专利名称：联芳基化合物和其使用方法
联芳基化合物和其使用方法相关申请本申请要求2009年8月19日提交的美国临时申请No. 61/235，316的优先权。在此引入上述申请的全部公开内容作为参考。领域本发明提供联芳基化合物。在某些实施方案中，所述化合物是III型受体酪氨酸激酶家族的调控剂。在其他实施方案中，所述化合物是FLT3和/或CSF-IR激酶的调控剂。 还提供含有所述化合物的组合物和其使用方法。所提供的化合物适用于治疗、预防或改善与FLT3和/或CSF-IR激酶活性有关的疾病或紊乱，或者与所述疾病或紊乱有关的一种或多种症状。背景蛋白激酶(PK)是催化蛋白的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化作用的酶。受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)是蛋白激酶的亚族，在细胞信号转导方面起着重要作用， 并涉及到各种癌症相关的过程，包括细胞增殖、存活、新生血管形成、侵袭和转移。被称为 III型受体酪氨酸激酶家族的RTK类别包括受体PDGFR α、PDGFR^、FLT3、Kit、VEGFR和 CSF1R，牵连到各种增殖和炎性疾病。CSF-IR(也被称为巨噬细胞集落刺激因子受体(M-CSFR)或fms)是巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)的受体。CSF-I配体与其受体的结合导致受体的二聚和自动磷酸化，并造成下游信号转导途径的激活，包括PII/Akt和有丝分裂原激活蛋白激酶MAH(途径。CSF-IR的激活导致单核细胞/巨噬细胞谱系的细胞的增殖、存活、迁移和分化，因此在正常组织发展和免疫防御中起作用。CSF-IR激活也导致破骨细胞前体的增生和分化并影响骨吸收的过程。在人类骨髓性白血病、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和各种其他癌症中已经发现CSF-IR和/或与其配体的异常表达和激活。多项研究已经证明，CSF-IR的过度表达在这些癌症的几个中与较差预后相关。此外，CSF-1/CSF-1R信号转导在肿瘤相关的巨噬细胞的调控中起关键作用，已经被认为在肿瘤血管生成、侵袭和进展中发挥显著作用 (E. Sapi, Exp Biol Medd,2004，229 1-11)。PDGFR家族的另一成员是Flt3 (也称为Flk2)，在造血干细胞的增殖和分化中起重要作用，并且这种受体的激活突变或过度表达在AML中被发现(参见，Heinrich Mini-Reviews in Medicinal Chemistry (2004)4 (3) :255-271, Kiyoi 等 A, Int J Hematol (2005)82 :85-92)。很多已知的Flt3抑制剂正在被研究，并且一些针对AML已经表现出有前景的临床效果(参见，Levis等人，Int J Hematol. (2005)82:100-107)。Flt3受体也在大部分树突状细胞祖细胞中被表达，并且受体的刺激导致这些祖细胞的增殖和分化成树突状细胞(DC)。由于树突状细胞是T细胞介导的免疫反应的主要发起者，包括自身免疫反应，因此Flt3抑制是一种使DC介导的炎性和自身免疫反应下调的机制。一项研究表明，Flt3抑制剂CEP-701在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)(—种多发性硬化症的小鼠模型)中有效地降低了髓鞘损失(参见，Whartenby等人，PNAS(2005) 102 :16741-16746)。高水平Flt3配体在郎格罕细胞组织细胞增殖症和系统性红斑狼疮患者的血清中发现，从而进一步暗示了在那些自身免疫性疾病中树突状细胞祖细胞的下调中的Flt3信号转导(参见，Rolland 等人，J Immunol. (2005) 174 :3067-3071)。持续需要识别出抑制CSF-IR和/或FLT-3激酶的小分子，特别是用于治疗CSF-IR 和/或FLT-3介导的疾病的化合物。概述本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或包合物。 在某些实施方案中，所述化合物具有作为KIT、CSF-IR和/或FLT3激酶调控剂的活性。所述化合物适用于调控KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶活性的医学治疗、药物组合物和方法，包括KIT、CSF-IR和/或FLT3激酶的野生型和/或突变型。在某些实施方案中，本发明提供的化合物具有作为KIT、CSF-IR和/或FLT3激酶调控剂的活性。在一个实施方案中，本发明提供的组合物和方法中使用的化合物具有式(I)。在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物
权利要求
1.式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，具有式II
3.如权利要求1或2所述的化合物，具有式III
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是
6.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1是任选取代的苯基，其中取代基在存在时选自一个或两个R9基团，R9是卤素或烷基，其中烷基任选地用选自以下的1 5个基团取代卤素和环烷基。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R4是0。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R5是卤素。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R6是氢、卤素、烷基或烷氧基。
10.如权利要求1-2和4-9中任一项所述的化合物，其中R8是氢、烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基或杂环基烯基，其中烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基和杂环基烯基任选地用1-5或1或2个烷基、商代烷基、羟基、烷氧基、氨基或商素基团取代。
11.如权利要求1-2和4-10中任一项所述的化合物，其中B3是NH和R8是氢。
12.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R8与A2—起形成5-7元杂环基，任选地用烷基、羟基烷基或氧代取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中A1是N= CH、CH = CH或CH = N。
14.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式VA、VB、VC或VD
15.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式XII
16.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自 1-0-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-[4- (6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)-苯基]-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (4- (3-氧代-3,4- 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-344-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪_7_基) 苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (4- (3- (2-羟基乙基)-3，4- 二氢-2H-吡啶并[3，2_b] [1,4]噁嗪-7-基)苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-0-(5-氰基-6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基) 苯基)脲，1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3- {4- [6- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-苯基}脲，1-0-(6-氨基-5-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (4- (7-氧代_5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲，1-0-(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-3-基)苯基)脲， 1-0-(6-氨基-5-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，1-[4- (6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲， 1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)-2-氯苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)-3-氯苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，1-(6'-氨基-[3，3']联吡啶基-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，2-(4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N- (5-叔丁基异噁唑-3-基)乙酰胺， 1-(5- (6-氨基吡啶-3-基)噻吩-2-基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)-2，5- 二氟苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑_3_基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-344-(1，2，3，5_四氢吡啶并[2，3_e][l，4]氧氮杂卓-7-基)苯基)脲，1-0-(6-氨基-5-((2-羟基乙氧基)甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，1-(4- (6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(4- (6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(6'-氨基-2'-甲基-3，3'-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(6'-氨基-4'-甲基-3，3'-联吡啶-6-基)-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-氟-4-(6- -(哌啶-1-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (4- (6- (3-吗啉基丙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-0-(6-0-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-0-(6-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)脲，1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)-1-甲基脲， 5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵， 1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3- (3- (2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲， 5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，1-0-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，5-(3-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1, 3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，5-(4-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲基)苯基)吡啶-2-甲磺酸铵， 144-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，1，1_三氟-2-甲基丙_2_基)异噁唑-3-基)脲，4-(2-(5-(4-(3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲基)苯基)吡啶_2_基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基) 异噁唑-3-基)脲，4-(5-(3-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑_3_基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，1-(5-(1, 3- 二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)-3-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基) 吡啶-3-基)苯基)脲，·4，4-(5-(3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑_5_基)脲基)苯基)吡啶_2_基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，1-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-3-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶_3_基) 苯基)脲，442-(544-(3-(5-(l，l，l-三氟-2-甲基丙_2_基)异噁唑_3_基)脲基)苯基)吡啶-2-基氨基)乙基)吗啉-4-基甲磺酸盐，1-(4-(6-(2-吗啉基乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1，1，1_三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，1-(6'-氨基_3，3'-联吡啶-6-基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)脲，1-(6'-氨基_3，3'-联吡啶-6-基)-3-(5-(1,3-二氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，1-(6'-氨基_3，3'-联吡啶-6-基)-3-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)脲， 1-(6'-氨基-3，3'-联吡啶-6-基)-3-(5-(1，1，1_三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，1- (4- (2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- {4- [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基}脲，N-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺， 1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3- {4- [2- (2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-苯基}_脲，1-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲， 1-(4- (2-氨基-4-甲基嘧啶-5-基)苯基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-[4-(2-氨基-4-甲氧基嘧啶-5-基)-苯基]-3-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-0-(2-(吗啉基甲基)嘧啶-5-基)苯基)脲， 1-[5-(2-氟-1-氟甲基-1-甲基乙基)异噁唑-3-基]-3-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶-5-基]苯基}脲，1-{4-[2-(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-苯基} -3-[5-(1-三氟甲基-环丙基)_异噁唑-3-基]脲，1-(442-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲， 1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(2-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (4- (2- (3-吗啉基丙基)嘧啶-5-基)苯基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-(2-(二甲基氨基)乙基氨基)嘧啶-5-基)苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-{4-[2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基]-苯基}脲，1-[4- (6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基]-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)-脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (4- (2- (2-(哌啶-1-基)乙基氨基)嘧啶_5_基)苯基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- {5- [2- (2-吗啉-4-基-乙基氨基)嘧啶_5_基]-吡啶_2_基}脲，1- (5- (2-(叔丁基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-3- (5-叔丁基异噁唑-3-基)脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (5- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲，1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3-[5-(2-环丙基氨基嘧啶-5-基)_吡啶-2-基]-脲， 1-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-3- (5- (2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)脲， N-(5-(2-(环丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，N-(5-(2-(异丙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酰胺，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3-(5-(1, 3- 二氟-2-甲基丙_2_基)异噁唑-3-基)脲，1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基)-3- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)脲，1-0-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)脲，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)丙酰胺， 244-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙_2_基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (2-氨基嘧啶-5-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2- (4- (2- ((2-吗啉基乙基)氨基)嘧啶_5_基)苯基)乙酰胺，2-(6'-氨基-[3，3'-联吡啶]-6-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (5- (2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)脲，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基)脲，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)脲，2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-5-基) 乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺， 2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (4- (6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)-1-甲基-IH-吡唑-5-基)脲，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(叔丁基)-IH-吡唑-1-基)乙酰胺化合物与2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)-IH-吡唑-1-基)乙酰胺(1 1)，N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-244-(6-((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，2-(6-氨基-5-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (4- (6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， N- (3-(叔丁基)异噁唑-5-基)-2- (4- (6- ((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶_3_基)苯基)乙酰胺，1-0-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(3-(1-氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑_5_基)脲，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3- (5- (3-甲基氧杂环丁 -3-基)异噁唑-3-基)脲，2-(4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N- (5- (3-甲基氧杂环丁 _3_基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N- (3- (2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)乙酰胺， 2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(2，2-二氟-1-甲基环丙基)异噁唑_3_基) 乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，1-(6'-氨基-[3，3'-联吡啶]-6-基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲， N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4- (6- ((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶_3_基)苯基)乙酰胺，1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲， 1-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-3- (4- (6- ((2- (4，4- 二氟哌啶-1-基)乙基)氨基) 吡啶-3-基)苯基)脲，N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2- (4- (6- ((2- (4，4- 二氟哌啶-1-基)乙基)氨基) 吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，244-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基)异噁唑-3-基)乙酰胺，^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-0-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺， ^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-(乙基氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺， 1-(4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3- (5- (2，2- 二氟-1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)脲，2-(4- (5-氨基-6-甲基吡嗪-2-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，3-氨基-6-(4-0-((5-(叔丁基)异噁唑-3-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)吡嗪-2-甲酰胺，2- (4- (6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (4- (6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-244-(6-((2-(1, 2，2，6，6-五甲基哌啶-4-亚基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，N-(3-(2-氟丙-2-基)异噁唑-5-基)-2-(6-((2-吗啉基乙基)氨基)吡啶_3_基) 苯基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺， ^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(5，6，7，8-四氢_1，8-萘啶-3-基)苯基)乙酰胺，1-0-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-3-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)脲，N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(6-((2-(3-甲基氧杂环丁-3-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)-2，6-二氟苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑_3_基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基吡啶-3-基)-3-氟苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基)乙酰胺， 2-0-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-0-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁 _3_基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，244-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-2-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-2-氯吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-0-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5- (3-甲基氧杂环丁 _3_基) 异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-0-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-0-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氟苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-0-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁 _3_基)异噁唑-3-基)乙酰胺，N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2- (4- (2-氧代-2，3- 二氢噁唑并[4，5_b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (5- (1，1，1-三氟-2-甲基丙_2_基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N- (3-环丁基异噁唑-5-基)乙酰胺， 2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2-0-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁 _3_基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-0-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(3-甲基氧杂环丁 _3_基)异噁唑-3-基)乙酰胺，N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(2-氧代-2，3-二氢-IH-咪唑并W，5_b]吡啶-6-基)苯基)乙酰胺，2-(6'-氨基-5-氟-[3，3'-联吡啶]-6-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(二氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-4-氯吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (4- (6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺， 2- (4- (6-氨基-2，5- 二氟吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1,1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2-(6-氨基-5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基) 异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6'-氨基-[2，3'-联吡啶]-5-基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-4-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2- (4- (6-氨基-4-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2-0-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1,1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，244-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2- (4- (6-氨基-5- ( 二氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2-(4-(6-氨基-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2-(4-(5-氨基-3-甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑_3_基)乙酰胺，2-(6-氨基-2-氰基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-0-(6-氨基-2-氟吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，(1-(3-(2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)乙酰氨基)异噁唑-5-基)环丙基)甲基乙酸酯，2-(4-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-乙基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(4-(6-氨基-4-氯吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-氨基-2-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑_3_基)乙酰胺，2-(5-氨基-3，6-二甲基吡嗪-2-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑_3_基)乙酰胺，2- (4- (6-氨基-5-(叔丁硫基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，2-0-(6-氨基-5-(叔丁基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基-2，5-二氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑_3_基) 乙酰胺，2-0-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2，2-二氟乙酰胺，244-(6-氨基-5-(叔丁基亚磺酰基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基) 乙酰胺，^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-IH-吡唑并[3， 4-b]吡啶-5-基)苯基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-羟基乙酰胺， 2- (4- (6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N- (3-(叔丁基)异噁唑-5-基)乙酰胺， 2-0-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(1-(1,1-二氟乙基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，N-(5-(1-甲基环丙基)异噁唑-3-基)-2-(4-(6-((甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，2-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-异丙基异噁唑-3-基)乙酰胺， N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2- (4- (2-氧代-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并[2，3-e] [1,4] 二氮杂卓-7-基)苯基)乙酰胺，2- (4- (6- ((2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)吡啶-3-基)苯基)-N- (5- (1-(三氟甲基) 环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，^(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2-(6-氧代-5，6-二氢-1，5-萘啶-3-基)苯基) 乙酰胺，2-0-(6-氨基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-Ν-(5-(1-(三氟甲基)环丙基)异噁唑-3-基)乙酰胺，和N- (5-(叔丁基)异噁唑-3-基)-2- (4- G-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氢-IH-吡啶并 [2, 3-e] [1,4] 二氮杂卓-7-基)苯基)乙酰胺，或其药学上可接受的盐。
17.药物组合物，其含有如权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物.
19.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病由KIT、CSF-IR和/或FLT3激酶调控。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述疾病由野生型或突变的KIT、CSF-IR和/或 FLT3激酶调控。
21.治疗疾病的方法，包括给予治疗有效量的如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中所述疾病选自骨髓增生紊乱、红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化、慢性嗜酸性粒细胞白血病、慢性粒白血病、系统性肥大细胞增多症、特发性骨髓纤维化、骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、伊马替尼耐药性CML、急性骨髓性白血病、急性巨核细胞白血病、骨髓瘤、头部和颈部的癌症、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺癌、脑癌、 胰腺癌、肾癌、免疫缺陷、自身免疫性疾病、组织移植排斥、移植物抗宿主病、伤口、肾病、多发性硬化症、甲状腺炎、I型糖尿病、结节病、牛皮癣、过敏性鼻炎、炎性肠病包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、系统性红斑狼疮、关节炎、骨关节炎、类风湿关节炎、骨质疏松症、哮喘、慢性阻塞性肺病、肥大细胞白血病、骨髓性发育不良综合征、精原细胞瘤、胚胎瘤、胃肠道间质瘤和败血症。
22.如权利要求18所述的方法，还包括给予选自抗增殖剂、消炎药、免疫调控剂和免疫抑制剂的第二种药剂。
23.调控CSF-IR和/或FLT3激酶的方法，包括给予如权利要求1_16中任一项所述的化合物。
24.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其用于治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病。
25.如权利要求1-16中任一项所述的化合物用于制备用来治疗选自炎性疾病、炎性病症、自身免疫性疾病和癌症的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明提供治疗KIT、CSF-1R和/或FLT3激酶介导的疾病的化合物。本发明还提供含有该化合物的药物组合物以及使用该化合物和组合物的方法。
文档编号C07D239/42GK102470127SQ201080036623
公开日2012年5月23日 申请日期2010年8月18日 优先权日2009年8月19日
发明者刚·刘, 桑尼·亚伯拉罕, 许世民, 马克·W·霍拉迪 申请人:埃姆比特生物科学公司