一种齐考诺肽注射型皮下植入剂及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药物制备【技术领域】，公开了一种齐考诺肽注射型皮下植入剂的制备方法以及采用该方法制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂。通过本发明的方法制备得到的植入剂，在使用前，用灭菌注射用水溶解后，再注入人体皮下组织即可。通过本发明的方法制备得到的植入剂是一种缓控释制剂新剂型，可以以液体形式注射到皮下，在体温的作用下，溶液变成凝胶，在体内缓慢释放，实现治疗止痛的长效效果。
【专利说明】一种齐考诺肽注射型皮下植入剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制备【技术领域】，具体涉及一种齐考诺肽注射型皮下植入剂及其制备方法。
【背景技术】 [0002]疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情感体验，是许多疾病的共同症状，解决疼痛是许多医学工作者的共同心愿。以往临床治疗以阿片类及非甾体类镇痛药为主，但是对慢性神经源性等疼痛的治疗效果并不理想。随着对疼痛的深入研究，人们发现阻断N型钙离子通道后疼痛介质的释放减少，从而可产生明显的镇痛作用。N型电压敏感钙通道(NVSCC)能够特异地被ω-芋螺毒素(ω-conotoxin，ω-Ctx)所阻断。目前已发现十几种ω-芋螺毒素，随着研究工作的进展，人们发现从致幻芋螺中分离出的一种25肽的ω-芋螺毒素能可逆地阻断N型钙离子通道，动物实验及临床观察均表明其具有明确的镇痛作用，其现已上市，定名为齐考诺肽(ziconotide)，由25个氨基酸残基组成，
氨基酸序列为:
[0003]
[0004]FDA已经批准Elan公司的N2型钙通道阻断剂齐考诺肽(ziconotide, Prialt)鞘内给药治疗全身疼痛以及吗啡耐受或无效患者的严重慢性疼痛，为新型镇痛药物的研究开辟了新的领域。由于，齐考诺肽需要鞘内滴注给药，临床上使用需要进行手术将导管埋在人体内部，长期鞘内给药，存在感染风险，治疗费用昂贵且存在不足，临床上出现微注射位点发生感染，不可控出血体质以及椎管阻塞导致脑脊液循环不畅。长期鞘内给药可能会出现严重的精神病症状和神经受损。FDA要求所有的病人应经常监测认知功能障碍，幻觉以及情绪或意识的变化。故齐考诺肽(ziconotide, Prialt)鞘内给药存在较大的给药风险。
[0005]普通的植入剂需经手术途径植入体内，可持续数月释放药物，但手术对机体的损伤较大，病人的顺应性较差。
[0006]若将齐考诺肽制备成注射型皮下植入剂，只需皮下给药，在体内缓慢释放，实现治疗长效止痛的效果，不需进行手术，不会造成感染风险，可以避免长期鞘内给药可能出现的严重的精神病症状和神经受损。
[0007]中国专利申请CN102125517A中公开了一种小分子肽类药物的低浓度囊泡型磷脂凝胶剂及其制备方法，虽然该囊泡型磷脂凝胶剂达到了缓释效果，但是在该技术中采用了高压乳匀工艺，制备的产品存在乳化效果不稳定的缺陷，长期存放会出现破乳现象，导致药物产生了突释现象，影响了制剂的缓释效果。
【发明内容】
[0008]针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明一方面提供了一种制备齐考诺肽注射型皮下植入剂的方法，其包括以下步骤:
[0009]1、以聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA为骨架制备齐考诺肽微囊
[0010]将PLGA完全溶解到有机溶剂中，配制成PLGA有机溶液，将齐考诺肽分散于该有机溶液中，配制成含齐考诺肽的溶液，喷雾干燥或者冷冻干燥，制得微囊。
[0011]2、制备温度敏感型水凝胶
[0012]将温度敏感型高分子聚合物在低温条件下用水溶解混合，使温度敏感型高分子聚合物充分溶胀至溶液状态，制成水凝胶溶液。
[0013]3、制备齐考诺肽注射型皮下植入剂
[0014]将齐考诺肽微囊粉末加入到水凝胶溶液中，混合均匀，加入冻干保护剂，进行冷冻干燥，制成齐考诺肽注射型皮下植入剂。
[0015]在本发明优选的实施方案中，齐考诺肽、PLGA、温度敏感型高分子聚合物与冻干保护剂的质量比为 0.05-0.5:0.5-5:5-75:0.1-1O0 [0016]在本发明优选的实施方案中，温度敏感型高分子聚合物为泊洛沙姆407或聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA-PEG-PLGA，聚合物平均分子量为4000-5000道尔顿。
[0017]在本发明优选的实施方案中，PLGA中乳酸LA与羟基乙酸GA的摩尔比为20:80至90:10，更加优选为75:25或50:50，聚合物的平均分子量为10000-50000道尔顿。
[0018]在本发明的制备方法中，冻干保护剂为多元糖醇，优选为甘露醇或山梨醇。
[0019]在本发明优选的实施方案中，步骤I中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和丙酮。
[0020]在本发明优选的实施方案中，步骤I中配制成2-20%的PLGA有机溶液。
[0021]在本发明优选的实施方案中，步骤I中的喷雾干燥条件为25°C，0.2_4MPa。
[0022]在本发明优选的实施方案中，步骤2中的低温条件为2-25 °C。
[0023]通过本发明的方法制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂，在使用前，用0.2-2ml的灭菌注射用水将齐考诺肽注射型皮下植入剂溶解，再注入人体皮下组织即可。
[0024]本发明另一方面还提供了根据上述方法制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂。
[0025]通过本发明的方法制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂是一种缓控释制剂新剂型，其特点是齐考诺肽和高分子聚合物粉末在临用时在2 - 25°C下用水将它们混合以液体形式注射入皮下，注射入皮下后高分子聚合物溶液在体温作用下使高分子聚合物基质在注射部位固化、凝胶化，药物通过水溶胀的高分子聚合物扩散释放或高分子聚合物表面或整体溶蚀释放，达到缓释作用。由此可见，该剂型制备工艺简单，条件温和，药物的活性损失小，载药量容易控制，药物包封完全，批量生产易于实现。同时，使用生物可降解的高分子聚合物作为基质，具有良好的生物相容性，释药完毕后无需手术取出。
[0026]此外，与中国专利申请CN102125517A不同的是，在本发明的制备方法中，无需采用高压乳匀工艺，制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂有效克服了乳化效果不稳定的缺陷，即使长期存放也不会出现破乳现象，药物不会产生突释现象，从而保证了植入剂的缓释效果。【专利附图】
【附图说明】
[0027]图1:本发明采用的自制的体外释放装置图。
[0028]1:10ml PBS 溶液；
[0029]2:滤膜圆筒；
[0030]3:齐考诺肽注射型皮下植入剂。
[0031]图2:实施例1制备的齐考诺肽注射型皮下植入剂的体外释放结果图。
[0032]图3:实施例5制备的齐考诺肽注射型皮下植入剂的体外释放结果图。
[0033]图4:齐考诺肽注射型皮下植入剂的体外胶凝效果图。
【具体实施方式】
[0034]下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
[0035]实施例1:齐考诺肽注射型皮下植入剂的制备
[0036]1、处方(1000 支)
[0037]
【权利要求】
1.一种制备齐考诺肽注射型皮下植入剂的方法，其包括以下步骤: (1)以聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA为骨架制备齐考诺肽微囊 将PLGA完全溶解到有机溶剂中，配制成PLGA有机溶液，将齐考诺肽分散于该有机溶液中，配制成含齐考诺肽的溶液，喷雾干燥或者冷冻干燥，制得微囊； (2)制备温度敏感型水凝胶 将温度敏感型高分子聚合物在低温条件下用水溶解混合，使温度敏感型高分子聚合物充分溶胀至溶液状态，制成水凝胶溶液； (3)制备齐考诺肽注射型皮下植入剂 将齐考诺肽微囊粉末加入到水凝胶溶液中，混合均匀，加入冻干保护剂，进行冷冻干燥，制成齐考诺肽注射型皮下植入剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中齐考诺肽、PLGA、温度敏感型高分子聚合物与冻干保护剂的质量比为 0.05-0.5:0.5-5:5-75:0.1-1O0
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中温度敏感型高分子聚合物为泊洛沙姆407或聚乙二醇-聚乳酸乙醇酸共聚物PLGA-PEG-PLGA，聚合物平均分子量为4000-5000道尔顿。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中PLGA中乳酸LA与羟基乙酸GA的摩尔比为20:80至90:10，优选为75:25或50:50，聚合物的平均分子量为10000-50000道尔顿。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中冻干保护剂为多元糖醇，优选为甘露醇或山梨醇。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(1)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇和丙酮。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(1)中配制成2-20%的PLGA有机溶液。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(1)中喷雾干燥的条件为25°C，0.2~4MPa0
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤(2)中的低温条件为2-25°C。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中在使用前，用0.2-2ml的灭菌注射用水将齐考诺肽注射型皮下植入剂溶解，再注入人体皮下组织即可。
11.根据权利要求1-10任一项所述的方法制备得到的齐考诺肽注射型皮下植入剂。
【文档编号】A61K9/19GK103705910SQ201310751946
【公开日】2014年4月9日 申请日期:2013年12月31日 优先权日:2013年12月31日
【发明者】郑春莲, 康旭, 徐春莲, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司