专利名称：微囊冻干粉及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂学领域，更具体地说，本发明涉及一种微囊的制备方法。
背景技术：
微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材)作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶囊(microcapsule)，简称微囊。若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型的微小球状实体则称微球(microsphere)。微囊常用的囊材可分为天然的、半合成或合成的高分子材料。微囊的囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等。药物微囊化方法目前可归纳为物理化学法、物理机械法和化学法三大类。其中物理化学法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。物理机械法又分为喷雾干燥法、喷雾冻凝法、空气悬浮法。纳米粒(nanoparticles)是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。纳米粒的一般制备方法有乳化聚合法、天然高分子凝聚法、液中干燥法、自动乳化法等。微囊、微球或纳米粒主要用途(1)掩盖药物的不良气味及口味；( 提高药物的稳定性；C3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；(4)使液态药物固态化便于应用与贮存；( 减少复方药物的配伍变化；(6)控制药物释放速率；(7)使药物浓集于靶区，发挥癌症靶向作用，直径接近IOOnm的纳米粒能够达到肝薄壁细胞组织，能从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而滞留在肿瘤内，提高抗肿瘤药物的药效；(8)将疫苗等生物活性物质包囊后，不引起活性损失或变性。此外，纳米粒作为口服药物的制剂载体，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高生物利用度。理想的微囊、微球或纳米粒需要达到以下要求(1)微观形态圆整且不聚集，可以通过制备方法有效控制粒径范围，实现药物的缓控释作用和靶向递送的目的；(2)稳定性高，可以长期放置；(3)具有较高的包封率和载药量，尤其对于热稳定性差药物或水溶性生物大分子药物；(4)容易实现灭菌或无菌操作。目前尚未见到满足以上所有要求的微囊、微球或纳米粒。已有报道的用于包载水溶性药物的制备方法主要是液中干燥法或复乳逆相蒸发法，由于制备过程复杂且需要加热等剧烈条件，因此不适宜包载对于热稳定性差的生物大分子药物。目前作为药物载体的微囊、微球或纳米粒对于水溶性药物包载能力较差，并且突释效应严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有的微囊结构的不足之处，提供一种具有高分子亲水胶体为囊心和生物降解高分子材料为囊膜的微囊的制备方法。明胶等高分子亲水胶体溶液对于水溶性药物具有较好的吸纳能力，但很难长期保存；W/0型微乳溶液分散度大， 但内水相载药量低；固体分散体具有很好的固态分散体系，但需要大量的载体，且存在老化现象；冷冻干燥工艺得到的微囊稳定性最高，但冷冻干燥后的微囊冻干品溶解于水后形成的微囊粒径增大且容易聚集。发明人经过大量实验，创新性地将“胶体技术”、“乳剂技术”、 “微乳技术”、“固体分散体技术”、“冷冻干燥工艺”有机融合成一体，集成了胶体和乳剂的高载药量、微乳和固体分散体技术的高分散性、冷冻干燥工艺的高稳定性等特点，探索出一种具有高分子亲水胶体为囊心和生物降解高分子材料为囊膜的结构的微囊(简称为胶核微囊)的制备方法，克服传统微囊包载水溶性药物存在的载药量低、药物包封率低、突释效应明显等问题，并且提高了冷冻干燥效率，缩短了冷冻干燥周期。本发明的胶核微囊制备方法的关键技术组合为①制备高分子亲水胶体溶液的水相，用于容纳水溶性药物；②制备含生物降解高分子材料、乳化剂和冻干支持剂的叔丁醇油相；③水相转入油相中形成W/0型乳剂；④采用搅拌、超声或高压均质处理形成粒径均一的 ff/ο型乳液或Wo型微乳溶液；⑤超低温速冻处理，使Wo型乳液或Wo型微乳溶液形成叔丁醇为分散基质的固体分散体；⑥固体分散体冷冻干燥形成微囊冻干粉。以胰岛素为例，按照质量计算处方组分配比。实验组1 将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将5份分子量1万的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，60kHZ连续超声处理aiiin形成W/0型微乳，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。实验组2 将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将5份分子量1. 5万的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，75:25)、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，60kHZ连续超声处理aiiin形成W/0型微乳，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。实验组3 将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将5份聚3-羟基丁酸酯(PHB)UO份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，60kHZ连续超声处理aiiin形成W/0型微乳，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。实验组4 将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将5份丙烯酸树脂Eudragit S100、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，在SOOrpm速度下搅拌混勻，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。实验组5 将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将5份分子量1万的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，在600rpm速度下搅拌20min，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。实验组6 将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将2份分子量1万的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和100份泊洛沙姆溶解在500份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，在450rpm速度下搅拌混勻，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。实验组7 将1份高分子亲水胶体材料溶解在20份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将1份分子量2万的乙交酯丙交酯共聚物(？11^，50:50)、5份聚氧乙烯氢化蓖麻油和10份泊洛沙姆溶解在100份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，在300rpm速度下搅拌30min，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微
囊冻干粉。发明人设置了对照试验进行观察，对照试验组如下
对照试验组1 (不加高分子亲水胶体材料)按照质量计算，将5份胰岛素溶解在50份水中形成水相；将5份分子量1万的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中，形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，混勻，60kHZ连续超声处理aiiin形成W/0型乳液，采用液氮超低温速冻成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。对照试验组2 (不经过超低温速冻处理):按照质量计算，将1份高分子亲水胶体材料溶解在50份水中，加入5份胰岛素，混勻形成水相；将5份分子量1万的乙交酯丙交酯共聚物(PLGA，50:50)、10份聚氧乙烯氢化蓖麻油和500份泊洛沙姆溶解在2000份叔丁醇中， 形成油相；将含有水溶性药物的水相分散到油相中，混勻，60kHZ连续超声处理aiiin形成W/ 0型微乳，放置于-20°C冰箱中8小时形成固体，冷冻干燥周期为30h，形成微囊冻干粉。结果如表1，实验组的胰岛素微囊冻干粉溶解于水后，微观形态圆整，分散均勻，药物包封率很高，无突释效应。此外，实验组4制备的胰岛素微囊在弱酸和中性环境下不释放药物，在PH 7以上的碱性环境中才有药物释放，体现出很好的pH敏感性能，有利于发挥体内胃肠道定位释药作用。实验组5的结果表明，通过调节搅拌速度可以控制微囊的粒径，实验组6和7结果表明，进一步调节冻干支持剂和叔丁醇的质量配比可以控制微囊的粒径。对照组1和2结果表明，不加高分子亲水胶体材料作为囊心或不经过超低温速冻处理，都会导致微囊粒径增大，易聚团，包封率降低且存在突释效应。表1胰岛素微囊的质量评价
权利要求
1.一种微囊冻干粉，其特征在于该微囊冻干粉中各组分质量配比为1份亲水胶体材料，0. 01-50份水溶性药物，1-50份高分子可降解材料、5-100份乳化剂和10-1000份冻干支持剂，微囊冻干粉中水分含量低于3%。
2.一种如权利要求1所述的微囊冻干粉的制备方法，其特征在于按照质量配比计算， 将1份亲水胶体材料溶解在20-200份水中，加入0. 01-50份水溶性药物，混勻形成水相；将 1-50份高分子可降解材料、5-100份乳化剂和10-1000份冻干支持剂溶解在400-4000份叔丁醇中，形成油相；将水相分散到油相中形成W/0型乳液，采用搅拌、超声或高压均质处理形成粒径均一的W/0型乳液或W/0型微乳溶液，采用超低温速冻工艺形成固体分散体，冷冻干燥除去叔丁醇，形成微囊冻干粉，微囊冻干粉中水分含量低于3% ；临用前按照质量配比计算，1份该微囊冻干粉溶解于5-100份的水性介质中，可迅速分散形成高分子亲水胶体为囊心和高分子可降解材料为囊膜的微囊，水溶性药物分散于亲水胶体囊心中。
3.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于所述的水相或油相中还可以加入的药学公知的PH调节剂，用于提高药物在水相中的溶解度，所述的pH调节剂质量配比范围为0.01-10份质量配比计算，所述的pH调节剂包括有机酸、有机碱、无机酸、无机碱、强酸弱碱盐、强碱弱酸盐、多元酸的盐。
4.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于所述的水相或油相中还可以加入药学公知的致孔剂，用于控制药物释放速度，所述的致孔剂质量配比范围为0. 1-10份，所述的致孔剂包括甘油、丙二醇、乙二醇。
5.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于所述的水相或油相中还可以加入药学公知的助乳化剂，用于减少乳化剂用量，所述的助乳化剂质量配比范围为0.01-10份， 所述助乳化剂包括乙醇、油酸及其酯、甘油及其酯。
6.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于所述的水相或油相中还可以加入药学公知的抗氧化剂，用于增加载药微囊在储存过程中的稳定性，所述的抗氧化剂质量配比范围为0. 1-10份，所述的抗氧化剂包括维生素E、维生素C、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二丁基苯酚、叔丁基对羟基茴香醚，优选维生素C、维生素E、二丁基苯酚、叔丁基对羟基茴香醚。
7.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于所述的水相或油相中还可以加入药学公知的稳定剂，用于增加药物在制备和储存过程中的稳定性，所述的稳定剂质量配比优选范围为0.01-10份，所述的稳定剂包括人血清白蛋白、酒石酸、琥珀酸、胆酸、脱氧胆酸、富马酸、枸橼酸、棕榈酸、人体必需氨基酸。
8.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于通过调节叔丁醇和冻干支持剂的质量配比可以控制微囊的粒径，叔丁醇和冻干支持剂的质量配比越高，制备得到的微囊粒径越小。
9.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于通过调节搅拌速度、超声功率或高压均质循环次数可以控制微囊的粒径，搅拌速度越快、超声功率越高或高压均质循环次数越多，制备得到的微囊粒径越小。
10.如权利要求2所述的微囊制备方法，其特征在于所述的超低温速冻是指在_35°C 以下的环境中迅速冷冻的工艺，包括在液氮、二氧化碳干冰、超低温乙醇或超低温冰箱的环境中迅速冷冻的处理工艺。
全文摘要
本发明涉及一种微囊及微囊的制备方法，该微囊具有高分子亲水胶体为囊心和生物降解高分子材料为囊膜的结构，水溶性药物分散于亲水胶体囊心中，该微囊采用微乳技术、超低温速冻技术等多种技术结合冷冻干燥工艺制备，微囊粒径大小可以控制，微囊载药量大、药物包封率高，并且微囊粒径均一且不聚集，药物释放行为可控。该微囊适用包载水溶性药物，尤其适用于热稳定性差的药物和蛋白、多肽、多糖等大分子药物，可应用于注射、口服、黏膜、皮肤、创面、腔道的局部或全身治疗的多种剂型。
文档编号A61K9/50GK102552215SQ20121002248
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月2日 优先权日2012年2月2日
发明者不公告发明人 申请人:鲁翠涛