金霉素锌配合物的包合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于药品制备【技术领域】，具体涉及金霉素锌配合物的包合物及其制备方法。本发明要解决的技术问题是金霉素锌配合物在水中溶解性差、溶出速率小。本发明的技术方案是金霉素锌配合物的包合物，包括包合材料和金霉素锌配合物，包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1-3︰1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物。本发明还提供了由所述包合物制备成的口服制剂。本发明还提供了金霉素锌配合物的包合物的制备方法。本发明包合物中金霉素锌配合物在水中溶解性好、溶出速率高，具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用小等优点。
【专利说明】金霉素锌配合物的包合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药品制备【技术领域】，具体涉及金霉素锌配合物的包合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 四环素类（Tetracyclines)以并四苯母核的化学结构而得名，而金霉素 (Chlortetracycline，结构见图1)又称氯四环素，属四环素类衍生物的一种，其主要抑制 敏感微生物的蛋白质合成。金霉素抗菌谱广，对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、 支原体、衣原体、部分原虫等均可抑制。金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合，进而 干扰氨基酞tRNA与30S小亚基结合，使氨基酞tRNA不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白 质合成时肤链的延长；金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肤链释放。金霉素对70S核蛋白 体的作用更为敏感，因此，金霉素能够选择性抑制敏感微生物，具有一定的安全性能。
[0003] 金霉素锌配合物外观为黄色粉末或颗粒；无结块发霉，无臭。金霉素锌配合物具有 促生长、提高饲料效能和杀菌抑菌的功能，使其在动物养殖业中有着重要的作用。但目前金 霉素锌配合物只能通过胃肠道给药，吸收率不高，因此，为提高金霉素锌配合物在动物机体 中的利用率，减少胃液对金霉素锌配合物的破坏，需要进一步提高金霉素锌配合物的制剂 工艺水平。
[0004] 包合技术是指一种药物分子被包嵌于另一种称为超分子材料的空穴结构内，形成 包合物的技术。这种超分子材料包合物是由主分子和客分子两种组分组成。超分子材料就 是所谓的主分子，其具有较大的空穴结构，足以将药物客分子容纳。药物制成包合物后不仅 能提高药物的稳定性，还能增加不溶性药物的溶解度，以达到提高药物的生物利用度的目 的。
[0005] 包含物的超分子材料有环糊精、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等，制剂中 通常使用环糊精及其衍生物。β-环糊精（Cyclodextrin，缩写⑶）是最重要的一类超分子 材料主体分子，能将药物分子包含或嵌入其筒状结构内形成超微分散物，具有抗氧化、耐光 照、耐热、缓释的性质，从而增加了药物稳定性，减少了毒副作用，所以最为常用。β_环糊 精常用的另一个重要原因在于β-环糊精来自于天然原料淀粉，价廉、无毒以及能够包合 各种疏水性底物，因此目前超分子技术在药物方面的研究及应用主要集中于β-环糊精体 系，药物应用行业内也称为环糊精类药用辅料。但β_环糊精在水中溶解度低、具有肾毒性 和溶血性，因此，采用β-环糊精包合掩味，往往形成的包合物水溶性低，影响了药物客体 分子的生物利用度。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是金霉素锌配合物在水中溶解性差、溶出速率小。
[0007] 本发明的技术方案是金霉素锌配合物的包合物，包括包合材料和金霉素锌配合 物，包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1-3 : 1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍 生物。
[0008]具体的，所述的环糊精为葡糖基_β -环糊精和羟丙基_β -环糊精中的至少一种。
[0009] 本发明还提供了由所述包合物制备成的口服制剂。
[0010]具体的，所述口服制剂为片剂、可溶性粉或口服液。
[0011] 具体的，可溶性粉和口服溶液中金霉素锌配合物含量为2. 5?10%，余量为药用 稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的至少一种。
[0012] 具体的，可溶性粉和口服溶液中金霉素锌配合物含量为2. 5%、5%或10%。
[0013] 具体的，片剂中金霉素锌配合物含量为2. 5?5mg，余量为药用稀释剂、载体、赋形 齐U、粘合剂、润滑剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的至少一种。
[0014] 具体的，片剂中金霉素锌配合物含量为2. 5mg或5mg。
[0015] 本发明还提供了金霉素锌配合物的包合物的制备方法，包括如下步骤：将金霉素 锌配合物溶解于有机溶剂中，并保持45?65°C，再缓慢滴入包合材料的饱和水溶液，连续 搅拌制成黄色溶液，冷冻干燥或喷雾干燥，即得到金霉素锌配合物的包合物；所述包合材料 和金霉素锌配合物的重量比为1?3 : 1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物；所述 的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲基亚砜中的至 少一种。
[0016] 优选的，所述的有机溶剂由如下重量比的成分组成：甲醇100?140份，二甲基亚 砜100?140份，N，N-二甲基甲酰胺2?5份，四氢呋喃2?5份。
[0017] 优选的，所述的有机溶剂由如下重量比的成分组成：甲醇48份，二甲基亚砜48份， N，N-二甲基甲酰胺2份，四氢呋喃2份。
[0018]本发明中，葡糖基环糊精和羟丙基环糊精均为环糊精衍生物，都可 以使难溶药物在水中的溶解度大幅度提升，特别是羟丙基-β-环糊精在50 %的乙醇和甲 醇中也能溶解。葡糖基和羟丙基的引入打破了β-环糊精的分子内环状氢键，在保持环糊 精空腔的同时克服了β-环糊精水溶性差的主要缺点，是目前研究最为深入，应用最广泛 的环糊精衍生物之一。在医药工业中，由于相对表面活性和溶血活性比较低且对肌肉没有 刺激性，所以它们是一种理想的注射剂增溶剂和药物赋形剂，不仅可以提高难溶性药物的 水溶性，增加药物稳定性、提高药物生物利用度，使药剂的疗效增加或服用量减少，还可以 调整或控制药物的释放速度，降低药物毒副作用。普遍用于口服药物、注射剂、粘膜给药系 统（包括鼻粘膜、直肠、角膜等）、透皮吸收给药系统、亲脂性靶向药物的载体，还可用做蛋 白质的保护剂和稳定剂。
[0019] 本发明中，由于金霉素金属配合物不溶于水，极微溶于甲醇、乙醇、丙醇等有机溶 齐IJ，因此不易将金霉素金属配合物溶解到溶剂当中，而在包合技术中，必须将客分子（金霉 素金属配合物）溶解于溶剂中，才能进行包合。然而，当前国内外未对四环素类药物的包合 物进行过报道。发明人通过多次试验，对有机溶剂配方进行优化，最终能将金霉素金属配合 物较好地溶解在该有机溶剂中，具备了将金霉素金属配合物进行包合反应的前提条件。
[0020] 本发明的有益效果：本发明首次对四环素类药物进行了环糊精包合技术处理，解 决了当前金霉素锌配合物在水中溶解性差、溶出速率小的问题，并且这种处理技术是分子 水平上的。环糊精包合技术的原理是形成的包合物是一种分子的空间结构中全部或部分包 入另一种分子而成，具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分 子物质，称为客分子。主分子和客分子进行包合作用时，相互之间不发生化学反应，不存在 离子键、共价键或配位键等化学键的作用，是一种处于分子水平的物理过程。本发明包合物 中金霉素锌配合物在水中溶解性好、溶出速率高，具有水溶性好、稳定性强、疗效好、副作用 小等优点。本发明制备方法简单可行，成本低廉，具有广泛的应用前景。
【专利附图】
【附图说明】
[0021] 图1金霉素分子结构图
[0022] 图2金霉素锌配合物及其包合物的水溶性比较
[0023] 图3金霉素锌配合物及其包合物的稳定性比较
【具体实施方式】
[0024] 实施例1本发明包合物的制备
[0025] 称取金霉素锌配合物10克，加入甲醇48毫升，二甲基亚砜48毫升，N，N-二甲基 甲酰胺2毫升，四氢呋喃2毫升的混合有机溶剂中，并使其完全溶解，保持55°C，滴入含羟丙 基-β-环糊精14克的饱和水溶液，55°C搅拌2小时，停止加热，再继续搅拌至室温，获得黄 色溶液，过滤后喷雾干燥，即为金霉素锌配合物的包合物。
[0026] 实施例2本发明包合物的制备
[0027] 称取金霉素锌配合物10克，加入甲醇48毫升，二甲基亚砜48毫升，N，N-二甲基 甲酰胺2毫升，四氢呋喃2毫升的混合有机溶剂中，并使其完全溶解，保持60°C，滴入含羟丙 基-β-环糊精28克的饱和水溶液，继续搅拌30分钟，停止加热，再继续搅拌至室温，获得 黄色溶液，过滤后冷冻干燥，即为金霉素锌配合物的包合物。
[0028] 实施例3本发明包合物的制备
[0029] 称取金霉素锌配合物10克，加入甲醇48毫升，二甲基亚砜48毫升，Ν，N-二甲基 甲酰胺2毫升，四氢呋喃2毫升的混合有机溶剂中，并使其完全溶解，保持60°C，滴入含羟丙 基-β-环糊精28克的饱和水溶液，65°C下超声30分钟，用0. 45μm的薄膜过滤后，所得的 溶液进行喷雾干燥，即为金霉素锌配合物的包合物。
[0030] 实施例4制备分散片
[0031] 取金霉素锌配合物的包合物315毫克、可压性淀粉100毫克、甘露醇100毫克、PVP 粉末100毫克、硬脂酸镁15毫克、滑石粉200毫克混合均匀，并控制粒度在35-85μm范围 内，干法直接压片，其主药金霉素锌配合物含量为2. 5毫克/片，即得本发明的分散片。
[0032] 实施例5制备速溶片
[0033] 取金霉素锌配合物的包合物514毫克、乳糖200毫克、PEG6000粉20毫克、十二烷 基硫酸钠30毫克、硬脂酸镁5毫克、硫代硫酸钠63毫克、羧甲基纤维素30毫克，混合均匀， 按直压法进行压片，其主药金霉素锌配合物含量为5毫克/片，即得本发明的速溶片。
[0034] 实施例6制备口服溶液
[0035] 取金霉素锌配合物的包合物45. 2克溶于注射用水中，加入25克葡萄糖和2克活 性炭，搅拌30分钟，用碱调节pH至11-13,除热原后，过滤脱碳，用0. 22μm的滤膜过滤，然 后用注射用水调至规定量后，得金霉素锌配合物的包合物口服溶液。
[0036] 实施例7制备可溶性粉
[0037] 取金霉素锌配合物的包合物51. 4克，加入25克无水葡萄糖，三维混合机混合均 匀，得金霉素锌配合物的包合物可溶性粉。
[0038] 实施例8水溶性实验
[0039] 将金霉素锌配合物150mg和金霉素锌配合物的包合物150mg分别加入500ml水 中，在30°C水温环境中，于5、10、15、30、60、120、180、240min分别测定其在水中的溶解性 能。从实验结果可以看出（见表1和图2)，金霉素锌配合物的包合物在水中的溶解性明显 高于金霉素锌配合物。
[0040] 表1水溶性比较
[0041]
【权利要求】
1. 金霉素锌配合物的包合物，其特征在于：包括包合材料和金霉素锌配合物，包合材 料和金霉素锌配合物的重量比为1-3 : 1，所述的包合材料为环糊精或环糊精衍生物。
2. 如权利要求1所述的金霉素锌配合物的包合物，其特征在于：所述的环糊精为葡糖 基-0 -环糊精和羟丙基-0 -环糊精中的至少一种。
3. 由权利要求1或2所述包合物制备成的口服制剂。
4. 如权利要求3所述的口服制剂，其特征在于：所述口服制剂为片剂、可溶性粉或口服 液。
5. 如权利要求4所述的口服制剂，其特征在于：可溶性粉和口服溶液中金霉素锌配合 物含量为2. 5?10%，余量为药用稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、抗氧剂或 崩解剂中的至少一种。
6. 如权利要求4所述的口服制剂，其特征在于：片剂中金霉素锌配合物含量为2. 5? 5mg，余量为药用稀释剂、载体、赋形剂、粘合剂、润滑剂、增溶剂、抗氧剂或崩解剂中的至少 一种。
7. 权利要求1或2所述金霉素锌配合物的包合物的制备方法，其特征在于：包括如下 步骤：将金霉素锌配合物溶解于有机溶剂中，并保持45°C?65°C，再缓慢滴入包合材料的 饱和水溶液，连续搅拌制成黄色溶液，冷冻干燥或喷雾干燥，即得到金霉素锌配合物的包合 物；所述包合材料和金霉素锌配合物的重量比为1?3 : 1,所述的包合材料为环糊精或环 糊精衍生物；所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或 二甲基亚砜中的至少一种。
8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的有机溶剂由如下重量比的成分组成： 甲醇100?140份，二甲基亚砜100?140份，N，N-二甲基甲酰胺2?5份，四氢呋喃2? 5份。
【文档编号】A61K31/65GK104399086SQ201410737896
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月5日 优先权日:2014年12月5日
【发明者】伍涛, 杨旭, 李书至 申请人:重庆市畜牧科学院