专利名称：吲唑化合物及其应用的制作方法
吲唑化合物及其应用相关的申请
本申请要求2010年3月10日提交的USSN 61/314，402的优先权利。该申请的内容通过参考结合于本文。政府支持
本发明在国家自然科学基金会授予的拨款号# 074441-3和国立卫生研究院授予的ROI拨款的政府支持下作出的。美国政府对本发明具有某些权利。
背景技术：
依据由美国癌症协会收集的数据，2008年美国有超过143万人被诊断为癌症。虽然较早期诊断和改善的治疗已经使得五年生存率适度地提高，但自1950年来每100，000人总体死亡率仅下降5个百分点，原因是在相同期间的多种类型的癌症患病率增加(SEER CancerStatistics Review 1975-2004，NCI 〃55_Year Trends in U.S.Cancer Death Rates")。针对癌症细胞增殖和生存的机制的研究已经暗示蛋白激酶的失控。因此，包括使用小分子量药物调节或抑制激酶活性的方法，代表肿瘤药物开发有前途的方向。从而，对抑制一个或多个蛋白激酶(kinases, kinses)活性的化合物仍存在着需求，因为可期望它们在癌症的治疗中是有用的。发明简述
本发明提供化合物、包含这样的化合物的药用组合物和使用这样的化合物治疗或预防与异常的或失调的激酶活性相关的疾病或紊乱，特别是涉及Abl、BCR-Abl, EML4-ALK、TEL-ALK、Src或TOGFR 激酶的异常激活的疾病或紊乱的方法。这样的疾病包括，例如癌症，如胰腺癌、非小细胞肺癌、胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。从而,在一个方面,本文提供式I化合物。在一个实施方案中，式I代表如式II。在另一方面，本文提供治疗癌症的方法，该方法包括给予有需要的受试者式I化合物。所述癌症可选自腺癌、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、胰腺癌、非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、胃肠型间质瘤、血液肿瘤、恶性血液病、儿童白血病、儿童淋巴瘤、何杰金氏病、淋巴细胞来源的淋巴瘤、源于皮肤的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞性肿瘤、淋巴肿瘤和与AIDS相关的癌症。在另一个实施方案中，癌症是胰腺癌或非小细胞肺癌。在还一个实施方案中，癌症是胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。癌症可对用格列卫(Gleevec)或伊马替尼治疗产生抵抗，其中治疗抵抗可由于Abl激酶、BCR-AbI激酶域、c-kit激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶、Src激酶或TOGFR激酶中的一个或多个点-突变所致。在另一个方面，本文提供式I化合物制备在受试者中治疗癌症的药物中的用途。还在另一个方面，本文提供包括利用式I化合物的抑制激酶的活性的方法。在一个实施方案中，激酶选自 Abl、Abl (T315I)、BCR-Abl、ALK、BLK、CDK5、CDK2、CDK3、CDK7、CDK8、CSFIR、EML4-ALK、FAK、FER、FLT1、FLT3、FLT4、HIPK4、JNK2、KDR、kit、LCK、p38、RET、RIPKU SLK, TEL-ALK, TIEl、TNKl、TTK 或 Src，包括利用式 I 化合物。
在另一个方面，本文提供包括利用式I化合物抑制Abl激酶、BCR-Abl激酶、c_kit激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶、PDGFRA或TOGFRB激酶或Src激酶的活性的方法。在又一个实施方案中，本文提供在患者中治疗疾病的方法，其包括给予受试者式I化合物，其中疾病的病因学或进程至少部分由Abl激酶、BCR-Abl激酶、c-kit激酶、Src激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶或TOGFR激酶的活性介导。在又一个实施方案中，本文提供治疗癌症的方法，其包括联合药学上有效量的另外的抗癌剂给予有需要的受试者式I化合物。其他的抗癌剂可为伊马替尼或尼罗替尼。发明详述 本发明的化合物
本发明涉及化合物、附随的中间体及其衍生物，以及含该化合物的、用于治疗蛋白激酶-相关的紊乱的药用组合物。本发明的化合物或其组合物被用作激酶c-Abl、c-kit、BCR-AbI,PDGFR,EML4-ALK,TEL-ALK,Src及其组合的抑制剂。此外，本发明的化合物或其组合物可被用于治疗癌症，如胰腺癌、非小细胞肺癌、胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。本发明也涉及抑制细胞中蛋白激酶活性的方法或联合另外的抗癌剂使用本发明的化合物或药用组合物治疗、预防或缓解癌症的一个或多个症状的方法。在一个方面，本发明提供式I化合物:
权利要求
1.一种式I化合物:
2.一种式I化合物:
3.一种式II的依据权利要求1的化合物:
4.以上权利要求的任一项的化合物，其中Rla是C(O)-苯基和苯基未被取代。
5.权利要求3-4的任一项的化合物，其中: R2选自H或CV6烷基； R3和R4任选独立地选自H和QR5，前提条件是R3和R4的任一个是H而另一个是QR5 ； 其中 Q 选自-C (O) N (H) -、-NHC (O)-和-N (H) C (O) N(H)-； R5是任选被下列基团独立地取代一次或多次的苯基环:H、C1^6烷基、C1^6杂烷基、C1^6单卤代烷基、C1^6 二卤代烷基、C1^6三卤代烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基-CV6烷基或Cp6烷基-杂环基-C^6烷基； 其中杂环基部分可被取代或未被取代。
6.权利要求3-5的任一项的化合物，其中R5是:R7οβ I οβA其中R6、R7、R8和R9各自独立为H、C^6烷基、C^6杂烷基、C^6单卤代烷基、C^6 二卤代烷基、C1^6三卤代烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基-Cu烷基或CV6烷基-杂环基-CV6烷基。
7.权利要求3-6的任一项的化合物，其中R2是H或Cu烷基。
8.权利要求3-7的任一项的化合物，其中R3是H或QR5。
9.权利要求3-8的任一项的化合物，其中R4是H或QR5。
10.权利要求6-9的任一项的化合物，其中R6是H。
11.权利要求6-10的任一项的化合物，其中R7是HXh卤代烷基或杂芳基-Cu烷基。
12.权利要求6-11的任一项的化合物，其中R8是H或Cu烷基-杂环基-CV6烷基。
13.权利要求6-12的任一项的化合物，其中R9是H、C1^6卤代烷基、杂芳基-Cu烷基。
14.权利要求6-13的任一项的化合物，其中: X是NR、O、S或键； 其中R选自H和CV6烷基； Rla和Rlb任选独立地选自H、CV6烷基、C (O) -C3_6环烷基、C (O)-苯基和C (O)-苯基-哌嗪基-Cu烷基； R2是H或CV6烷基；R3 是 H 或 QR5 ;R4 是 H 或 QR5 ; 其中R5是:
15.权利要求6-14的任一项的化合物，其中: X是NR、O、S或键； R是H;Rla 是 H、CH3> C (O)-环丙基、C (O) Ph 或 C (O) Ph-哌嗪基-CH3 ； Rlb 是 H ;R2 是 H 或 CH3 ;R3 是 H 或 C(O)N(H)-R5 ；R4 是 H 或 QR5 ; 其中R5是:
16.权利要求6-15的任一项的化合物，其中: R8和R9各自独立为H、CF3U-乙基-4-甲基哌嗪基，即
17.以上权利要求任一项的化合物，其中X是NR。
18.以上权利要求任一项的化合物，其中X是O。
19.以上权利要求任一项的化合物，其中X是S。
20.以上权利要求任一项的化合物，其中X是键。
21.权利要求6-20的任一项的化合物，其中:Rla选自H和C(O)-环丙基；Rlb 是 H ;R2选自H和CV6烷基；R3和R4各自独立为H或QR5 ；前提条件是R3和R4之一是H而另一个是QR5 ；其中R5是:
22.权利要求6-21的任一项的化合物，其中:Rla是C (O)-环丙基；Rlb 是 H ;R2 是H;R3和R4各自独立为H或QR5，前提条件是R3和R4之一是H而另一个是QR5 ；其中R5是:
23.权利要求6-22的任一项的化合物，其中:R4 是 C (O) N (H)-R5 ；其中R5是:
24.以上权利要求的任一项的化合物，其中式I化合物选自列于表A的化合物。
25.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要的受试者权利要求1-24的任一项的化合物。
26.权利要求25的方法，其中的癌症选自腺癌、多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、胰腺癌、非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、胃肠型间质瘤、血液肿瘤、恶性血液病、儿童白血病、儿童淋巴瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、淋巴细胞来源的淋巴瘤、源于皮肤的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞性肿瘤、淋巴肿瘤和与AIDS相关的癌症。
27.权利要求25-26的任一项的方法，其中的癌症是胰腺癌或非小细胞肺癌。
28.权利要求25-27的任一项的方法，其中的癌症是胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。
29.权利要求25-28的任一项的方法，其中的癌症对用格列卫或伊马替尼的治疗有抵抗。
30.权利要求29的方法，其中治疗抵抗是由于Abl激酶、BCR-Abl激酶域、c_kit激酶、EML4-ALK激酶、TEL-ALK激酶、Src激酶或TOGFR激酶中的一点或多点-突变。
31.权利要求1-24的任一项的化合物在制备治疗受试者的癌症的药物中的应用。
32.权利要求31的应用，其中癌症选自多发性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、胰腺癌、非小细胞肺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、胃肠型间质瘤、血液肿瘤、恶性血液病、儿童白血病、儿童淋巴瘤、何杰金氏病、淋巴细胞来源的淋巴瘤、源于皮肤的淋巴瘤、急性白血病、慢性白血病、急性成淋巴细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、浆细胞性肿瘤、淋巴肿瘤和与AIDS相关的癌症。
33.权利要求31-32的任一项的应用，其中的癌症是胰腺癌或非小细胞肺癌。
34.权利要求31-33的任一项的应用，其中的癌症是胃肠型间质瘤或慢性骨髓性白血病。
35.一种抑制激酶活性的方法，该方法包括利用权利要求1-24的任一项的化合物。
36.一种抑制激酶活性的方法，其中激酶选自Abl、Abl (T315I)、BCR-Abl、ALK、BLK、CDK5、CDK2、CDK3、CDK7、CDK8、CSFIR、EML4-ALK、FAK、FER、FLT1、FLT3、FLT4、HIPK4、JNK2、KDR、kit、LCK、p38、RET、RIPKl、SLK, TEL-ALK, TIEl、TNKl、TTK，该方法包括利用权利要求1-24的任一项的化合物。
37.一种抑制Abl激酶、BCR-Abl激酶和c_kit激酶的活性的方法，该方法包括利用权利要求1-24的任一项的化合物。
38.一种在受试者中治疗疾病的方法，其中疾病的病因学或进展至少部分由Abl激酶、BCR-Abl 激酶域、c-kit 激酶、EML4-ALK 激酶、TEL-ALK 激酶、NPM-ALK, Src 激酶或 TOGFR 激酶的活性介导，该方法包括给予受试者权利要求1-24的任一项的化合物。
39.一种治疗癌症的方法，该方法包括联合药学上有效量的另外的抗癌剂，给予有需要的受试者权利要求1-21的任一项的化合物。
40.权利要求39的方法，其中其他的抗癌剂是伊马替尼或尼罗替尼。
全文摘要
本申请涉及在癌症和相关搅拌的治疗中用作激酶-活性调节剂的取代的1H-吲唑化合物。
文档编号A61K31/4178GK103080093SQ201180024388
公开日2013年5月1日 申请日期2011年2月18日 优先权日2010年3月16日
发明者N.格雷, W.周, X.邓 申请人:达纳－法伯癌症研究所公司