神经氨酸苷酶抑制剂及其前药的制药用途
【专利摘要】本发明提供了一种式Ia所示的化合物或其前药在制备用于治疗和/或预防达菲耐药流感病毒菌株感染的药物中的用途，所述达菲耐药流感病毒菌株优选为甲型H1N1流感病毒H274Y。本发明还提供了一种用于治疗、预防或延缓由达菲耐药流感病毒菌株引起的病毒感染的方法，所述方法包括给予有治疗需要的患者治疗有效量的式I化合物或其前药。
【专利说明】神经氨酸苷酶抑制剂及其前药的制药用途
【技术领域】
[0001]本发明属于医药领域，具体而言，本发明涉及作为神经氨酸苷酶抑制剂的化合物以及其前药在制备药物和治疗相关疾病中的用途。
【背景技术】
[0002]流行性感冒，简称流感，是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。该疾病传染性强，传播面广，常为地方性流行。2009年全球流感病毒感染患者高达上亿人，死亡人数约为一万三千六百人。因此，流行性感冒是目前期待解决的重要公共健康问题之一。
[0003]已发现，流感病毒脂质包膜具有2个重要的糖蛋白，分别为血凝素和神经氨酸苷酶(neuraminidase)。其中，神经氨酸苷酶是一种糖水解酶,其通过分裂唾液酸残基,使病毒从宿主细胞上释放后不能自行相互聚合，从而促进病毒在粘膜的分泌物中弥散、传播。此外，通常认为神经氨酸苷酶与流行性感冒病毒的致病性相关。
[0004]因此，神经氨酸苷酶已经成为治疗流行性感冒的药物靶点。奥塞米韦(Oseltamivir，即“达菲”，见下式A)即是一种作用于神经氨酸苷酶的特异性抑制剂。奥塞米韦在口服后经肝脏和肠道酯酶催化迅速转化为其活性代谢物奥司米韦羧酸。由于奥司米韦羧酸的构型与神经氨酸的过渡态相似，因此其能够竞争性地与流感病毒神经氨酸苷酶的
活性位点结合，从而进一步抑制流感病毒在人体内的传播，起到治疗流行性感冒的作用。
[0005]
【权利要求】
1.一种式Ia所示的化合物或其前药在制备用于治疗和/或预防达菲耐药流感病毒菌株感染的药物中的用途:
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物的前药如式Ia所示:
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，A1独立地为键或0，X独立地为键或C(O)O，R1独立地为H、C (O) O、OC (O)、C1-C6烷基或被C1-C6烷基和/或C1-C6亚烷基取代的C (O)O,OC (O), C1-C6 烷基。
4.根据权利要求2或3所述的用途，其特征在于，-A1-X-R1为H。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其特征在于，-A2-Y-R2为-0H。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，R3是C1-C6的烷基，优选-CH3 > -CH2CH3 > -CH2CH2CH3 > -CH (CH3) 2、-C (CH3) 3、_CH (CH3) CH2CH3、_CH2CH (CH3) CH3、-CH2CH2CH2CH3'-CH2CH2CH2CH2CH3,进一步优选 _CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3^ -CH (CH3)2,更优选 _CH2CH3。
7.根据权利要求1至6中·任一项所述的用途，其特征在于，所示化合物如下式所示:
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其特征在于，所述达菲耐药流感病毒菌株为甲型HlNl流感病毒Η274Υ。
【文档编号】A61K31/196GK103845316SQ201210505056
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2012年11月30日 优先权日:2012年11月30日
【发明者】王志岩 申请人:北京普禄德医药科技有限公司