一种漂浮生物黏附多孔水凝胶及其制备方法

专利名称：一种漂浮生物黏附多孔水凝胶及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种漂浮生物黏附多孔水凝胶及其制备方法。
背景技术：
胃漂浮给药系统是指口服后可以维持自身密度小于胃内容物密度，而于胃液中呈漂浮状态的制剂。胃漂浮缓释制剂在提高药物疗效及降低药物毒性方面具有很大优势，目前已成为药剂学研究的热点之一。根据漂浮机制不同，胃漂浮制剂可分为泡腾型漂浮制剂和非泡腾型漂浮制剂。非泡腾型漂浮制剂是利用自身密度小于内容物密度而于胃液中呈漂浮状态。泡腾型漂浮制剂通常含有起泡剂，常为碳酸盐，当碳酸盐与胃液接触时发生化学反应产生二氧化碳使制剂漂浮。根据药物剂量的分配方式，胃漂浮给药系统可分为“一单元” 和“多单元”给药系统。与一单元胃漂浮给药系统相比，多单元较漂浮给药系统具有以下优点(1)药物可以均勻地分散在胃内，从而使给药后个体差异减小；(2)避免给药后在胃中出现全“有”或全“无”的现象；(3)分散后减小弱酸性药物对胃局部的刺激；(4)将不同释药速率的药物一起服用，可以快速达到治疗浓度，并且维持这一水平。总的来说，多单元给药系统比一单元给药系统有更均勻的胃内分布，更小的个体差异，更长的胃滞留时间和更好的稳定性。胃肠道生物黏附制剂是借助于某些高分子材料对生物粘膜产生特殊粘合力而黏附于粘膜上皮部位，从而延长药物在重点部位的停留和释放时间，促进药物的吸收，提高生物利用度。与普通制剂相比，生物黏附制剂具有以下优点(1)口服给药后它可黏附在消化道表面，延长制剂在胃肠道的滞留时间；(2)对在胃肠道溶解度较小或具有特定吸收部位的药物，增加停留时间可增加药物的生物利用度；(3) 口服生物黏附制剂与胃肠道紧密接触，可提高吸收总量；(4)可以定位到特定的病变部位或吸收部位，提高药物疗效。普通的胃漂浮制剂口服后必须一直保持胃内容物的含量，患者尽可能多的饮水使制剂漂浮在胃内，否则将会被胃排空。而普通生物粘附口服制剂当胃内充满液体及其他内容物未与粘膜接触则无法起到生物粘附作用；粘附在胃粘膜上后，若胃内充满食物并蠕动时或胃粘膜不断更新脱落及胃内PH变化时，制剂会脱离胃粘膜，被胃排空。胃内漂浮-生物粘附制剂口服后先粘附于胃粘膜层，随着胃蠕动或胃粘膜层不断更新及胃内PH值的变化， 制剂与胃粘膜一起脱落，产生相应的胃内漂浮制剂，当胃内充满食物并蠕动时，制剂漂浮在内容物表面，一定时间后随胃排空进入小肠粘附在小肠壁上，从而延长药物在胃肠道的滞留时间，增加有效吸收位点。这种剂型适用于在胃酸条件下溶出较好或在小肠上段吸收良好的药物。锐孔凝固浴法是利用锐孔装置和凝固浴制备微胶囊的方法。首先将囊芯物质(药物)分散于含有包囊材料的溶液中，再将所得的混合液以小液滴的形式导入于一种非溶剂或包囊材料的冻凝液中形成微囊，用适当的干燥技术除去溶剂或非溶剂获得。现有常用的多孔水凝胶制备方法包括(1)冷冻干燥法该法利用深度冷却的溶剂经真空升华而产生孔结构的原理来制备多孔水凝胶，其操作简单，不需要附加化学药品， 无需高温或加热，但该法制备的聚合物通常都是无定形态，结晶度很低，这可能会降低某些药物的稳定性；(2)致孔法在致孔剂存在的条件下制备凝胶，再用水或酸溶液将致孔剂浸泡、冲洗或溶解掉，而在其原有位置留下孔洞，从而获得多孔结构。其不足之处在于溶解、 水洗、浸泡以及去除致孔剂等过程需耗费时间，延长了材料制备周期；产物中易残留少量未被洗脱的致孔剂；孔结构的开孔性较差；(3)乳液模板法该法通过制备中间相乳液液滴模板，在聚合过程中，模板液滴均勻分散在聚合物连续相中；聚合完毕，去除模板，留下与模板结构相同或相似的孔洞。但该法通常需要大量的有机溶剂，容易造成环境问题及溶剂残留。
(4)相分离法该法通过各种手段使得反应溶液或聚合物水溶液产生不同的聚集相，形成聚合物富集相和聚合物贫相而发生相分离，除去溶剂相而在聚合物基体内留下孔洞。其中的溶液聚合相分离法可能会导致水凝胶机械性能较低，限制了产品的应用；而改性热致相分离法仅适于具有温度敏感性的多孔水凝胶的制备，且孔径大小及孔隙率的控制较为困难。

发明内容
本发明的目的是提供一种漂浮生物黏附多孔水凝胶制剂及其制备方法。该制剂为非泡腾型颗粒，采用锐孔凝固浴法制备，方法简单，反应条件温和。微丸由药物与载体两部分组成，载体材料为天然高分子多糖物质，具有生物相容性与生物黏附性，对PH值敏感且无毒副作用。其在胃中具有漂浮性、生物黏附性及缓释性，在肠道中具有生物黏附性以及脉冲释药特性，最终达到延长药物在胃肠道中的滞留时间，提高药物生物利用度的目的。本发明是利用阴离子表面活性剂的性质采用锐孔凝固浴法制备多孔水凝胶。该制剂由药物(质量浓度为10-50 g/L)、多糖(海藻酸钠质量浓度为15-30 g/L，或者果胶质量浓度为40-60 g/L)、氯化钙(质量浓度为5-100 g/L)、壳聚糖(质量浓度为0-4 g/L)、表面活性剂(质量浓度为1-10 g/L)组成。所述药物为⑴从胃部吸收的许多酸性药物；(2)因肠道pH升高而溶解度降低的药物；(3)主要在胃或十二指肠中发挥作用的药物；(4)仅在胃或十二指肠吸收的药物；
(5)在肠道高pH环境中不稳定的药物。本发明所选药物可以是非留体抗炎药，如酮洛芬、布洛芬、非洛地平、克拉霉素、灰黄霉素、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、阿莫西林、氨苄西林、诺氟沙星等；抗高血压药，如尼莫地平、硝苯地平、替硝唑、双嘧达莫等；治疗胃消化性溃疡的药物，如西咪替丁、法莫替丁、马来酸曲美布汀；以及适合制备胃漂浮制剂的其他水难溶性药物。所述多糖为海藻酸钠或果胶等对钙离子敏感的天然高分子物质。其中海藻酸钠浓度为15-30 g/L，果胶浓度为40-60 g/L。海藻酸是从褐藻或细菌中提取出的天然高分子多糖，具有良好的生物相容性。当其6位上的羧基与钠离子结合就构成了海藻酸钠盐。海藻酸很容易与一些二价阳离子结合形成凝胶，其温和的凝胶过程，良好的生物相容性，使海藻酸适于作为释放或包埋药物、蛋白或细胞的微胶囊的载体材料。果胶由于甲酯化程度较低， 分子上游离的COO一相对较多难使分子间自身形成结合区，而能与金属离子形成“蛋盒”结构式桥联区，这种桥联呈连续的立体分布构成网络结构，其网眼间充满着液体，外观形似固体，称之为凝胶。这种凝胶的形成受体系中金属离子浓度的影响较大，金属离子是果胶凝胶形成的必要条件。
所述表面活性剂为阴离子型的一种或多种，如甘胆酸钠、牛胆磺酸钠、丁二酸二异辛酯磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠等。其降低表面张力的作用可使形成的多孔水凝胶粒径减小；润湿分散作用可使药物在溶液中分布更均勻；乳化作用可将油状药物乳化形成水包油型乳滴均勻分散药物。表面活性剂浓度为1-10 g/L。本发明的另一目的是提供一种漂浮生物黏附多孔水凝胶的制备方法，主要通过如下操作方案实现
将浓度为10-50 g/L的水难溶性药物加入到含有浓度为1-10 g/L表面活性剂的溶液中，超声分散均勻，搅拌加入多糖(浓度为15-30 g/L的海藻酸钠或浓度为40-60 g/L的果胶)溶解形成均勻粘稠的混合物。采用锐孔凝固浴法将上述混合物以小液滴形式加入到凝固浴中交联固化15分钟至1小时，水洗除去多孔水凝胶表面残留的凝固液及少量药物，干燥获得多孔水凝胶。凝固浴中氯化钙溶液浓度5-100 g/L，壳聚糖浓度为0-4 g/L，混合物体积与凝固浴体积比为1 :1-1 :5。壳聚糖是由甲壳素脱乙酰获得的具有广泛应用价值的天然生物高分子材料。壳聚糖分子内存在大量的游离氨基使其溶解性能提高。在酸性介质中，其氨基在溶液中被质子化带正电荷与带负电荷物质相互作用形成凝胶。本发明的特点
1.提供的漂浮生物黏附多孔水凝胶的制备方法操作简单。2.多孔水凝胶制备在室温下进行，反应条件温和，操作过程中无有毒有机试剂参与反应。3.所制备的多孔水凝胶密度低0. 2-0. 5 g/mL，包封率高80_92 %。4.多孔水凝胶在模拟胃液中入水即漂，并且漂浮持续时间大于M小时。5.多孔水凝胶具有缓释特性，服用后可以分散在胃肠道表面，避免药物聚集在胃肠道局部造成刺激。由于其漂浮性与生物黏附性，使药物在胃及十二指肠中的滞留时间延长，提高药物的生物利用度。


图1尼莫地平果胶钙-壳聚糖多孔水凝胶的光学显微镜图(实例二)，由图可见微球圆整性较好，粒径较均勻。图2尼莫地平果胶钙-壳聚糖多孔水凝胶在0. 1 mol/L的盐酸溶液中的释药曲线 (实例二)，由图可见该水凝胶在胃液中累积释放率较低。图3尼莫地平果胶钙-壳聚糖多孔水凝胶在pH6. 8磷酸盐缓冲液中的释药曲线 (实例二)，由图可见该水凝胶在肠液中释放较快。该系统属于脉冲释药系统。图4酮洛芬海藻酸钙-壳聚糖多孔水凝胶在0. 1 mol/L的盐酸溶液中的释药曲线 (实例三)，由图可见该水凝胶在胃液中累积释放率低。图5酮洛芬海藻酸钙-壳聚糖多孔水凝胶在pH6. 8磷酸盐缓冲液中的释药曲线 (实例三)，由图可见该水凝胶在肠液中释放较快。
具体实施例方式实施实例一尼莫地平果胶钙多孔水凝胶
5将0.5 g尼莫地平加入到20 mL 5 g/L的表面活性剂水溶液中形成混悬液，搅拌，加入 1 g果胶溶解形成均勻粘稠的混合物，将上述混合物用注射器加入到100 mL 50 g/L的氯化钙溶液中，全部加入后继续搅拌15分钟，过滤，用100 mL水洗，干燥即得尼莫地平果胶钙多孔水凝胶。实施实例二尼莫地平果胶钙-壳聚糖多孔水凝胶
将0.6 g尼莫地平加入到20 mL 5 g/L的表面活性剂水溶液中形成混悬液，搅拌，加入 1 g果胶溶解形成均勻粘稠的混合物，将上述混合物用注射器加入到100 mL 20 g/L的氯化钙溶液中(含浓度为2 g/L的壳聚糖)，全部加入后继续搅拌20分钟，过滤，用100 mL水洗， 干燥即得尼莫地平果胶钙-壳聚糖多孔水凝胶。参照《中华人民共和国药典》(2005版)二部附录 X C溶出度测定法第二法装置，采用桨法进行释放实验，溶出介质为900 mL 0.1 mol/L的盐酸溶液，温度为(37士0.5) °C，转速为50 r/min，将100 mg多孔水凝胶加至溶出杯中，定时取样5 mL,同时补加相同介质5 mL,0. 8 μ m微孔滤膜过滤，续滤液用0. 1 mol/L的盐酸溶液稀释至适当浓度，紫外分光光度法在沈0 nm处测定吸光度值并计算释放度。以时间为横坐标，累积释放量为纵坐标绘制释放曲线，结果见图2。参照《中华人民共和国药典》(2005版)二部附录X C溶出度测定法第二法装置， 采用桨法进行释放实验，溶出介质为900 mL pH6. 8磷酸盐缓冲液，温度为(37士0. 5 )°C， 转速为50 r/min，将100 mg多孔水凝胶加入到溶出杯中，定时取样5 mL，同时补加相同介质5 mL，0.8 μ m微孔滤膜过滤，续滤液用pH6. 8磷酸盐缓冲液稀释至适当浓度，紫外分光光度法在沈0 nm处测定吸光度并计算释放度。以时间为横坐标，累积释放量为纵坐标绘制释放曲线，结果见图3。实施实例三酮洛芬海藻酸钠-壳聚糖多孔水凝胶
将0.8 g酮洛芬加入到40 mL 5 g/L的表面活性剂水溶液中，形成混悬液，搅拌，加入 0.8 g海藻酸钠溶解形成均勻粘稠的混合物，将上述混合物用注射器加入到100 mL 30 g/ L的氯化钙溶液中(含浓度为2 g/L的壳聚糖)，全部加入后继续搅拌30分钟，过滤，用100 mL水洗，干燥即得酮洛芬海藻酸钙-壳聚糖多孔水凝胶。实施实例四西咪替丁果胶-壳聚糖多孔水凝胶
将0.5 g西咪替丁加入到20 mL 1 g/L的表面活性剂水溶液中，形成混悬液，搅拌，加入1 g果胶溶解形成均勻粘稠的混合物，将上述混合物用注射器加入到100 mL 20 g/L的氯化钙溶液中(含浓度为2 g/L的壳聚糖)，全部加入后继续搅拌30分钟，过滤，用100 mL 水洗，干燥即得西咪替丁果胶-壳聚糖多孔水凝胶。本发明实施效果
1、体外实验观察漂浮生物黏附多孔水凝胶的漂浮性能，取100颗多孔水凝胶置于具塞瓶中，人工胃液(不含酶)50mL为漂浮介质，置于恒温振荡仪中，转速为100 r/min，温度为 (37士0.5) °C，于2、4、10、M小时观察多孔水凝胶的漂浮数量，按下式计算漂浮率，结果见表1。漂浮率=漂浮多孔水凝胶颗数/多孔水凝胶总数X 100% 表1漂浮生物黏附多孔水凝胶的漂浮率
权利要求
1.一种漂浮生物黏附多孔水凝胶，其组方为药物质量浓度为10-50 g/L，多糖质量浓度为15-30 g/L的海藻酸钠，或质量浓度为40-60 g/L的果胶，氯化钙质量浓度为5-100 g/L,壳聚糖质量浓度为0-4 g/L,表面活性剂质量浓度为1-10 g/L。
2.根据权利要求1所述的漂浮生物黏附多孔水凝胶，其特征在于其具有PH敏感性，在胃中缓释，在肠中速释，具有脉冲释药特征。
3.根据权利要求1或2所述的漂浮生物黏附多孔水凝胶，其特征在于其在胃液中具有漂浮性并对胃粘膜及肠粘膜均有生物黏附性。
4.根据权利要求1或2所述的漂浮生物黏附多孔水凝胶，其特征在于所述药物包括非甾体抗炎药，如酮洛芬、布洛芬、非洛地平、克拉霉素、灰黄霉素、红霉素、罗红霉素、阿奇霉素、阿莫西林、氨苄西林、诺氟沙星等；抗高血压药，如尼莫地平、硝苯地平、替硝哇、双嘧达莫等；治疗胃消化性溃疡的药物，如西咪替丁、法莫替丁、马来酸曲美布汀；以及适合制备胃漂浮制剂的其他水难溶性药物。
5.根据权利要求1或2所述的漂浮生物黏附多孔水凝胶，其特征在于所述多糖包括海藻酸钠或果胶等对钙离子敏感的天然高分子物质。
6.根据权利要求1或2所述的漂浮生物黏附多孔水凝胶，其特征在于所述表面活性剂为阴离子型的一种或多种混合物。
7.根据权利要求6所述的表面活性剂，其为甘胆酸钠、牛胆磺酸钠、丁二酸二异辛酯磺酸钠、二己基琥珀酸磺酸钠中的一种或其混合物。
8.一种根据权利要求1或2所述的漂浮生物黏附多孔水凝胶的制备方法，其特征在于 将药物加入到含有表面活性剂的水溶液中，超声分散均勻、搅拌后加入多糖溶解形成均勻粘稠的混合物，采用锐孔凝固浴法将上述混合物以小液滴形式加入到凝固浴中交联固化获得。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于包括药物、表面活性剂、多糖的混合物体积与凝固浴体积比为1 :1-1 :5。
10.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于所述凝固浴中氯化钙溶液浓度5-100 g/L，壳聚糖浓度为0-4 g/L。
全文摘要
本发明公开了一种漂浮生物黏附多孔水凝胶的制备方法。该多孔水凝胶为非泡腾型颗粒，采用锐孔凝固浴法制备，方法简单，反应条件温和。微丸由药物与载体两部分组成，载体材料为天然高分子多糖物质，具有生物相容性与生物黏附性，对pH值敏感且无毒副作用。微丸制法为，先将水难溶性药物加入到含有表面活性剂的溶液中，搅拌或超声分散均匀；加速搅拌，加入多糖溶解形成均匀粘稠的混合物，再将上述混合物以小液滴形式加入到含氯化钙的壳聚糖凝固浴中交联固化，水洗，干燥获得。所制备的微丸在胃中具有良好的漂浮性、生物黏附性与缓释性，在肠道中具有生物黏附性以及脉冲释药特性。
文档编号A61P9/12GK102406595SQ20111034071
公开日2012年4月11日 申请日期2011年11月2日 优先权日2011年11月2日
发明者冀艳艳, 孙国祥, 徐峰, 朱澄云, 李美琴, 王中彦, 王岩, 王艳娇, 阚启明, 韩国华 申请人:沈阳药科大学