两个抗病毒化合物的联用制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了含有治疗有效量的ledipasvir和治疗有效量的sofosbuvir的药学组合物，其中ledipasvir基本上为非晶体，sofosbuvir基本上为晶体。
【专利说明】两个抗病毒化合物的联用制剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请在35U.S.C. § 119(e)下要求2013年1月31日提交的美国临时申请号 61/759,320、2013年3月4日提交的美国临时申请号61/772,292、2013年5月30日提交的 美国临时申请号61/828,899、2013年8月27日提交的美国临时申请号61/870,729、2013 年10月30日提交的美国临时申请号61/897, 793和2013年11月21日提交的美国临时申 请号61/907, 332的权益。将这些临时申请的全部内容通过引用合并入本文中。
【背景技术】
[0003] 丙肝被认为是肝的慢性病毒性疾病，其特征是肝疾病。尽管已广泛使用以肝为靶 的药物，它们也具有疗效，但毒性和其他副作用限制了这些药物的使用。丙肝病毒（HCV)抑 制剂可用于限制HCV感染的建立和发展，以及HCV的诊断分析。
[0004] Ledipasvir是非结构蛋白5A(NS5A)的选择性抑制剂，此前已有介绍（参见，例如 W0 2010/132601)。Ledipasvir 的化学名是（1- {3- [6- (9, 9-二氟-70 {2- [5- (2-甲氧羰基氨 基-3-甲基-丁酰基）-5-氮杂-螺[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-1H-苯 并咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2.2. 1]庚烷-2-羰基}-2_甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯。
[0005] Sofosbuvir (S0F)是非结构蛋白5B (NS5B)的选择性抑制剂（参见，例如 W02010/132601 和美国专利申请 7, 964, 580)。Sofosbuvir 的化学名是（S)-2-(((S)-(((S) -(((2R，3R，4R，5R) -5- (2, 4-二氧-3, 4-二氢嘧啶-1 (2H)-基）-4-氟-3-羟基-4-甲基四 氢呋喃-2-基）甲氧基）（苯氧基）磷酰基）氨基）丙酸异丙酯。
【发明内容】
[0006] 本发明在一些实施方案中提供了一种含有ledipasvir和sofosbuvir的药学组合 物，其中ledipasvir基本上为非晶体形式，sofosbuvir基本上为晶体形式。
[0007] Ledipasvir 的化学名为（1-{3-[6-(9, 9-二氟-70 {2-[5-(2-甲氧羰基氨基-3-甲 基-丁酰基）-5-氮杂-螺[2. 4]庚-6-基]-3H-咪唑-4-基} -9H-芴-2-基）-1H-苯并 咪唑-2-基]-2-氮杂-双环[2. 2. 1]庚烷-2-羰基} -2-甲基-丙基）-氨基甲酸甲酯，化 学式如下：
[0008]
【权利要求】
1. 一种药学组合物，其包含： a) 具有以下结构式的有效量ledipasvir :
其中ledipasvir基本上为非晶体；和 b) 具有以下结构式的有效量sofosbuvir :
其中sofosbuvir基本上为晶体。
2. 根据权利要求1所述的药学组合物，其中ledipasvir被制为含有分散于聚合物基质 中的ledipasvir的固体分散物，所述聚合物基质由药学上可接受的聚合物形成。
3. 根据权利要求2所述的药学组合物，其中所述聚合物是亲水性的。
4. 根据权利要求2所述的药学组合物，其中所述聚合物是非离子型聚合物。
5. 根据权利要求3或4所述的药学组合物，其中所述聚合物选自由羟丙甲纤维素、共聚 维酮和聚维酮组成的组。
6. 根据权利要求5所述的药学组合物，其中所述聚合物是共聚维酮。
7. 根据权利要求2所述的药学组合物，其中所述聚合物是离子型聚合物。
8. 根据权利要求7所述的药学组合物，其中所述离子型聚合物选自由醋酸琥珀酸羟丙 基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸纤维素组成的组。
9. 根据权利要求2-8中任一项所述的药学组合物，其中所述固体分散物中ledipasvir 与聚合物的重量比是自大约5:1至大约1:5。
10. 根据权利要求9所述的药学组合物，其中所述固体分散物中ledipasvir与聚合物 的重量比是自大约2:1至大约1:2。
11. 根据权利要求10所述的药学组合物，其中所述固体分散物中ledipasvir与聚合物 的重量比是大约1:1。
12. 根据权利要求10所述的药学组合物，其中所述固体分散物中ledipasvir与聚合物 的重量比是大约2:1。
13. 根据前述权利要求任一项所述的药学组合物，其包含自大约30%至大约50% w/w 的 sofosbuvir。
14. 根据权利要求13所述的药学组合物，其包含自大约35 %至大约45% w/w的 sofosbuvir。
15. 根据权利要求14所述的药学组合物，其包含大约40% w/w的sofosbuvir。
16. 根据权利要求2-15中任一项所述的药学组合物，其包含自大约5 %至大约35% w/ w的含有ledipasvir的所述固体分散物。
17. 根据权利要求16所述的药学组合物，其包含自大约10%至大约25% w/w的含有 ledipasvir的所述固体分散物。
18. 根据权利要求10所述的药学组合物，其包含大约18% w/w的包含ledipasvir的 所述固体分散物。
19. 根据前述权利要求任一项所述的药学组合物，其中晶体sofosbuvir具有 XRPD2 Θ -反射（° ±0. 2 Θ )，所述具有XRPD2 Θ -反射在约： (1) 7. 5、9· 6 和 18. 3 ; (2) 5. 0、7· 3 和 18. 1 ; (3) 6. 9、24· 7 和 25. 1 ; (4) 19. 7、20· 6 和 24. 6 ; (5) 5. 0、6· 8 和 24. 9 ; (6) 5. 2、6· 6 和 19. 1 ;或 (7) 6. 1、20· 1 和 20. 8。
20. 根据权利要求19所述的药学组合物，其中所述晶体sofosbuvir具有XRPD2 Θ -反 射（。±0·2Θ)，所述XRPD2 0-反射（。±〇·2θ)在大约：6·1、8·2、10·4、12·7、17·2、 17. 7、18· 0、18· 8、19· 4、19· 8、20· 1、20· 8、21· 8 和 23. 3。
21. 根据权利要求20所述的药学组合物，其中所述晶体sofosbuvir具有XRPD2 θ -反 射（° ±0·2Θ)，所述 XRPD2 0-反射（° ±〇·2θ)在大约：6· 1和 12.7。
21. 根据前述权利要求任一项所述的药学组合物，其还包含稀释剂、崩解剂、助流剂、润 滑剂和它们的任意组合。
22. 根据权利要求21所述的药学组合物，其中所述稀释剂选自由磷酸氢钙、纤维素、可 压缩糖、二碱式磷酸钙脱水物、乳糖、乳糖一水合物、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、三碱式磷酸 钙及它们的组合组成的组。
23. 根据权利要求22所述的药学组合物，其中所述稀释剂是乳糖一水合物，存在量为 自大约5 %至大约25% w/w。
24. 根据权利要求22或23所述的药学组合物，其中所述稀释剂是微晶纤维素，存在量 为自大约5 %至大约25% w/w。
25. 根据权利要求21所述的药学组合物，其中所述崩解剂是选自由交联羧甲基纤维素 钠、交聚维酮、微晶纤维素、改性玉米淀粉、聚维酮、预胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠及它们的组 合组成的组。
26. 根据权利要求25所述的药学组合物，其中所述崩解剂是交联羧甲基纤维素钠，存 在量为自大约1 %至大约10% w/w。
27. 根据权利要求21所述的药学组合物，其中所述助流剂是选自由胶体二氧化硅、滑 石、淀粉、淀粉衍生物及它们的组合组成的组。
28. 根据权利要求27所述的药学组合物，其中所述助流剂是胶体二氧化硅，存在量为 自大约〇.5(%至大约3 (%￥/\￥。
29. 根据权利要求21所述的药学组合物，其中所述润滑剂是选自由硬脂酸钙、硬脂酸 镁、聚乙烯醇、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石及它们的组合组成的组。
30. 根据权利要求29所述的药学组合物，其中所述润滑剂是硬脂酸镁，存在量为自大 约0.5(%至大约3 (%￥/\￥。
31. 根据权利要求21-30中任一项所述的药学组合物，其包含： 已）大约30(%至大约50(%￥/\￥的8〇；1^〇81311￥；[1'和 b)大约5%至大约35% w/w的含有ledipasvir的所述固体分散物。
32. 根据权利要求31所述的药学组合物，其包含： a) 大约 40% w/w 的 sofosbuvir 和 b) 大约18% w/w的含有ledipasvir的所述固体分散物。
33. 根据权利要求31或32所述的药学组合物，其还包含： a) 大约5 %至大约25% w/w的乳糖一水合物， b) 大约5 %至大约25% w/w的微晶纤维素， c) 大约1 %至大约10% w/w的交联羧甲基纤维素钠， d) 大约0. 5 %至大约3 % w/w的胶体二氧化娃，和 e) 大约0. 1 %至大约3 % w/w的硬脂酸镁。
34. 根据权利要求1-33中任一项所述的药学组合物，其中所述组合物被制为速释制 剂。
35. 根据权利要求1-34中任一项所述的药学组合物，其中所述组合物在饭后向病人给 药时所达到的初次暴露，比不是在饭后向病人给药时的第二次暴露要低不超过25%。
36. 根据权利要求35所述的药学组合物，其中所述暴露被检测为Cmax、AUClast或AUC inf。
37. -种药物剂型，其包含前述权利要求中任一项所述的药学组合物，含有自大约3mg 至大约 360mg 的 ledipasvir。
38. 根据权利要求35所述的药物剂型，其包含自大约50mg至大约130mg的 ledipasvir。
39. 根据权利要求38所述的药物剂型，其包含大约90mg的ledipasvir。
40. 根据权利要求37-39中任一项所述的药物剂型，其包含自大约200mg至大约600mg 的 sofosbuvir。
41. 根据权利要求40所述的药物剂型，其包含自大约300mg至大约500mg的 sofosbuvir。
42. 根据权利要求41所述的药物剂型，其包含大约400mg的sofosbuvir。
43. 根据权利要求37-42中任一项所述的药物剂型，其包含大约400mg的sofosbuvir 和大约 90mg 的 ledipasvir。
44. 一种含有如权利要求37-43中任一项所述的药物剂型的片剂。
45. 根据权利要求44所述的片剂，其还包含薄膜包衣。
46. 根据权利要求45所述的片剂，其中所述薄膜包衣是聚乙烯醇基包衣。
47. 根据权利要求44-46中任一项所述的片剂，其包含： a) 大约30 %至大约50% w/w的sofosbuvir和 b) 大约10%至大约40% w/w的含有ledipasvir的所述固体分散物。
48. 根据权利要求47所述的片剂，其包含： a) 大约 40% w/w 的 sofosbuvir 和 b) 大约18% w/w的含有ledipasvir的所述固体分散物。
49. 根据权利要求44-48中任一项所述的片剂，其包含： a) 大约 300mg 至大约 500mg 的 sofosbuvir 和 b) 大约 50mg 至大约 130mg 的 ledipasvir。
50. 根据权利要求49所述的片剂，其包含： a) 大约 400mg 的 sofosbuvir 和 b) 大约 90mg 的 ledipasvir。
51. 根据权利要求47-50中任一项所述的片剂，其还包含： a) 大约5 %至大约25% w/w的乳糖一水合物， b) 大约5 %至大约25% w/w的微晶纤维素， c) 大约1 %至大约10% w/w的交联羧甲基纤维素钠， d) 大约0. 5 %至大约3 % w/w的胶体二氧化娃，和 e) 大约0. 1 %至大约3 % w/w的硬脂酸镁。
52. 根据权利要求51所述的片剂，还包含薄膜包衣。
53. 根据权利要求1-36中任一项所述的药学组合物，根据权利要求37-43中任一项所 述的药物剂型，或根据权利要求42-50中任一项所述的片剂，其中所述药学组合物、药物剂 型或片剂没有负面的药物-药物相互作用。
54. 根据权利要求53所述的药学组合物、药物剂型或片剂，其中所述药学组合物、药物 剂型或片剂与酸抑制治疗没有负面的药物-药物相互作用。
55. 根据如权利要求1-36中任一项所述的药学组合物，根据权利要求37-43中任一项 所述的药物剂型，或根据权利要求42-52中任一项所述的片剂，其中所述药学组合物、药物 剂型或片剂无需考虑食物即可给药。
56. -种对需要的病人进行丙肝治疗的方法，其包括将治疗有效量的如权利要求1-36 中任一项所述的药学组合物，如权利要求37-43中任一项所述的药物剂型，或如权利要求 42-52中任一项所述的片剂给药于病人。
57. 根据权利要求56所述的方法，其中所述药学组合物、药物剂型或片剂给药大约6周 或更短。
58. 根据权利要求57所述的方法，其中所述药学组合物、药物剂型或片剂给药大约4周 或更短。
59. 根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中在大约4周时达到持续性病毒应 答。
60. 根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中在大约6周时达到持续性病毒应 答。
61. 根据权利要求56-58中任一项所述的方法，其中在大约6个月时达到持续性病毒应 答。
62. 根据权利要求54-61中任一项所述的方法，还包含给药其他的治疗药物。
63. 根据权利要求62所述的方法，其中所述其他治疗药物是病毒唑。
64. -种对需要的病人进行丙肝治疗的方法，其包括将治疗有效量的病毒唑和治疗有 效量的如权利要求1-36中任一项所述的药学组合物，如权利要求37-43中任一项所述的药 物剂型，或如权利要求42-52中任一项所述的片剂给药于病人；其中所述病毒唑和药学组 合物、药物剂型或片剂给药大约12周或更短。
65. 根据权利要求64所述的方法，其中所述病毒唑和药学组合物、药物剂型或片剂给 药大约6周或更短。
66. 根据权利要求65所述的方法，其中所述病毒唑和药学组合物、药物剂型或片剂给 药大约4周或更短。
67. 根据权利要求56-66中任一项所述的方法，其中所述药学组合物、药物剂型或片剂 无需考虑食物即可给药。
【文档编号】A61K9/16GK104144682SQ201480000286
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年1月30日 优先权日:2013年1月31日
【发明者】本·查尔, 埃里克·莫格里安, 雷扎·奥里亚, 罗克纳卡·帕克达曼, 迪米特里奥斯·史特凡尼迪斯, 瓦希德·齐亚 申请人:吉利德法莫赛特有限责任公司