专利名称：脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种脂环并[C]苯并吡喃酮衍生物及其在治疗精神神经疾病中的应用。
背景技术：
传统上习惯把通过阻断多巴胺D2受体发挥药理作用的抗精神病药物称为第一代抗精神病药物，即“典型”抗精神病药物(如氟哌啶醇)，它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神病药物一般有严重的EPS副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。20世纪60年代以后，又陆续开发了一系列新一代抗精神病药，包括齐拉西酮 (Ziprasidone,)、利培酮(Risperidone)等，被称为第二代抗精神病药物，即新型抗精神病药，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺 (5-HT)受体(5-HT1A、5-HT2A、5_HT2C)和去甲肾上腺素(NA)受体(α 1、α 2)的亲和力远比对 D2受体的要高，导致D2/5-HT2A的比值较低。其临床效果与第一代抗精神病药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神病药同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效， 作用谱更广，但是这些药物有QT间隙延长，高泌乳素血症和体重增加等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点ο5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度羟色胺受体亚型5-HT1A和5-HT2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5_HT1AK的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT1AK可能是抗精神病药发展药物的新目标。非典型抗精神药物(如olanzapine， aripiprazole等)对5_HT1AK的高亲和力及其低的EPS副作用均说明5-羟色胺系统在调节的前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC 的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度5-羟色胺受体亚型5-HT1A* 5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激动剂与非典型抗精神病药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神病药物氯氮平治疗精神分裂症中，人们发现5-!11^在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT2A受体可使多巴胺的释放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2。受体与体重增加密切相关。D3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质纹状体通路，调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区伏隔核前额叶皮层 DA通路，与学习认知和情感活动密切相关，其功能异常将导致精神分裂症，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward efects)的主要通路，D3k在两条DA神经通路中都有分布，并和其他 DA受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标，选择性D3受体的拮抗作用能减少精神分裂症的消极和认知症状，此外能阻止锥体外系副作用，包括迟发性运动障碍，帕金森病。因此，寻找一个多受体结合副作用小的抗精神分裂症药物对临床治疗具有重要意义。
发明内容
本发明的目的之一是公开一种脂环并[C]苯并吡喃酮衍生物，提供一种新的具有更好药学活性的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，以满足临床应用的需要。本发明的另一目的是提供一种上述脂环并[C]苯并吡喃酮衍生物在制备治疗神经精神类疾病药物方面的应用。本发明所述的脂环并[C]苯并吡喃酮衍生物，为式I所示的化合物或其盐
权利要求
1.脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，为式I所示的化合物或其盐其中
2.根据权利要求1所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，取代的C1-C5的烷基的取代基为氟。
3.根据权利要求2所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，所述的取代的 C1-C5的烷基为三氟甲基。
4.根据权利要求1所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，所述C1-C5的烷基为甲基。
5.根据权利要求3所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，所述C1-C5的烷基为甲基。
6.根据权利要求1所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，所述C1-C5的烷氧基为甲氧基。
7.根据权利要求5所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，所述C1-C5的烷氧基为甲氧基。
8.根据权利要求1 7任一项所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，R1, R2, R3，R4或&所代表的卤素为氯或氟。
9.根据权利要求8所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，在式I中，当Ii1为1或2，n2为3或4时，R1或&选自氢、卤素或C1-C5的烷基。
10.根据权利要求9所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，队或1 2选自氢、氯或甲基。
11.根据权利要求8所述的脂环并[C]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，在式I中，当 Ar为式II时，X为队民或礼选自氢、卤素、取代的C1-C5的烷基、C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧基，取代的C1-C5的烷基的取代基为卤素。
12.根据权利要求11所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，民或礼选自氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基。
13.根据权利要求8所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，在式I中，当 Ar为式III时，Q为0或S，X选自N或CH，&代表氢或卤素。
14.根据权利要求8所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，&代表氟。
15.脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，为如下化合物或其盐(I)7-{3-[4-(2，3_二甲基苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基} _2，3-二氢-IH-环戊烯并[c] 苯并吡喃-4-酮、0)7-{344-(2，3_ 二氯苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-2，3_ 二氢-IH-环戊烯并[c] 苯并吡喃-4-酮、(3)7-{3-W-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基} _2，3-二氢-IH-环戊烯并[c] 苯并吡喃-4-酮、(4)7-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-2，3_ 二氢-IH-环戊烯并[c] 苯并吡喃-4-酮、(5)7- {3- [4- (3- (6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-正丙氧基]} -2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(6)7-{3-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丙氧基}-6-甲基-2，3-二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(7)7-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-2，3_ 二氢-IH-环戊烯并[c] 苯并吡喃-4-酮、(8)7-{4-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-2，3_ 二氢-IH-环戊烯并[c] 苯并吡喃-4-酮、(9)7-{4-W-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基} _2，3-二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮；(10)10,7- {4-[4- (3- (6-氟-苯并异恶唑)哌啶基)-丁氧基]} -2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(II)7-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-6-甲基-2，3-二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(12)7- {4- [4- (3- (1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-丁氧基]} -6-甲基-2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(13)7- {4- [4- (2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基} -6-氯-2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(14)7- {4- W- (3- (1，2-苯并异噻唑)-1-哌嗪基)-正丁氧基]} -6-氯-2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(15)7- {4- [4- (3- (6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-丁氧基]} -6-氯-2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(16)7-{4-[4-(3-(6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)_ 丁氧基]}_8_ 氯 _2，3_ 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(17)7- {4- [4- (2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基-丁氧基]} -8-氯-2，3- 二氢-IH-环戊烯并[c]苯并吡喃-4-酮、(18)3- {4-[4- (3- (6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-丁氧基]} _7，8，9，10-四氢苯并 [c]苯并吡喃-6-酮、(19)3-{4-W-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基}-7，8，9，10_四氢苯并[c]苯并吡喃-6-酮；(20)3- {4-[4- (2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基} -4-甲基-7，8，9，10-四氢苯并 [c]苯并吡喃-6-酮或(21)3- {4-[4- (3- (6-氟-苯并异恶唑)-1-哌啶基)-丁氧基]} _4_甲基-7，8，9，10-四氢苯并[c]苯并吡喃-6-酮。
16.根据权利要求1 8或15所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，其特征在于，所述的盐为含有药物上可接受的阴离子盐。
17.一种药物组合物，其特征在于，包含治疗有效量的权利要求1 16任一项所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物和药学上可接受的载体。
18.权利要求1 16任一项所述的脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物在制备治疗神经精神类疾病药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于所述神经精神类疾病为精神分裂症。
全文摘要
本发明公开了一种脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物及其应用，脂环并[c]苯并吡喃酮衍生物，为式I所示的化合物或其盐。本发明的化合物，既能明显改善MK-801诱导的高活动性，又能有效改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS。由于这些体外作用靶点和体内药理模型与多巴胺功能紊乱导致的神经系统疾病，特别是精神分裂症密切相关，因此本发明涉及的化合物具有治疗神经精神类疾病的作用，尤其对精神分裂症有治疗作用。在MK-801诱导高活动性和阿朴吗啡诱导的攀爬的两个动物模型中ED50更小，作用更强，而且在动物僵住症的模型中ED50更大，治疗指数更大。
文档编号A61K31/496GK102267971SQ20111022096
公开日2011年12月7日 申请日期2011年8月3日 优先权日2011年8月3日
发明者于民权, 刘欣, 刘笔锋, 张桂森, 徐祥清, 赵松, 邱印利, 陈寅 申请人:华中科技大学, 江苏恩华药业股份有限公司