自直接键、-0-、-NH-和-S-。
3.权利要求1或2的化合物，其中R5是氢。
4.权利要求1或2的化合物，其中R5是甲基。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1和R4都是氢。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R3是氢。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2是-L2-D2-G2。
8.权利要求7的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代_卤素、-烷基、-卤代烷基、-OH、-NH2、-NH-烷基、-N (烷基)2、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、吗啉代、-苯基、-CN、-环烷基、-亚烷基-苯基、-亚烷基-环烷基、-ο-烷基、-0-卤代烷基、-0-苯基、-0-环烷基、-0-亚烷基-苯基、-0-亚烷基-环烷基、-ο-亚烷基-0-烷基、-C (0)烷基、-C (0)商代烷基、-CO2-烷基和-SO2-烷基。
9.权利要求8的化合物，其中L2和D2都是直接键。
10.权利要求8的化合物，其中L2是-0-且D2是-CH2-。
11.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被独立地选自下组的取代基取代1或2次卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3、-CH2CF3、 甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、-OH、-OCF3> -OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-O-(CH2)2-0-CH3、-O-(CH2)3-O-CH 3、-CN、-CO2-CH3 > -CO2-CH2CH3 和-S&CH3。
12.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被独立地选自下组的取代基取代1次卤素、甲基、乙基，异丙基、叔丁基、正丙基、环戊基、环己基、-CF3> -CH2CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙基氧基、-OH、-OCF3> -OCH2CF3、环戊基氧基、环己基氧基、吡咯烷子基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基、4-甲基-哌嗪子基、-0- (CH2) 2-0-CH3、-0- (CH2) 3-0-CH3、_ CN、-CO2-CH3> -CO2-CH2CH3 和-S&CH3。
13.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其任选地被独立地选自氟或氯的取代基取代1或2次。
14.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其被-CF3取代1次。
15.权利要求9或10的化合物，其中G2是-苯基，其被-OCF3取代1次。
16.药物组合物，包含权利要求1-15任一项的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、 稀释剂或其混合物。
17.权利要求16的药物组合物，还包含医学上有效的活性成分。
18.治疗阿尔茨海默型痴呆的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
19.治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
20.减少人ADAS-cog得分的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
21.抑制人BACE与生理学配体相互作用的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17 任一项的化合物或组合物。
22.增加人α-分泌途径的方法，所述方法包括对人给予权利要求1-17任一项的化合物或组合物。
全文摘要
本发明涉及取代的咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物、其药学上可接受的盐和这种化合物和盐的互变异构体，它们抑制β-位淀粉样前体蛋白-裂解酶(BACE)且可以用于治疗涉及BACE的疾病，例如阿尔茨海默病。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物和治疗这种涉及BACE的疾病的化合物和组合物的应用。
文档编号A61K31/437GK102414210SQ201080018491
公开日2012年4月11日 申请日期2010年4月20日 优先权日2009年4月27日
发明者A·M·M·米加里, A·哈里, B·加达穆, D·R·戈希姆库拉, D·R·波里塞蒂, H·埃尔阿布德劳维, M·劳, R·C·安德鲁斯, T·任, 谢荣源 申请人:高点制药有限责任公司