温度敏感型聚合物及原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及血管栓塞材料【技术领域】，特别涉及一种具有温度敏感特性的聚合物，是由N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯共聚得到的。原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，包括显影剂和温度敏感型聚合物。聚合物具有温敏特性，在病灶部位可以得到原位凝胶，避免栓塞时聚合物发散而导致的误栓；产品配方中所用溶剂为注射用水或生理盐水，无毒副作用，溶液状态，浓度低，流动性好；灭菌方法可以保持显影剂的显影效果。
【专利说明】温度敏感型聚合物及原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料及其制备方法
[0001]
【技术领域】
本发明涉及血管栓塞材料【技术领域】，特别涉及一种具有温度敏感特性的聚合物，还涉及含有该温度敏感特性的聚合物的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，还涉及所述原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法。
[0002]
【背景技术】
临床栓塞治疗是介入医学治疗中的重要技术，它的作用机理是将栓塞材料有控制地注入病变器官的供应血管或病变血管内，使之发生闭塞、中断供血，以达到控制出血、闭塞血管性病变、治疗肿瘤以及消除病变性器官的目的。可用于治疗血管病(动静脉畸形、动静脉瘘)、富血性肿瘤(肝癌、肾癌、子宫肌瘤)、器官灭活、血流改道等。
[0003]介入栓塞术的关键是实施栓塞的过程，它关系到治疗的成败、疗效和并发症等。栓塞过程有五个关键部分:①首先明确诊断；②准确插管；③选择适当栓塞剂；④正确的栓塞剂释放技术；⑤最后控制栓塞程度。其中，栓塞剂主要由栓塞材料组成，因此，栓塞材料对栓塞术的成功与否起着非常关键的作用。
[0004]目前，国内外已使用的液体栓塞材料主要有:α-氰基丙烯酸正丁酯(NBCA)，Onyx,甲基丙烯酸共聚物等。α-氰基丙烯酸正丁酯难以操作，具有粘附性，存在微导管粘附于血管壁的危险，粘附率达3%。Onyx等虽然具有非粘附性，因其需溶剂作为输送载体，而溶剂DMSO具有血管毒性、强腐蚀性和致血管坏死的性质，可能会引起严重的并发症。甲基丙烯酸酯共聚物等以乙醇作为溶剂，容易导致供血动脉痉挛和血管内膜损害。原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料克服了上述缺点，具有非粘附性，易于操作，不存在“粘管”现象；无需有机溶剂输送，避免了血管毒性引起的并发症；无毒、无抗原性、具有较好的生物相容性；具有温敏特性，常温时以水溶液状态存在，导管中输送方便，体温时在靶部位迅速固化，实现栓塞。
[0005]我国介入治疗的技术水平不亚于发达国家，现正由大中城市向中小城市发展、普及，然而，所用栓塞材料90%依靠进口，每年要耗费大量外汇，由于进口材料价格昂贵，给病人带来沉重的经济负担。研制出性能优异、价格低廉的栓塞材料，既能满足国内临床需要，又能提高我国介入治疗的水平，又可减轻病人经济负担，节约外汇，建立起我们的民族产业，具有重要的社会效益和经济效益。
[0006]本 申请人:曾经成功制备了 N-异丙基丙烯酰胺和N-正丙基丙烯酰胺以一定比例共聚所得的聚合物，并和显影剂溶于溶剂得到栓塞剂(专利号:ZL200410037836.5 );此栓塞剂使用时聚合物从溶剂中沉淀分离出来达到栓塞的目的，显影剂随溶剂而流失，无法在病灶部位存留，只适合AVM类的小病灶，但是但对于像肝癌，肺癌，肾癌，动静脉瘘等实体比较大的肿瘤就不合适，不仅栓塞效果不好，而且需要大量的栓塞剂，增加了病人的经济负担。而原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料解决了此类问题，栓塞材料的原位凝胶化可以形成比较大的栓塞体，快速而有效的对病灶进行栓塞，且可以将显影剂保留在栓塞部位，达到术后显影的目的，拓展了温敏液体栓塞剂的栓塞适用范围。
[0007]目前现有的技术文件申请号为200610124539.3，用于血管栓塞材料的温敏纳米凝胶体系和200910308746.8，一种温敏纳米凝胶类血管栓塞材料及其制备，这两个专利都是以聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)类聚合物为基础的温敏纳米凝胶体系。将N-异丙基丙烯酰胺和疏水性烯丙基类单体在交联剂N-取代的双丙烯酰胺的作用下，进行共聚；得到的共聚物在分散介质中充分溶胀，再经高剪切匀质机乳化使其分散均匀，得到温敏纳米凝胶分散体。将上述的温敏纳米凝胶分散体封口，60-Co辐照灭菌，即得温敏纳米凝胶体系的血管栓塞材料。
[0008]以这种方法制备的栓塞材料存在两个问题:1、产品是以纳米凝胶冻干粉充分溶胀并经过匀质机乳化分散而得，所以会存在a、流动性差，b、对导管的选择范围窄，C、对操作人员的操作手法要求高，d、在栓塞部位进行血管栓塞时会发散等问题；2、体系中含有碘海醇或者碘佛醇类造影剂，经60-Co辐照灭菌后，碘单体会从体系中分解游离出来，手术时达不到造影的目的。
[0009]
【发明内容】
为了解决以上现有技术中温度敏感型聚合物存在的流动性差，对导管的选择范围窄，对操作人员的操作手法要求高，进行血管栓塞时会发散，碘单体容易发生游离的问题，本发明提供了一种改进聚合物结构，提高聚合物的内聚性，使其栓塞时可得到原位凝胶，避免聚合物发散导致误栓，可溶于对人体无毒副作用的注射用水，具有合适的流动性的温度敏感型聚合物。
[0010]本发明还提供了由此温度敏感型聚合物制备得到的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料。
[0011]本发明还提供了所述原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法。
[0012]本发明是通过以下措施实现的:
一种温度敏感型聚合物，是由N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯共聚得到的，结构式如下:
【权利要求】
1.一种温度敏感型聚合物，其特征在于是由N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯共聚得到的，结构式如下:
其中，m、n为自然数，聚合度为110-920。
2.根据权利要求1所述的温度敏感型聚合物，其特征在于N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯质量比为5:0.1-0.3。
3.—种原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于包括显影剂和权利要求1或2所述的温度敏感型聚合物。
4.根据权利要求3所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于由温度敏感型聚合物、显影剂和溶剂按照重量比1-10: 64: 100的比例组成。
5.根据权利要求4所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于显影剂为碘海醇。
6.根据权利要求4所述的原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料，其特征在于溶剂为注射用水或生理盐水。
7.—种原位凝胶化温度敏感型液体栓塞材料的制备方法，其特征在于包括以下步骤: (1)N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯在引发剂和交联剂的作用下进行反应，得到温度敏感型聚合物； (2)温度敏感型聚合物与显影剂溶解于注射用水或生理盐水中，制备得原位凝胶化温度敏感型栓塞材料。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于N-异丙基丙烯酰胺与甲基丙烯酸丁酯的重量比为5:0.1-0.3。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于引发剂为偶氮二异丁腈，交联剂为二甲基丙烯酸四乙二醇酯。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于N-异丙基丙烯酰胺在使用之前进行若干次的溶解-重结晶，进行纯化。
【文档编号】A61L31/04GK104130348SQ201410340324
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月17日 优先权日:2014年7月17日
【发明者】朱肖杰, 朱小敏, 孟建文, 李红梅, 张素文, 罗西友, 王传栋 申请人:山东省医疗器械研究所