专利名称：多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用的制作方法
技术领域：
本发明涉及多羟基苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含有这类化合物的药物组合物，它们在用于制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
背景技术：
雌激素是与人体中许多关键生理功能有关的一组激素。雌激素的功能包括促进女性性器官发育、为怀孕时的乳腺和子宫以及分娩后的母乳喂养做好充分准备。雌激素在维持适当的心血管功能及骨密度方面也起着重要的作用。众所周知，雌激素可以刺激细胞增殖，由此可能增加女性患上癌症的危险，特别是乳腺癌与子宫癌。雌激素通过与靶细胞中的雌激素受体相结合来调节细胞功能。在人体细胞中已发现两种雌激素受体(ERs)，ER-a和ER_P。他们具有相似的蛋白质结构，每种均拥有三个独立却相互作用的功能结构域:N末端结构域(A/B结构域)、中段DNA结合结构域(C结构域)以及C末端配体结合结构域(D/E/F结构域)。N末端结构域具有非配体依赖性激活功能(AF-1)，可与共激活因子相互作用，在缺乏配体情况下转录激活靶基因。DNA结合结构域在受体二聚化以及与特定DNA序列结合方面具有重要作用。C末端配体结合域可介导配体结合并具有配体依赖性转录激活功能(AF-2)，可在配体存在时激活基因转录。全长的 ER- a是分子量为66kDa的蛋白，被称为ER- a 66。ER- a 66包含全部三种功能结构域。后来人们又发现了 ER-a 66的剪接变异体，将其命名为ER-a 46。ER-a 46的分子量约为46kDa，其缺少hER- a 66的N末端AF-1结构域。最近又发现了一个新的36kDa的ER- a变异体，ER- a 36。它缺少ER- a 66的N末端AF-1结构域及C端AF-2结构域(参见 wang 等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336, 1023-1027，(2005))。通常认为ER- a 66通过转录激活其靶基因来介导雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与ER- a 66的结合可激活ER- a 66的转录激活结构域，从而刺激下游靶基因的表达，并最终导致细胞增殖。ER- a 46被证明可介导由膜启动且受雌激素刺激的快速NO合成(参见Li等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USAlOO: 4807-4812, (2003))。并且人们也发现缺失 AF-1 结构域的 ER- a 46 会抑制 ER- a 66 的 AF-1 活性(参见 Flouriot, G.，EMB0, 19，4688-4700，(2000))。由于ER- a 36缺失AF-1和AF_2转录激活结构域，可将其作为显性负面抑制剂来抑制ER- a和ER-P的AF-1和AF-2功能。另外，ER-a 36主要分布在细胞膜上，并且介导膜引发的促有丝分裂雌激素信号的传导，所述雌激素信号传导刺激细胞增殖。(参见wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336, 1023-1027，(2005) ；wang 等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA103:9063-9068, (2006))。深入研究表明，雌激素信号是通过传统的细胞核转录激活通路与非传统的膜启动的信号传导通路来进行介导。ER- a 66和ER- a 46似乎主要在细胞核内起作用，而ER- a 36似乎主要通过在细胞核外起作用。另据显示，ER-a 36缺少原始ER-a 66带有的配体结合结构域的螺旋8-12，这完全改变了 ER-a 36配体结合的特异性。因此，ER-a 36可能与ER-a 66和ER-P结合不同的配体。由于与雌激素受体相关的疾病仍然影响着许多人，目前急需找到一种新型的，用于预防和/或治疗这些相关疾病的化合物及其药物组合物。
发明内容
本发明提供了可用于调控新型雌激素受体ER-a 36的功能的一类多羟基苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，如式(I)所示:
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，其中:
3.如权利要求2所述的化合物，当R1为氢时，其化学结构如式(II)所示，:企
4.如权利要求2所述的化合物，当R1为甲基时，其化学结构如式(III)所示，
5.如权利要求1-4所述，本发明优选的化合物可选自: 2- (4-三氟甲基苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-氟苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃_4_酮； 2- (3-氟-4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃_4_酮； 2-(4-三氟甲氧基苯基)-3，5，7-三羟基-8-(3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (3，4- 二氯苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (3-三氟甲基-4-氯苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-溴苯基)-3，5，7-三羟基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃_4_酮； 2- (3，4- 二氟苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羟基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-三氟甲基苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羟基-8- (3-甲基_2_ 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2- (4-三氟甲氧基苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羟基-8- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羟基-8-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮； 2-(4-溴苯基)-3-甲氧基-5，7- 二羟基-8-(3-甲基-2- 丁烯-1-基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
6.如权利要求1-5所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前体药物的有效剂量组成的药物组合物，其中含有一个或多个可药用辅料。
7.如权利要求1-5所述的化合物,或其药学上可接受的盐、溶剂合物或者前体药物,及其药物组合物在制备预防或治疗与ER-a 36有关的肿瘤疾病的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述的癌症选自胆管癌、膀胱癌、骨癌、肠癌(结肠癌、直肠癌)、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、头颈癌、卡波济肉瘤癌、肾癌、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、间皮瘤、骨髓瘤、神经内分泌癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、皮肤癌、软组织肉瘤癌、脊髓癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、或子宫癌。
9.如权利要求8所述的应用，其中所述的癌症选自乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、白血病、肝癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌、肾癌、黑色素瘤、甲状腺癌、软组织肉瘤癌、或子宫癌。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述的癌症是乳腺癌，肝癌、淋巴瘤、前列腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、胰腺癌、子宫内 膜癌、卵巢癌和白血病。
全文摘要
在本发明的某些实施方式中提供了一类具有式(I)结构的多羟基苯并吡喃酮类化合物及其药学上可接受的盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，它们可用于调控新型雌激素受体ER-α36的功能，预防和/或治疗由ER-α36受体介导的相关肿瘤疾病，如乳腺癌，白血病，肝癌等。
文档编号A61P35/00GK103204838SQ20121057307
公开日2013年7月17日 申请日期2012年12月25日 优先权日2012年1月13日
发明者丁红霞, 李靖, 孟坤 申请人:北京盛诺基医药科技有限公司