包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物和非金属盐润滑剂的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了包含酰胺衍生物或其可药用盐和非金属盐润滑剂的药物组合物，由于其贮存稳定性增强并且没有随时间的品质改变，所以所述药物组合物可用作有效的癌细胞生长抑制剂。
【专利说明】包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物和非金属盐润滑剂的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及包含抑制癌细胞生长的酰胺衍生物或其可药用盐和非金属盐润滑剂的药物组合物。
【背景技术】
[0002]已知表皮生长因子受体(EGFR)具有4种受体亚型，即EGFR/ErbBl、Her_2/ErbB2、 Her-3/ErbB3、以及Her-4/ErbB4。他们在多数实体肿瘤细胞内异常地过表达。而且，受体被配体活化导致活化细胞信号传导途径，这引起肿瘤细胞的生长、分化、血管发生、转移、和抗性(A.Wells, Int.J.Biochem.Cell Biol.，1999，31，637-643)。因此，预期阻断表皮生长因子受体介导的肿瘤细胞信号传导途径会产生抗肿瘤作用。因此，已进行了用于开发靶向表皮生长因子受体之抗癌药物的许多研究努力。
[0003]这样的靶定该表皮生长因子受体的抗癌药物分为两类:靶向胞外结构域的单克隆抗体以及靶向胞内酪氨酸激酶的小分子药物。由于单克隆抗体对表皮生长因子受体的选择性结合，所以单克隆抗体具有药效良好且副作用小的优点。然而，单克隆抗体的缺点是十分昂贵且必须注射施用。同时，靶向酪胺激酶的小分子药物的价格相对不昂贵且可口服施用， 而且通过选择性地或同时地与所述受体亚型(例如46?1?、1161-2、1161-3和1161-4)反应,所述小分子药物也具有良好的药效。
[0004]所述小分子药物的实例包括EGFR的选择性抑制剂，例如Iressa?1 (吉非替尼 (Gefitinib) ,AstraZenaca)与TarcevaK (厄 洛替尼(Erlotinib), Roche);以及同时阻断 EGFR和 Her-2 的双重抑制剂，例如Tykerb* (拉帕替尼(Lapatinib) ,GlaxoSmithKline)。
这些药物目前分别被用于治疗肺癌和晚期的Her-2阳性乳腺癌。因此，还在进行临床试验以提高针对其他实体肿瘤的效力。
[0005]一项最近的研究已报道第二突变(即，在EGFR酪氨酸激酶结构域的三磷酸腺苷 (ATP)结合部位内氨基酸位置790的苏氨酸向甲硫氨酸的替换)可降低该药物的结合能力， 其会导致药物响应率的显著降低(C.H.GOW，等，PLoS Med.,2005,2(9), e269)。因此，需要开发具有增强的针对EGFR抗性癌细胞之抑制活性的药物。
[0006]韩国专利公开N0.2008-0107294公开了式(I)化合物，其可选择性地且有效地抑制癌细胞的生长和由EGFR及其突变体诱发之抗药性的产生而没有副作用。然而，已发现包含作为活性成分之式(I)化合物及其可药用添加剂的药物制剂会在某些贮存条件下有助于式(II)化合物(下文中称为相关化合物IV)的形成，从而降低式(I)化合物的量。
[0007]
【权利要求】
1.一种药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和非金属盐润滑剂:
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述非金属盐润滑剂选自:脂肪酸酯、脂肪酸、脂肪醇、油、富马酸、聚乙二醇(PEG)、聚四氟乙烯、滑石、及其混合物。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述非金属盐润滑剂选自:山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三肉豆蘧酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、 棕榈酸、棕榈酰基醇、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、矿物油、氢化植物油、富马酸、PEG4000、 PEG6000、聚四氟乙烯、淀粉、滑石、及其混合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述非金属盐润滑剂是蔗糖脂肪酸酯或氢化植物油。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物的含量范围为每I剂量单位的所述组合物0.1mg至lOOmg。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其中按照I重量份的所述式(I)化合物计，所述非金属盐润滑剂的含量范围为0.1至100重量份。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其还包含选自以下的可药用添加剂:稀释剂、黏合剂、崩解剂、及其混合物。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中按照所述组合物的总重量计，所述稀释剂的含量范围为20%至95%。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其中按照所述组合物的总重量计，所述黏合剂的含量范围为1%至10%。
10.如权利要求7所述的药物组合物，其中按照所述组合物的总重量计，所述崩解剂的含量范围为1%至30%。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其被选自以下的包衣基质所包衣:迅速释放包衣基质、肠溶包衣基质、以及持续释放包衣基质。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述包衣基质选自:羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、(甲基)丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、及其混合物。
13.如权利要求1所述的药物组合物,所述药物组合物在60°C下在气密的HDPE容器中保持4周的极端条件下，或在40°C及75% RH下在气密的HDPE容器中保持6个月的加速条件下，包含按重量计小于0.5%的式(II)化合物:
14.一种用于制备如权利要求1所述的药物组合物之制剂的方法，其包括以下步骤:(1)将式(I)化合物或其可药用盐与可药用添加剂相混合，并将混合物制粒以获得颗粒;(2)将步骤(1)中所制备的颗粒与可药用添加剂相混合，并向其中添加非金属盐润滑剂以获得混合颗粒；以及(3)使步骤(2)中所制备的混合颗粒进行配制步骤，
15.如权利要求14所述的方法，其还包括用选自以下的包衣基质对步骤(3)中所制备的制剂进行包衣的步骤:迅速释放包衣基质、肠溶包衣基质、以及持续释放包衣基质。
16.一种用于稳定包含式(I)化合物或其可药用盐之药物组合物的方法，其包括向所述药物组合物添加非金属盐润滑剂:
【文档编号】A61K31/517GK103596940SQ201280027500
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年5月18日 优先权日:2011年6月7日
【发明者】金用镒, 金京洙, 金辰哲, 金尧汉, 朴宰贤, 禹锺守 申请人:韩美药品株式会社