有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液的制作方法

有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液的制作方法
【专利摘要】提供一种能够避免被应除去杂质污染、容易制造且成本低的有机化合物纳米粉体；本发明涉及至少含有颗粒状有机化合物和糖类化合物的有机化合物纳米粉体、该有机化合物纳米粉体的制造方法、以及将该有机化合物纳米粉体分散在有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质中而形成的悬浮液，其中，在该有机化合物纳米粉体中，有机化合物的平均粒径在500nm以下且90％径小于1500nm，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0.3倍以上。
【专利说明】有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬淳液
[0001](交叉引用）
[0002] 本申请要求申请日为2012年5月11日、申请号为特愿2012-108972号的日本申 请的优先权，并将该日本申请中所记载的内容援引于本说明书中。另外，将本申请中引用的 专利、专利申请以及文献中所记载的内容援引于本说明书中。

【技术领域】
[0003] 本发明涉及有机化合物纳米粉体及其制造方法以及使有机化合物纳米粉体分散 而成的悬浮液。

【背景技术】
[0004] 为了无需过量摄取制剂或者健康食品便可充分发挥其有效成分本来所具有的作 用，必须提高制剂或者健康食品的生物利用率。以制剂为例，与注射制剂相比，口服制剂具 有简便且痛苦少这样的优点，相反也具有生物利用率低这样的缺点。口服制剂经过胃、十二 指肠后进入肠内，主要从肠道被吸收至血液中并通过门静脉被输送至肝脏。在口服制剂通 过如此长的路径期间内，其一部分在胃酸等的作用下分解、或者在肝脏内被代谢而转变为 完全不同的其他物质。生物利用率低的一大理由在于，口服制剂不易从肠等消化器官吸收。 因此，为了提高制剂的生物利用率，必须将具有药效成分的有机化合物的大小缩小至容易 从消化器官吸收至血液内所需的级别。
[0005] 另外，在作为非口服制剂代表例的注射制剂的情况下，必须使所需量的药效成分 通过体内的血管到达目标部位。血管中最细的毛细血管的内径为约5μπι。因此，为了使具 有药效成分的有机化合物从毛细血管通过而不将毛细血管堵塞，要求该有机化合物的粒径 小于5 μ m。另外，对于健康食品来说，基于与口服制剂相同的理由，也必须将具有有效成分 的有机化合物的大小缩小至容易从消化器官吸收至血液内所需的级别。
[0006] 对于化妆品中所含的固体形态的美白成分或者保湿成分等来说，要求其凝集性尽 可能地低且粒径小，以便容易敷在皮肤上，且容易在肌肤表面薄薄地散开，另外，在呈乳液 形态时，在化妆品容器内容易保持均匀的分散状态而不易发生相分离。
[0007] 最近，随着纳米技术的发展，对于有机化合物的纳米化寄予期望，以能够满足上述 要求。例如，已知有一种制剂，其含有粒度分布的中心在0. 005 μ m?5 μ m的范围内，且粒 径分布中的90%径在10 μ m以下的类固醇或者类固醇衍生物（例如参照专利文献1)。但 是，其中存在下述问题，即：该粒度分布范围过大，在存在百分之几的粗大颗粒的影响下，会 导致悬浮液的稳定性、即颗粒的分散性降低。
[0008] 作为缩小有机化合物的粒度分布范围且将有机化合物微细化至纳米级别的方法， 已知有例如通过使用由陶瓷、玻璃等形成的微珠（beads)的珠磨机来粉碎有机化合物的方 法（例如参照专利文献2)。通过对有机化合物的颗粒施加这样的机械冲击或者磨碎力，能 够得到粒度分布范围小的纳米粉体。进而，已知还有一种粉碎介质使用盐的颗粒并在有机 液体中进行湿式粉碎的方法（例如参照专利文献3、4)。该粉碎方法不同于使用微珠的粉碎 方法，其具有能够降低被来自粉碎介质的杂质污染的风险这一大优点。这是因为：虽然无法 容易地除去来自微珠的杂质，但是，由于盐为水溶性物质，因而能够通过水洗工序（也称为 "脱盐工序"）而除去作为杂质的盐颗粒。
[0009] 【现有技术文献】
[0010] 【专利文献】
[0011] 专利文献1 :日本公报、特开2006-089386号
[0012] 专利文献2 :日本公报、特开平04-295420号
[0013] 专利文献3 :国际公开公报、TO/2008/126797号
[0014] 专利文献4 :国际公开公报、W0/2010/032434号


【发明内容】

[0015] 但是，粉碎介质使用盐颗粒的粉碎方法虽然具有能够防止混入不易除去的杂质这 一优点，但仍需进一步改善。其中一点是：能够通过尽可能简单的工序进行制造，而无需实 施对混合在粉碎后的有机化合物中的盐进行水洗的水洗工序。在粉碎介质使用盐颗粒时， 通常优选在湿式粉碎装置中投入按质量比计为粉碎对象有机化合物的10倍?30倍的盐。 在粉碎后，若未除去该大量的盐，则无法在生物体内或者生物体表面安全地使用粉碎后的 有机化合物。另一点则是防止湿式粉碎装置生锈。对于针对生物体的用途来说，必须要避 免被锈污染。
[0016] 另外，已知通常的防锈方法中使用防锈剂，但是，有机化合物不允许接触到防锈 齐IJ。另外，也存在使用由不易生锈的材料构成的湿式粉碎装置（例如在内侧形成陶瓷涂层 的特制装置）这一选项，但是，存在因为使用特殊装置而导致成本增加这一缺点。
[0017] 本发明是为了满足上述要求而完成的，其目的在于提供一种能够避免被应除去杂 质污染、容易制造且成本低的有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液。
[0018] 本发明人们为了解决上述课题而专心研究后发现，通过在颗粒状有机化合物中至 少添加颗粒状糖类化合物进行粉碎，能够高效地粉碎该有机化合物，并且无需在粉碎后实 施脱盐工序，而且还能够防止粉碎装置生锈，从而完成了本发明。
[0019] 另外，虽然也存在粉碎时除了颗粒状糖类化合物之外还添加盐的情况，但是，由于 盐的添加量远远少于作为粉碎介质而使用时的量，因而无需实施脱盐工序，并且也能够减 少粉碎装置生锈的问题。
[0020] 本发明的具体内容如下。
[0021] 即，本发明的一形态的有机化合物纳米粉体至少含有颗粒状有机化合物和糖类化 合物，其中，有机化合物的平均粒径在50011111以下且90%径小于150011111，糖类化合物由糖类 和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的〇. 3倍以 上。
[0022] 进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，按质量比计糖类化合物为有 机化合物的〇. 5倍?30倍。
[0023] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体还含有生理学上允许的多元醇。
[0024] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，糖类化合物包含甘露糖醇、麦 芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种 以上。
[0025] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体还含有生理学上允许的盐。
[0026] 进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，生理学上允许的盐为氯化钠。
[0027] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体中，有机化合物是从由克拉霉素、 盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛 芬、两性霉素 B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑司特水合物、地塞米松以及非诺贝特 构成的群中选择的一种以上。
[0028] 另外，本发明的一形态的悬浮液是将上述任意一种有机化合物纳米粉体中至少含 有的有机化合物分散在有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质中而形成。
[0029] 本发明的一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法至少包括混合工序和粉碎工 序，其中，在上述混合工序中，将颗粒状有机化合物、颗粒状糖类化合物以及有机化合物不 溶或者难溶的液体加以混合，其中，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并 且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的〇. 3倍以上；上述粉碎工序是在上述混合工序 之后实施，在上述粉碎工序中，对有机化合物进行湿式粉碎，直到其平均粒径达到500nm以 下且90%径小于1500nm为止。
[0030] 进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，按质量比计糖类 化合物为有机化合物的0. 5倍?30倍。
[0031] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，在混合工序中，作 为有机化合物不溶或者难溶的液体而混合生理学上允许的多元醇。
[0032] 进而，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，粉碎工序是在搅 拌机中搅拌混合工序后的混合物的同时对有机化合物进行粉碎的工序。
[0033] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，在粉碎工序后实 施干燥工序。
[0034]另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，糖类化合物包含 甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳糖、海藻糖、纤维二糖以及糊 精中的一种以上。
[0035] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，在混合工序中，进 而还混合生理学上允许的盐。
[0036] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，生理学上允许的 盐为氯化钠。
[0037] 另外，本发明的另一形态的有机化合物纳米粉体的制造方法中，有机化合物是从 由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸香素、甲芬那酸、对乙酰氨 基酚、布洛芬、两性霉素 B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑司特水合物、地塞米松以 及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
[0038](发明效果）
[0039] 根据本发明，能够提供一种可避免被应除去杂质污染、容易制造且成本低的有机 化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液。

【具体实施方式】
[0040] 接着，对本发明的有机化合物纳米粉体及其制造方法、以及悬浮液的各实施方式 进行说明。
[0041] 〈1.有机化合物纳米粉体〉
[0042] 本发明实施方式涉及的有机化合物纳米粉体至少含有颗粒状的（A)有机化合物 和（B)糖类化合物，其中，（A)有机化合物的平均粒径在500nm以下且90%径小于1500nm， (B)糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计糖类化合物为有 机化合物的〇. 3倍以上。
[0043] 进而，有机化合物纳米粉体还可以含有（C)生理学上允许的盐。
[0044] 另外，除了上述物质以外，有机化合物纳米粉体也可以根据其用途而含有（D)其 他添加剂。
[0045] 本说明书中所说的"平均粒径"是指根据动态光散射-光子相关光谱法（dynamic light scattering-photon correlation spectroscopy、DLS_PCS)测量出的粒度分布中的 算术平均粒径（此处称为1^值"）。所谓的"50%径"（中位粒径，也称为"D 5(l值"）是指： 在基于某一粒径将粉体分为两部分时，粒径大于该粒径的部分的量与粒径小于该粒径的部 分的量相等的粒径。所谓的"90%径"是指在通过上述测量方法测量出的粒度分布中，从粒 径小的一侧开始按照〇(最小）?100% (最大）的顺序依次进行计算时位于90%的位置处 的粒径（D9CI值）。所谓的"10%径"是指在通过上述测量方法测量出的粒度分布中，从粒径 小的一侧开始按照〇(最小）?100% (最大）的顺序依次进行计算时位于10%的位置处 的粒径（D1CI值）。有机化合物的平均粒径更优选为50nm?400nm，进一步优选为100nm? 350nm。另外，有机化合物的D 9(l值更优选小于700nm，进一步优选小于500nm。
[0046] 本说明书中所说的"有机化合物纳米粉体"只要是至少含有颗粒状的（A)有机化 合物和（B)糖类化合物的粉体即可，除了上述物质以外，还可以含有其他的添加物。通过动 态光散射-光子相关光谱法测量粒度分布时是以颗粒状有机化合物作为测量对象。但是， 当在有机化合物的颗粒表面上物理附着或者化学键合（chemical bonding)有糖类化合物 时，上述粒度分布以具有该糖类化合物的颗粒状有机化合物作为测量对象。
[0047] ㈧有机化合物
[0048] 有机化合物包括例如作为药物、健康食品、营养补充食品、化妆品等的有效成分而 使用的有机化合物，但是并不限定于上述用途。
[0049] 作为药物例如可以例举出：肥胖抑制药、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、镇痛药、 抗真菌药、治癌药、止吐药、心血管药、抗炎症药、驱虫剂、抗心律不齐药、抗生素、抗凝血剂、 抗忧郁剂、抗糖尿病用药、抗癫痫药、抗组胺剂、降压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤 药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静剂、β -肾上腺素能受体阻滞剂、血液 制剂、强心剂、造影剂、镇咳药、诊断用药、诊断用造影剂、利尿剂、多巴胺能药、止血药、免疫 齐IJ、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、副甲状腺降钙素和二膦酸盐、前列腺素、放 射性药物、性激素、抗过敏剂、兴奋剂、食欲抑制药、拟交感神经药、甲状腺药、血管扩张剂、 抗帕金森药、精神药物、中枢神经用药、退烧药、抗焦虑剂、催眠药等。但是，药物并不限定于 以上所列举的药物。
[0050] 作为具体的药物用有机化合物，可以例举出：5-氟尿嘧啶、7- (3, 5-二甲氧 基-4-羟基桂皮酰基氨基）-3-辛氧基-4-羟基-1-甲基-2 (1H)-喹啉、阿卡波糖、阿昔 洛韦、乙酰水杨酸、乙酰苯丁酰脲、对乙酰氨基酚、腺嘌呤、阿替洛尔、阿片生物碱（opium alkaloid)、泛影酸、两性霉素 B、阿莫沙平、异戊巴比妥、氨力农（amrinone)、阿莫西林、 阿立哌唑、阿普唑仑、别嘌呤醇、氨苄西林、安吡昔康、氨氯地平、异丙肾上腺素、布洛芬、 依普黄酮、丙咪嗪、依贝沙坦、吲哚美辛、乌苯美司、乌拉地尔、熊去氧胆酸、艾司唑仑、雌二 醇、依替唑仑、乙柳酰胺、乙苯妥英、依诺沙星、依普沙坦、乙格列酯、红霉素、盐酸哌唑嗪、 盐酸普罗帕酮、恩他卡朋、奥沙唑仑、奥沙普秦、羟考酮、土霉素、奥昔哌汀、奥生多龙、奥美 拉唑、奥氮平、谷维素、咖啡因、卡托普利、卡麦角林、卡马西平、氯苯甘油氨酯、马来酸卡匹 帕明（carpipramine maleat)、乙胺香豆素、卡芦莫南钠、坎地沙坦西酯、夸西泮、胍法辛、 枸橼酸西地那非、克拉霉素、灰黄霉素、氯恶唑仑、氯氮平、氯噻西泮、氯硝西泮、氯巴占、氯 霉素、氯氮卓、氯唑沙嗪、氯噻酮、氯苯那敏、氯丙嗪、氯己定、酮洛芬、可卡因、可待因、秋水 仙碱、醋酸氯地孕酮、醋酸可的松、糖精、扎鲁司特、柳氮磺吡啶、沙丁胺醇、淀粉酶、地西 泮、洋地黄毒苷、环己西林、双氯芬酸钠、地高辛、丙吡胺、胞磷胆碱、二氢胆固醇、双嘧达 莫、双氢可待因、地芬尼多、苯海拉明、西咪替丁、茶苯海明、西洛他唑、辛伐他汀、东莨菪碱 (scopolamine)、司坦唑醇、司帕沙星、螺哌隆（spiperone)、螺内酯、舒林酸、舒必利、磺节西 林钠、头孢氨苄、头孢克肟、头孢唑兰、头孢替安、头孢磺啶钠、头孢甲肟、塞曲司特、舍雷肽 酶、塞来昔布、佐替平、唑尼沙胺、佐匹克隆、达卡巴嗪、他克莫司水合物、他索沙坦、达那唑、 丹曲林钠、噻洛芬酸、替硝唑、替米哌隆、茶碱、地塞米松、右美沙芬、地拉普利、特麦角脲、替 米沙坦、催吐剂（ipecac)、托非索泮、群多普利、三唑仑、曲安西龙、曲安奈德、氨苯蝶啶、甲 苯磺丁脲、曲匹布通、曲格列酮、氟哌利多、萘普生、萘啶酸、尼卡地平、尼麦角林、硝西泮、硝 苯地平、硝甲西泮、尼莫地平、奈莫必利、那可丁、紫杉醇、罂粟碱、缬沙坦、氟哌啶醇、吡格列 酮、比卡鲁胺、双苯酰硫胺、肼屈嗪、双轻萘酸轻嗪（hydroxyzine pamoate)、匹美西林、比哌 立登、匹莫齐特、吡诺克辛、吡罗昔康、吲哚洛尔、法莫替丁、氟骨三醇、盐酸非索非那定、苯 乙酰脲、苯妥英、苯肾上腺素、苯巴比妥钠、非诺贝特、联苯乙酸、苯丙氨酯、福拉沙坦、布可 隆、布地奈德、富马酸氯马斯丁、富马酸福莫特罗、普拉洛芬、普伐他汀、普仑司特水合物、扑 米酮、氟地西泮、氟硝西泮、马来酸丙谷美辛（proglumetacin maleate)、布南色林、海苯酸 普罗吩胺（profenamine hibenzate)、溴西泮、氟他唑仑、氟轻松、氟甲松龙、氟康唑、氟托西 泮、氟尼缩松、氟奋乃静癸酸酯、氟芬那酸铝、氟马西尼、氟比洛芬、泼尼松龙、普鲁卡因胺、 呋塞米、溴替唑仑、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、普萘洛尔、哌氰嗪、异丙嗪、溴哌利多、甲 磺酸溴隐亭（bromocriptine mesilate)、β-胡萝卜素、倍他米松、维拉帕米、节噻嗪、喷他 佐辛、伏格列波糖、没食子酸丙酯、泊利噻嗪、丝裂霉素 C、马吲哚、马尼地平、马普替林、麦芽 醇、马来酸麦角乙脲、米格列醇、咪康唑、咪达唑仑、米诺地尔、米力农、美沙唑仑、美喹他嗪、 美克洛嗪、甲氯芬酯（meclofenoxate)、美达西泮、甲基麻黄碱、甲基多巴、美索巴莫、甲氧氯 普胺、甲氨蝶呤、甲芬那酸、美洛昔康、莫达非尼、莫苯唑酸、吗多明、叶酸、雷尼替丁、拉贝洛 尔、雷贝拉唑、雷美替胺、兰索拉唑、碘塞罗宁钠、利培酮、溶菌酶、利多卡因、利福平、亮丙瑞 林、利舍平、烯丙左吗喃（1 eval 1 orphan)、左旋多巴、利鲁唑、氯沙坦、盐酸洛非帕明、劳拉西 泮、氯甲西泮等。但是，有机化合物并不限定于此。在上述有机化合物中，尤其优选使用克 拉霉素、盐酸非索非那定以及氟甲松龙。
[0051] 作为健康食品或者营养补充食品用的有机化合物，可以例举出：虾青素、蒜氨酸、 大蒜素、花青素、异黄酮、异鼠李素 、α -硫辛酸、橄榄苦甙、鸟氨酸、儿茶素、辣椒素、辣椒 红素、辣椒玉红素、β-胡萝卜素、左旋肉碱、胭脂红酸、角黄素、银杏内酯（ginkgolide)、 葡聚糖、壳聚糖、醌、匙羹藤酸（gymnemic acid)、β-隐黄质、类姜黄色素（curcuminoid)、 姜黄素（curcumin)、氨基葡萄糖、肌酸、叶绿素、槲皮素、芝麻木酚素 （sesame lignan)、玉 米黄质、红木素、生物素、维生素 A及其衍生物、维生素 D2、维生素 D3、植物留醇、磷脂酰丝 氨酸、β -阿朴-4-胡萝卜素醒（β-Apo-4-carotenal)、β -阿朴-V -胡萝卜素酸乙 酯（β-apo-S' -carotenic acid ethyl ester)、类黄酮、原花青素、果胶、多酚、莫那克林 K(M〇nac〇lin K)、泛醌、番茄红素、白藜芦醇、叶黄素、芸香素等。但是，有机化合物并不限定 于此。在上述有机化合物中，尤其优选使用类姜黄色素、姜黄素以及芸香素。
[0052] 作为化妆品，可以例举出：抗老化剂、防紫外线剂、紧缩剂（tightening agent)、 抗氧化剂、抗皱剂、保湿剂、血液循环促进剂、抗菌剂、杀菌剂、干燥剂、冷敏剂（cold sensitizer)、热敏剂（thermal sensitizer)、维生素类、氨基酸、创伤愈合促进剂、刺激缓 和剂、镇痛剂、细胞激活剂、各种酶等。但是，化妆品并不限定于以上所例举的物质。
[0053] 作为化妆品用的有机化合物，例如可以例举出：4-正丁基间苯二酚、N-酰化谷胱 甘肽（N-acylation glutathione)、抗坏血酸、抗坏血酸盐、抗坏血酸葡糖苷、抗坏血酸磷酸 酯镁（magnesium ascorbyl phosphate)、熊果苷、异阿魏酸、异阿魏酸盐、縣花酸（ellagic acid)、麦角酸、麦角酸盐、激动素、酪蛋白、咖啡酸、咖啡酸盐、光甘草定、甘草次酸、谷胱 甘肽、谷胱甘肽酯、谷胱甘肽盐、曲酸、维生素 A醋酸酯（retinol acetate)、半胱氨酸、鞣 酸、氨甲环酸、转铁蛋白、维A酸（tretinoin)、对苯二酚、对苯二酚盐、植酸、纤维蛋白、蚕 丝蛋白、纤连蛋白（Fibronectin)、阿魏酸、阿魏酸盐、番爺红素、视黄醇乙酸酯（retinyl acetate)、掠榈酸视黄酯（retinyl palmitate)、视黄醇（retinol)、视黄酸（retinoic acid)、生育酚视黄酯（tocopheryl retinoate)等。但是，有机化合物并不限定于此。
[0054] (B)糖类化合物
[0055] 糖类化合物包含糖类（单糖类、二糖类、三糖类以上的多糖类、低聚糖类）以及糖 醇类中的至少一种。糖类化合物选择与以上所述的有机化合物不重复的物质。
[0056] 作为单糖类可以例举出：葡萄糖（glucose)、半乳糖、甘露糖、果糖、肌糖 (inositol)、核糖、木糖等。作为二糖类可以例举出：乳糖（lactose)、鹿糖、纤维二糖、海 藻糖、麦芽糖等。作为多糖类可以举出：普鲁兰多糖、透明质酸钠、棉子糖、松三糖、硫酸软 骨素钠、纤维素、多支链糊精（cluster dextrin)、环糊精、糊精、右旋糖酐（dextran)、黄原 胶、甲壳素、壳聚糖等。作为低聚糖类可以例举出：低聚果糖、低聚半乳糖、低聚甘露糖、低 聚龙胆糖、低聚木糖、纤维低聚糖、低聚异麦芽糖、黑曲霉寡糖、甲壳低聚糖、褐藻糖胶寡糖 (fucoidan oligosaccharide)、大豆低聚糖、低聚乳果糖等。作为糖醇类可以例举出：异麦 芽酮糖醇（palatinit)、山梨糖醇、乳糖醇、赤藓糖醇、季戊四醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖 醇、半乳糖醇等。
[0057] 在该实施方式中，糖类化合物可以适宜地使用糖醇类、单糖类或者二糖类，更优选 使用甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖；进一步 优选使用D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、海藻糖。
[0058] 在有机化合物纳米粉体中，糖类化合物可以以与颗粒状有机化合物独立的颗粒形 态而存在，另外也可以以物理附着或者化学键合在颗粒状有机化合物表面上的形态而存 在。
[0059] 在有机化合物纳米粉体中，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0. 3倍以上， 优选为0. 3倍?100倍，更优选为0. 5倍?30倍，进一步优选为0. 8倍?20倍。从将有机 化合物粉碎后无需过度除去糖类化合物，并且防止因为存在过多糖类化合物而在使用时导 致含有该糖类化合物的液体的渗透压力变得过高的目的出发，糖类化合物的添加量优选为 有机化合物的质量的〇. 3倍?100倍，更优选为0. 5倍?30倍，进一步优选为0. 8倍?20 倍，更进一步优选为1. 〇倍?8倍。
[0060] 关于该糖类化合物，可以使用一种糖类化合物，也可以混合使用两种以上的糖类 化合物，另外，该糖类化合物也可以使用微粒化后的糖类化合物。
[0061] 糖类化合物可以作为粉碎有机化合物时的粉碎介质或者粉碎助剂发挥作用。在 此，所谓的"粉碎介质"是指直接对有机化合物带来冲击或者磨碎作用的介质。另外，所谓 的"粉碎助剂"是指虽未直接对有机化合物带来上述作用，但间接地带来使其变得容易粉碎 的作用的介质。另外，糖类化合物还具有减少有机化合物的颗粒彼此间凝集的作用。
[0062] (C)生理学上允许的盐
[0063] 该实施方式涉及的有机化合物纳米粉体中可含有的盐，只要是使用时不会在生理 学上产生特别问题的盐、即即使摄入生物体内或者与皮肤接触也不会造成大问题的盐，便 没有特别限定。作为生理学上允许的盐，优选为具有适于有机化合物的微粉碎化的硬度的 盐。另外，在此，混合在有机化合物和糖类化合物中的盐的量为即使摄入生物体内也不会对 生物体造成大问题的量。
[0064] 作为适合的盐，例如可以举出：氯化钠、氯化钾、氯化铵、硫酸钠、硫酸镁、硫酸钾、 硫酸钙、苹果酸钠、柠檬酸钠、柠檬酸二钠、柠檬酸二氢钠、柠檬酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸 二氢钾、磷酸氢二钠以及磷酸氢二钾等。作为更为适合的盐，可以举出氯化钠、氯化钾、硫酸 镁、硫酸钙、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等，其中，最优选 为氯化钠。
[0065] 另外，也可以在与有机化合物或者糖类化合物混合之前对盐进行粉碎等，从而预 先对其粒径进行调整。在预先调整盐的粒径的情况下，颗粒的平均粒径优选为0. 01 μ m? 300 μ m，更优选为0· 1 μ m?100 μ m，进一步优选为0· 5 μ m?50 μ m。另外，当按质量比计 时，该盐的含有量为有机化合物和糖类化合物的总量的〇. 02倍?4倍，优选为0. 05倍?2 倍，更优选为〇. 1倍?1.5倍。关于该盐，可以使用一种盐，也可以混合使用两种以上的盐。 盐可以作为粉碎有机化合物时的粉碎介质或者粉碎助剂发挥作用。
[0066] (D)其他添加剂
[0067] 有机化合物纳米粉体也可以含有制造时所添加的粘度调节剂中的一部分或者全 部。粘度调节剂可以适宜地使用生理学上允许的多元醇。此处的"生理学上允许"的意思 与上述生理学上允许的盐中所述的意思相同。
[0068] 作为生理学上允许的多元醇，例如可以举出：甘油、丙二醇、聚乙二醇、一缩二丙二 醇（dipropylene glycol)、乙二醇、二甘醇、朽1檬酸、DL-苹果酸、酒石酸、乳酸、尿素、马来酸 以及丙二酸，其中，优选为柠檬酸、丙二醇或者甘油。关于粘度调节剂，可以使用一种，也可 以混合使用两种以上。
[0069] 有机化合物纳米粉体中的各颗粒的大小均为纳米级，因而非常容易凝集。因此，有 机化合物纳米粉体也可以含有为了防止粉碎后发生凝集而在粉碎时或者粉碎后添加的抗 凝集剂中的一部分或者全部。
[0070] 作为抗凝集剂，可以例举出：乙醇、甘油、丙二醇、柠檬酸钠、精制大豆卵磷脂、磷 月旨、D-山梨糖醇、乳糖、木糖醇、阿拉伯树胶、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯硬 化菌麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯二醇（polyoxyethylene glycol)、聚氧乙烯脂肪酸 山梨糖醇酐酯、烷基硫酸盐、烷基苯磺酸盐、磺基琥珀酸酯盐、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚乙 烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、 甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基聚合物（carboxymethyl polymer)、N_酰基谷氨酸 盐、丙烯酸共聚物、甲基肉豆蘧酰基牛磺酸钠、聚乙二醇硬脂酸酯、聚羧乙烯（carboxyvinyl polymer)、磺基琥拍酸二辛酯钠、黄原胶、甲基丙烯酸共聚物、酪蛋白钠、L-纟颜氨酸、L-亮氨 酸、L-异亮氨酸、苯扎氯铵、苄索氯铵等。
[0071] 在上述抗凝集剂中，优选使用甘油、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚乙烯基吡 咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基肉豆蘧酰基牛磺酸钠、聚乙二醇硬 脂酸酯、聚羧乙烯（carboxyvinyl polymer)、磺基琥拍酸二辛酯钠、黄原胶。关于抗凝集剂， 可以使用一种，也可以混合使用两种以上。另外，其他添加剂选择与有机化合物、糖类化合 物以及盐不重复的物质。
[0072] 〈2.使有机化合物纳米粉体分散而成的悬浮液〉
[0073] 本发明实施方式涉及的悬浮液是将上述（A)有机化合物分散到其不溶或者难溶 的液体分散介质中而形成。
[0074] 本说明书中所说的"不溶或者难溶"是指：在通常的使用温度、例如室温25°C左右 下，有机化合物在液体分散介质中的溶解度在10mg/mL以下，优选为lmg/mL以下。有机化合 物不溶或者难溶的液体分散介质包括：水；乙醇等有机溶剂；或者甘油、丙二醇、聚乙二醇、 乙二醇、二甘醇等多元醇。但是，该液体分散介质并不限定于以上所例举的液体，只要是在 室温25°C左右下能够以液体形态存在，便可以是任意种类的介质。例如，在该液体分散介质 选择多元醇的情况下，该多元醇也作为粘度调节剂或者抗凝集剂发挥作用。
[0075] 关于有机化合物不溶或者难溶的液体分散介质，例如在有机化合物为水溶性化合 物的情况下是指水以外的其他分散介质，在有机化合物为可溶于特定有机溶剂的化合物的 情况下是指该特定有机溶剂以外的其他分散介质。即，液体分散介质选择有机化合物完全 不溶而能够以分散状态存在的分散介质。在将悬浮液保持其状态不变直接用作药物、健康 食品、化妆品的情况下，优选使用以水为主的分散介质。
[0076] 该实施方式涉及的悬浮液也可以含有上述（D)其他添加剂中所述的各种粘度调 节剂或者抗凝集剂，进而也可以含有乳化剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂等。例如，悬浮液也 可以含有以磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、焦磷酸钠、三聚磷酸钠、四聚磷酸钠、六偏 磷酸钠、酸性六偏磷酸钠、磷酸二氢钾等为代表的磷酸盐或者其水合物；依地酸钠 （sodium edetate);氢氧化钠等。
[0077] 〈3.有机化合物纳米粉体的制造方法〉
[0078] 本实施方式涉及的有机化合物纳米粉体的制造方法至少包括（A)混合工序和（B) 粉碎工序；
[0079] 在上述（A)混合工序中，将颗粒状有机化合物、颗粒状糖类化合物以及有机化合 物不溶或者难溶的液体加以混合，其中，糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构 成，并且，按质量比计糖类化合物为有机化合物的0. 3倍以上；
[0080] 上述（B)粉碎工序是在上述（A)混合工序之后实施，在上述（B)粉碎工序中，对有 机化合物实施湿式粉碎，直到其平均粒径变为50011111以下且90(%径小于150011111为止。
[0081] 有机化合物纳米粉体的制造方法，也可以在（B)粉碎工序之后实施（C)干燥工序。 以下，对于"混合工序"、"粉碎工序"以及"干燥工序"进行说明。
[0082] ㈧混合工序
[0083] 有机化合物纳米粉体的制造方法所包括的混合工序，是至少将颗粒状有机化合 物、颗粒状糖类化合物以及有机化合物不溶或者难溶的液体加以混合的工序，也可以添加 上述物质以外的其他添加物（抗凝集剂、粘度调节剂、pH调节剂等）进行混合。混合工序 的特征在于：在颗粒状有机化合物中添加颗粒状糖类化合物、以及添加按质量比计为有机 化合物的〇. 3倍以上的糖类化合物。在添加按质量比计为有机化合物的0. 3倍以上的糖类 化合物进行粉碎的情况下，能够微细地粉碎有机化合物。
[0084] 虽然混合少于有机化合物的0. 3倍的糖类化合物也能够微细地粉碎，但是必须减 少投入粉碎装置中的有机化合物的量，从而导致一次粉碎工序中的粉碎量减少。从确保有 机化合物的粉碎量，并且能够微细地进行粉碎的目的出发，糖类化合物的添加量优选为有 机化合物的质量的〇. 3倍?100倍，更优选为0. 5倍?30倍，进一步优选为0. 8倍?20倍， 更进一步优选为1. 〇倍?8倍。
[0085] 糖类化合物具有作为抗凝集剂的作用，在仅使糖类化合物发挥该作用的情况下， 无需以"颗粒状形态"添加、以及添加"有机化合物的质量的〇. 3倍以上"。之所以以"颗粒 状形态"添加糖类化合物，并且添加"有机化合物的质量的〇. 3倍以上"，是为了使糖类化合 物在粉碎工序中发挥作为直接对颗粒状有机化合物带来冲击或者磨碎作用的粉碎介质的 作用、或者作为间接参与粉碎从而促进颗粒状有机化合物彼此间的冲击或磨碎的粉碎助剂 的作用。
[0086] 颗粒状糖类化合物可以使用在上述〈有机化合物纳米粉体〉项目中已说明的各种 糖类、各种糖醇类、或者它们两种以上的混合物。尤其可以使用糖醇类、单糖类或者二糖类， 更优选使用甘露糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖、海藻糖、纤维二糖， 进一步优选使用D-甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、果糖、海藻糖。
[0087] 颗粒状糖类化合物的粒径可以根据粉碎条件选择不同粒径，但是，为了有效发挥 作为粉碎介质或者粉碎助剂的作用，所使用的糖类化合物的平均粒径优选在〇.5μπι? 1000 μ m的范围内，更优选在1 μ m?700 μ m的范围内，进一步优选在5 μ m?200 μ m的范 围内。
[0088] 在混合工序中，进而还可以混合生理学上允许的盐。该情况下，例如优选混合按质 量比计为有机化合物和糖类化合物总量的0. 02倍?4倍的生理学上允许的盐。只要混合 上述量的盐，便无需进行脱盐，并且也可以减少粉碎装置等生锈的问题。盐可以使用在上述 〈有机化合物纳米粉体〉项目中已说明的各种盐。尤其优选使用氯化钠。颗粒状盐的粒径 可以选择各种粒径，但是优选为〇· 01 μ m?300 μ m，更优选为0· 1 μ m?100 μ m，进一步优 1-- 0. 5 μ m ~ 50 μ m。
[0089] 有机化合物不溶或者难溶的液体是指：在通常的使用温度、例如室温25°C左右 下，有机化合物在该液体中的溶解度为10mg/mL以下、优选在lmg/mL以下的液体。有机化合 物不溶或者难溶的液体包括：水；乙醇等有机溶剂；或者甘油、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、 二甘醇等多元醇。但是，该液体并不限定于以上所例举的液体，只要在室温25°C左右下能够 以液体形态存在，便可以是任意种类的液体。例如，在该液体选择多元醇的情况下，该多元 醇也作为粘度调节剂或者抗凝集剂发挥作用。
[0090] 关于有机化合物不溶或者难溶的液体，例如在有机化合物为水溶性化合物的情况 下是指水以外的其他液体，在有机化合物为可溶于特定有机溶剂的化合物的情况下是指该 特定有机溶剂以外的其他液体。即，该液体选择有机化合物在混合工序及其后的粉碎工序 中能够以完全不溶的形态存在的液体。
[0091] 关于混合工序，除了是在粉碎前或者与粉碎同时在之后说明的粉碎工序中所使用 的粉碎装置中执行的工序以外，也可以是准备独立于粉碎装置的混合容器并在该混合容器 中执行的工序。在后一种情况下，在进行混合工序时，可以使用使搅拌叶片旋转的搅拌机、 利用磁力使插入容器内的搅拌棒旋转的电磁式搅拌器（magnetic stirrer)、使容器上下振 动的振动式磨机（vibration mill)、以及使超声波振荡的浴槽等。
[0092] (B)粉碎工序
[0093] 在本实施方式涉及的有机化合物纳米粉体的制造方法中，用于对有机化合物实施 湿式粉碎的粉碎装置，只要是具有能够通过机械方法使有机化合物变微细的能力的装置， 便可以无特别限制地进行使用。该粉碎装置例如可以举出：捏和机、双辊压机、三辊压机、轮 碾机（flet mill)、真空吸尘自动研磨机、螺旋桨式搅拌机、双轴挤压机等常用的粉碎装置。
[0094] 该粉碎工序的一大特征在于：不使用钢球（ball)或者微珠（beads)等的粉碎介 质。这是因为：在将粉碎对象的有机化合物与钢球或者微珠一同投入粉碎装置中的现有粉 碎方法中，来自钢球或者微珠的磨耗粉会混入粉碎对象物中，并且无法除去、或者即使理论 上能够除去但也需要很大的劳力和费用。为了解决上述现有缺点，在该粉碎工序中，使用仅 提供用来搅拌粉碎对象物的动力的粉碎装置，并利用颗粒状有机化合物彼此间、或者颗粒 状有机化合物与颗粒状糖类化合物之间的冲击或者磨碎作用将有机化合物微细化。
[0095] 在以上述技术思想为前提的情况下，在上述粉碎装置中，尤其优选使用能够通过 叶片的行星运动而输出强大的搅拌力的螺旋桨式搅拌机。该情况下，粉碎工序成为在搅拌 机内一边搅拌混合工序后的混合物一边粉碎有机化合物的工序。
[0096] 在有机化合物的粉碎工序中，可以在将有机化合物、糖类化合物以及少量液体全 部投入粉碎装置中之后再进行粉碎、或者在粉碎期间一点一点地添加糖类化合物或液体 进行粉碎。粉碎温度可以在考虑到被粉碎的有机化合物、或者粉碎装置等后适当地决定。 关于粉碎温度只要是能够减少有机化合物的熔化或分解的温度，便没有特别限制，优选 为-50°C?50°C，更优选为-20°C?30°C，最优选为-10°C?25°C。另外，粉碎时间可以在考 虑到被粉碎的有机化合物、粉碎装置等后适当地决定。关于粉碎时间例如可以为1小时? 50小时左右，优选为2小时?20小时，更优选为3小时?10小时。
[0097] (C)干燥工序
[0098] 通过在上述粉碎工序之后进行干燥处理，能够得到固体形态的有机化合物纳米粉 体而非分散溶液形态。该干燥处理的方法并无特别限定，可以利用通常用于干燥有机化合 物的方法进行。该干燥方法例如包括真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥 法等。该干燥工序中的干燥温度或干燥时间等并无特别限制，但是，为了确保构成有机化合 物纳米粉体的各颗粒的化学稳定性以及防止该颗粒的二次凝集，该干燥工序优选在低温下 进行，更优选利用真空干燥法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、冷冻喷雾干燥法进行。
[0099] ⑶其他工序
[0100] 另外，可以将粉碎后的内容物（通常多数情况下呈"捏塑体（Dough) "形态）取出 后直接供至干燥工序中，也可以在干燥工序之前进行分散工序。例如，在粉碎后的内容物中 加入水（或者有机溶剂），并利用电磁式搅拌器、超声波分散机、高压均化器等分散处理装 置，使该内容物中的凝集颗粒分散后再进行干燥工序更为理想。
[0101] 〈4.剂型〉
[0102] 通过本实施方式涉及的制造方法得到的有机化合物纳米粉体的制剂特性出色，能 够以各种剂型使用。例如，在作为吸入剂使用时，可以使粉碎工序后得到的内容物悬浮于水 中，并通过冷冻喷雾干燥法调整为1 μ m?30 μ m左右的多孔性颗粒。为了改善颗粒的分散 性，也可以在该水中添加少量的表面活性剂。另外，同样为了改善分散性，也可以添加少量 乙醇这样的挥发性添加剂。在添加挥发性添加剂的情况下，由于在干燥时能够除去挥发性 添加剂，因此，与添加表面活性剂时相比，能够改善刺激性。
[0103] 另外，在将有机化合物纳米粉体使用于注射剂、滴眼剂、软膏剂、经皮吸收剂等时， 可以在粉碎工序后的内容物中添加抗凝集剂并调制成水分散体后使用。该抗凝集剂例如包 括周知的表面活性剂等。具体来说，可以使用在上述〈有机化合物纳米粉体〉项目中所述 的各种抗凝集剂。抗凝集剂使用丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物等的高分子的水分散体， 可以作为DDS剂使用。另外，在调制水分散体时，可以使用常用的装置等。作为该装置，例 如可以举出均化器、均质混合机、超声波分散机、高压均化器等。
[0104] 该水分散体也可以通过真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或冷冻喷雾干燥等制成粉 末。如此制成的粉体相对于水的再分散性出色，因而作为用时调制用的注射剂、滴眼剂以及 口服剂而具有优良的特性。
[0105] 另外，也可以使有机化合物纳米粉体分散于油状物质中，从而使用于软膏剂、胶囊 剂以及经皮吸收剂等中。该油状物质只要是通常制剂化中所使用的物质，便没有特别限定。 作为该油状物质，例如可以举出液体石蜡、凡士林、丙二醇、甘油、聚乙二醇、植物油等。关于 该油状物质，可以使用一种，也可以混合使用两种以上的油状物质。另外，在调制油状物质 分散体时，可以使用常用的装置等。作为该装置，例如可以例举出均化器、均质混合机、超声 波分散机、高压均化器、双辊压机、三辊压机、螺旋桨式混合分散机、双轴挤压机等。
[0106] 实施例
[0107] 接着，对于本发明的实施例进行说明。但是，本发明并不限定于以下实施例。
[0108] 实验1有机化合物纳米粉体的制造
[0109] 〈实施例1>
[0110] (含有l〇wt%姜黄的粉末的制造）
[0111] (1)混合工序和粉碎工序
[0112] 将姜黄粉末（类姜黄色素>90%、日本BIO ACTIVES JAPAN株式会社生产）10g、 D_甘露糖醇（日本和光纯药工业株式会社生产、粒度分布：1〇μπι?300μπι)788、蔗糖脂 肪酸酯（品名：DK Ester SS、日本第一工业制药株式会社生产）10g、羧甲基纤维素钠（品 名：Cellogen F-3H、日本第一工业制药株式会社生产）1. 7g以及净水9g，装入内部容量为 500mL的三臂行星搅拌机（TRI-MIX)(日本株式会社井上制作所生产）中，将负载电流值保 持在0. 95 (A)?1. 2 (A)，并混合搅拌约3小时。
[0113] 在混合工序前利用粒度分布测量装置（装置名称：Delsa Nano、美国贝克曼库尔 特有限公司（Beckman Coulter Inc.)生产）测量出的姜黄粉末的粒度分布如下：平均粒径 (Dav 值）为 12820nm、D1(l 值为 3793nm、D5Q 值为 10530nm、D9Q 值为 25520nm。
[0114] 在50mL的细颈瓶（glass vial)中量取部分（lOmg)混合搅拌后取出的混揉物（将 其称之为"捏塑体（Dough) "），并在其中加入10mL的净水，然后利用浴槽式超声波分散机 (型号：US100III、日本AS0NE株式会社生产）进行1?2分钟分散处理。在对混揉物进行分 散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径①^值）为202nm、 Di。值为 78nm、D5(l 值为 162nm、D9(l 值为 338nm。
[0115] ⑵分散工序
[0116] 在得到的捏塑体6g中加入54g净水，并使用电磁式搅拌器进行搅拌，然后利用探 针式超声波分散机（型号：Probe Type 406 HWS、Amp. 30、2min、S4000 型，ASTRAS0N 公司生 产）进行分散处理。
[0117] (3)干燥工序
[0118] 接着，将通过上述分散工序得到的分散液供给至喷雾干燥器（型号：B-290、日本 BUCHI株式会社生产）（流量（Flow) :45、入口温度：150°C、吸液器：100%、输液泵：35% ) 中。由此，得到4. 35g干燥粉末。将得到的干燥粉末的一部分（10mg)混合在10mL净水中， 并利用上述浴槽式超声波分散机进行1?2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度 分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径（D av值）为223nm、D1(l值为99nm、D5(l值为 185nm、D 9(l 值为 336nm。
[0119] 〈实施例2>
[0120] (含有20wt%姜黄的粉末的制造）
[0121] (1)混合工序和粉碎工序
[0122] 将实施例1中使用的姜黄粉末20g、实施例1中使用的D-甘露糖醇65g、实施例1 中使用的蔗糖脂肪酸酯l〇g、实施例1中使用的羧甲基纤维素钠1. 6g以及净水9g，装入实 施例1中使用的三臂行星搅拌机（TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。 在50mL的细颈瓶中量取部分（10mg)捏塑体，并在其中加入20mL净水，然后与实施例1同 样地进行分散处理。在该分散处理后利用实施例1中使用的粒度分布测量装置测量出的粒 度分布如下：平均粒径（D av值）为379nm、D1(l值为155nm、D5Q值为298nm、D 9Q值为603nm。
[0123] (2)分散工序
[0124] 在得到的捏塑体30g中加入270g净水，并以与实施例1相同的条件进行分散处 理。
[0125] (3)干燥工序
[0126] 接着，将通过上述分散工序得到的分散液供给至冷冻干燥机（型号：FDU-2100、日 本EYELA公司生产）中，得到27. 5g干燥粉末。将得到的干燥粉末的一部分（10mg)混合在 20mL的净水中，并利用实施例1中使用的浴槽式超声波分散机进行1?2分钟分散处理。 在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径①^值）为 463nm、D 1(l 值为 147nm、D5(l 值为 359nm、D9(l 值为 802nm。
[0127] 〈比较例1>
[0128] (使用盐进行粉碎的含姜黄粉末的制造）
[0129] (1)混合工序和粉碎工序
[0130] 将合成姜黄素（日本和光纯药工业株式会社生产）10g、粉碎后的盐（日本和光纯 药工业株式会社生产）80g以及甘油（日本关东化学株式会社生产）17. 2g，装入实施例1中 使用的三臂行星搅拌机（TRI-MIX)中，并以与实施例1相同的条件进行混合搅拌。在混合 工序前利用实施例1中的粒度分布测量装置测量出的合成姜黄素的粒度分布如下：平均粒 径（D av 值）为 17270nm、D1(l 值为 4422nm、D5Q 值为 15070nm、D9Q 值为 33850nm。
[0131] 在50mL的细颈瓶中量取300mg混合搅拌后得到的捏塑体，并在其中加入0. 1% SDS (十二烷基硫酸钠）与0. 1 %氢化大豆卵磷脂的混合液5mL。接着，利用实施例1中使用 的浴槽式超声波分散机进行1?2分钟分散处理，进而加入45mL净水，并再次利用上述浴 槽式超声波分散机进行1?2分钟分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置 测量出的粒度分布如下：平均粒径（D av值）为96nm、D1Q值为37nm、D5Q值为78nm、D9Q值为 162nm〇
[0132] (2)水洗工序
[0133] 在50mL离心管（falcon tube)中量取300mg得到的捏塑体，在其中加入10mL净 水，并利用润旋搅拌机（vortex mixer)使其扩散后，利用台式离心分离机（转速：6000rpm、 10分钟）进行离心分离。然后，除去上层清液，在剩余部分中再次加入10mL净水并进行离 心分离。反复进行该操作直到最后的上层清液的电导率变为10 μ s/cm以下为止，从而得到 湿滤饼（wet cake)(含有约30mg姜黄素）。
[0134] 在得到的湿滤饼中加入0. 1% SDS (十二烷基硫酸钠）与0. 1 %氢化大豆卵磷脂的 混合液5mL，并利用上述浴槽式超声波分散机进行1?2分钟分散处理，进而加入45mL净 水，并再次利用上述浴槽式超声波分散机进行1?2分钟分散处理。在该分散处理后利用上 述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径（D av值）为255nm、D1(l值为102nm、 D50 值为 192nm、D9(l 值为 431nm。
[0135] (3)干燥工序
[0136] 对于通过与水洗工序相同的操作得到的湿滤饼进行真空干燥（条件：30°C以下、 lhPa、18小时），从而得到28mg干燥粉末。在得到的干燥粉末中加入0. 1 % SDS (十二烷基 硫酸钠）与〇. 1 %氢化大豆卵磷脂的混合液5mL，并利用上述浴槽式超声波分散机进行1? 2分钟分散处理，进而加入45mL净水，并再次利用上述浴槽式超声波分散机进行1?2分钟 分散处理。在该分散处理后利用上述粒度分布测量装置测量出的粒度分布如下：平均粒径 (D av 值）为 3048nm、D1(l 值为 133nm、D5Q 值为 507nm、D9Q 值为 9376nm。
[0137] 将实施例1、实施例2以及比较例1中得到的产品在各工序中的粒度分布表示于表 1中。
[0138] [表 1]
[0139]

【权利要求】
1. 一种有机化合物纳米粉体，其特征在于， 至少含有颗粒状的有机化合物和糖类化合物，其中， 所述有机化合物的平均粒径在50011111以下且90%径小于150011111， 所述糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一种构成，并且，按质量比计所述糖类 化合物为所述有机化合物的〇. 3倍以上。
2. 如权利要求1所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，按质量比计所述糖类化合 物为所述有机化合物的〇. 5倍?30倍。
3. 如权利要求1或2所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，所述有机化合物纳米粉 体还含有生理学上允许的多元醇。
4. 如权利要求1?3中任一项所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于， 所述糖类化合物包含甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳 糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种以上。
5. 如权利要求1?4中任一项所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，所述有机化合 物纳米粉体还含有生理学上允许的盐。
6. 如权利要求5所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于，所述生理学上允许的盐为 氯化钠。
7. 如权利要求1?6中任一项所述的有机化合物纳米粉体，其特征在于， 所述有机化合物是从由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸 香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、两性霉素 B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑 司特水合物、地塞米松以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
8. -种悬浮液，其特征在于，将权利要求1?7中任一项所述的有机化合物纳米粉体中 至少含有的有机化合物分散在液体分散介质中而形成，其中，所述有机化合物不溶或者难 溶于所述液体分散介质中。
9. 一种有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，至少包括混合工序和粉碎工序， 在所述混合工序中，将颗粒状的有机化合物、颗粒状的糖类化合物以及所述有机化合 物不溶或者难溶的液体加以混合，其中，所述糖类化合物由糖类和糖醇类中的至少任意一 种构成，并且，按质量比计所述糖类化合物为所述有机化合物的0. 3倍以上， 所述粉碎工序是在所述混合工序之后实施，在所述粉碎工序中，对所述有机化合物进 行湿式粉碎，直到其平均粒径达到50011111以下且90(%径小于150011111为止。
10. 如权利要求9所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，按质量比计所 述糖类化合物为所述有机化合物的〇. 5倍?30倍。
11. 如权利要求9或10所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于， 在所述混合工序中，作为所述有机化合物不溶或者难溶的液体而混合生理学上允许的 多元醇。
12. 如权利要求9?11中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于， 所述粉碎工序是在搅拌机内搅拌所述混合工序后的混合物的同时对所述有机化合物 进行粉碎的工序。
13. 如权利要求9?12中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于， 在所述粉碎工序后实施干燥工序。
14. 如权利要求9?13中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于， 所述糖类化合物包含甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、赤藓糖醇，葡萄糖、果糖、肌醇，乳 糖、海藻糖、纤维二糖以及糊精中的一种以上。
15. 如权利要求9?14中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于， 在所述混合工序中，进而还混合生理学上允许的盐。
16. 如权利要求15所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于，所述生理学 上允许的盐为氯化钠。
17. 如权利要求9?16中任一项所述的有机化合物纳米粉体的制造方法，其特征在于， 所述有机化合物是从由克拉霉素、盐酸非索非那定、氟甲松龙、类姜黄色素、姜黄素、芸 香素、甲芬那酸、对乙酰氨基酚、布洛芬、两性霉素 B、双氯芬酸钠、吲哚美辛、联苯乙酸、普仑 司特水合物、地塞米松以及非诺贝特构成的群中选择的一种以上。
【文档编号】A61K47/02GK104203217SQ201380017953
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年5月11日 优先权日:2012年5月11日
【发明者】多田贵广, 加贺美和宏, 横田志朗 申请人:株式会社活效制药