本发明属于医药
技术领域：
，更具体的说是涉及一种含活性成分甘草次酸30-酰胺衍生物的经皮吸收制剂制备方法和用途。
背景技术：
：甘草次酸是豆科植物甘草的活性物质甘草酸去糖苷基后的产物，甘草酸在体内也是转变为甘草次酸而发挥作用。现代研究表明甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗溃疡、抗病毒、提高机体免疫力、保护肝脏等诸多方面的作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有拟醛固酮样副作用，引起钠潴留、钾排泄增加，导致水肿、高血压、低血压等一系列的副作用，为了克服甘草次酸的不足，我们研究了甘草次酸的30-酰胺类衍生物(CN200510015371.8)；为了克服药物溶解和吸收差的问题，我们又研究了甘草次酸的30-酰胺类衍生物的固体分散体、其制备方法和用途(CN200710060528.8)；我们选择代表性的化合物(代号TY-501)进行了进一步的研究(CN201110154368.X)，经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等药理作用，是一种具有良好前景的新型抗炎药；经过进一步的探索研究发现，由于甘草次酸本身分子量较大，衍生化后得到的TY-501分子量进一步加大，成药后药物的溶解性能和口服吸收较差，并且TY-501绝对生物利用度较低，可能妨碍其成为临床上有效应用的药物。对此，我们根据其理化性质和特点对其进行了制剂技术方面的探索和研究，发现TY-501的经皮吸收制剂具有良好的应用前景和开发价值。技术实现要素：本发明的内容是制备一种含活性成分甘草次酸30-酰胺类衍生物(TY-501)的经皮吸收制剂，在制剂处方中加入合适的赋形剂，以及渗透促进剂从而达到药物容易吸收和药效更好发挥的目的，同时本发明方法简单方便，生产成本较低，易于大规模生产。本发明的一个目的是提供一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂。本发明提供的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，该制剂每单位含有1～200mg的TY-501，优选1～100mg；其中，单位剂量中药物活性成分的重量百分比为：0.1％～50％，优选0.5～10％。所述制剂的剂型可选自膏剂、凝胶剂、乳剂、膜剂、搽剂、透皮贴剂等药学上可接受的经皮吸收剂型，优选软膏剂。本发明提供的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，包括药物活性成分和药用辅料；所述的药物辅料含有如下的药用辅料中的一种或几种的药用组合物：a、基质：可使用经皮吸收制剂中所用的任何基质。单位剂量中所用基质的的重量百分比为5～50％。其处方为：油溶性基质选自硬脂酸、油酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、白凡士林、石蜡、二甲基硅油、十六醇、十八醇、司盘类、蜂蜡、动植物油脂中的一种或几种的混合物；水溶性基质选自甘油、丙二醇、山梨醇、平平加20、聚乙二醇类、吐温类、十二烷基硫酸钠、二甲基亚砜、三乙醇胺中的一种或它们的混合物；乳剂型基质选自水/油型或油/水型基质；b、防腐剂：乙醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或它们的混合物；c、抗氧剂：维生素E、丁羟基茴香醚(BHA)、丁羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、异抗坏血酸、枸橼酸、酒石酸、EDTA中的一种或它们的混合物；d、保湿剂：甘油、丙二醇、山梨醇中的一种或它们的混合物；5％-30％e、渗透促进剂：选自萜类、油酸、丙二醇、精油、乙二醇单乙基醚、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酸聚乙二醇-6甘油酯、聚乙二醇-8甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨醇酯中的一种或它们的混合物。f、蒸馏水：重量比10％-50％。该制剂克服了药物口服途径吸收较差，生物利用度较低的缺点和不足，针对适应症改变了给药途径，从而提高了药物的吸收和生物利用度，可以局部或全身给药，更好地拓展了药物的临床应用。本发明再一个目的在于提供上述经皮吸收制剂的制备方法。所述制备方法包含如下步骤：首先将药物活性成分(式I所示的化合物)置研钵中，研磨成细粉，过筛备用；然后将处方中油溶性基质加热至70℃～80℃使熔化，再加入上述活性成分，不断加以搅拌，使活性成分溶解或形成混悬状液体；另将水溶性组分溶于水中，加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结)，将水相慢慢加入到油相中，边加边搅拌，混合直至形成乳状物质；然后在温度适当降低后，可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻，根据需要制备成所需的制剂。本发明所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，可通过将制剂涂抹或粘贴于皮肤局部，每天用药一次或数次或者每周换药一次或数次，便可以充分发挥药效，安全稳定有效，给药方便简单。本发明的还一个目的是提供了所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂，在临床上可用于制备治疗骨关节炎、类风湿性关节炎、多种发热和各种疼痛等相关症状的缓解的药物。本发明所述的一种含活性成分TY-501的经皮吸收制剂及其制备方法，其新颖性在于将一种新的甘草次酸30-酰胺类衍生物(TY-501)制备成经皮吸收的制剂；创造性在于本发明的TY-501经皮吸收制剂克服了本药物口服途径吸收较差，生物利用度较低的缺点和不足，改变了给药途径，从而提高了药物的吸收和生物利用度；实用性在于本发明制备方便简单，易于大规模生产，并且在临床上扩展了新的适应症，可以局部或全身给药，更好地拓展了药物的临床应用。具体实施方式为了更好的说明本发明的技术方案，现结合具体的实施例进行说明。应当说明的是，以下所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡是在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替代和改进等，均应在本发明的保护范围之内。实施例1软膏剂处方1：制备方法：首先将药物活性成分TY-501置研钵中，研磨成细粉，过筛备用；然后将处方中油溶性基质单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液体石蜡、司盘-60等加热至70℃～80℃使熔融，再加入上述活性成分，不断加以搅拌，使活性成分溶解或形成混悬状液体；另将水溶性组分甘油、尼泊金乙酯、吐温-80和蒸馏水混合均匀，加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结)，将水相慢慢加入到油相中，边加边搅拌，混合直至形成乳状物质；然 后在温度适当降低后，可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。实施例2软膏剂处方2：制备方法：同实施例1。实施例3软膏剂处方3：制备方法：同实施例1。实施例4软膏剂处方4：制备方法：首先将处方量瓜尔胶、甘油和叔丁基羟基苯甲醚混合，于80℃加热、不断搅拌使溶解，得到基质；再将处方量药物活性成分TY-501、聚乙二醇400和聚乙二醇6000分别过120目筛后，混合均匀，于80℃条件下慢慢加入上述基质中，不断搅拌使均匀，然后在温度适当降低后，可以通过胶体磨、高速搅拌器或高压乳匀机使膏体更加均匀细腻。实施例5软膏剂处方5：制备方法：首先将处方量植物油、蜂蜡、瓜尔胶和十六醇等加热至70℃～80℃，使各成分熔融，混合均匀，然后将处方量TY-501原料加入混合油相中，另将山梨酸和蒸馏水混合均匀，加热到80℃或至较油相温度略高时(防止两相混合时油相组分过早析出或凝结)，将水相慢慢加入到油相中，边加边搅拌，混合直至形成乳状物质；然后过胶体磨3-5次，混合均匀。实施例6本发明研制样品耐热、耐寒试验试验方法：取所制备的样品，分别置于55℃条件下恒温6小时及-15℃条件下放置24小时，应无油水分离(分层现象)、液化或粗化现象。试验结果：表1和表2为本发明的TY-501软膏剂的耐热、耐寒试验，由试验结果表明，TY-501软膏剂通过了耐热、耐寒试验考察，初步稳定性良好。表1耐热试验结果试验样品颜色变化分层现象液化现象实施例1无变化无分层未发生实施例2无变化无分层未发生实施例3无变化无分层未发生实施例4无变化无分层未发生实施例5无变化无分层未发生表2耐寒试验结果试验样品颜色变化粗化现象失水现象实施例1无变化未发生未发生实施例2无变化未发生未发生实施例3无变化未发生未发生实施例4无变化未发生未发生实施例5无变化未发生未发生实施例7本发明研制样品加速及长期留样试验试验方法：参照中国药典2010年版二部附录“药物稳定性试验指导原则”中规定，取样品，按市售包装，加速试验(30℃±2℃，相对湿度65％±5％)条件下放置，并分别于第0、1、2、3、6个月末取样检测；长期留样试验(25℃±2℃，相对湿度60％±10％)条件下放置，并分别于0、3、6、9、12个月末取样检测。主要从样品的性状、均匀性、油水分离现象(有无分层)、含量等方面进行考察。考察结果见表3和表4。表3TY-501软膏剂加速试验结果表4TY-501软膏剂长期留样试验结果由TY-501软膏剂加速及长期留样试验结果可知，本发明所制备的TY-501软膏剂经试验稳定性良好，质量可控可靠。实施例8TY-501经皮吸收制剂刺激性实验：试验对象：大耳白兔，由北京维通利华实验动物中心提供；实验方法：将家兔背部的剃掉，将制备的TY-501经皮吸收制剂涂抹于家兔背部裸露的皮肤上，经24小时后观察涂药部位无发红、起泡、充血等过敏现象。实施例9试验动物：ICR小鼠，由北京维通利华实验动物中心提供试验药物：氢化可的松，天津金耀氨基酸有限公司；造模试剂：二甲苯实验方法：健康ICR小鼠，18－22g，50只，雌雄兼用，按体重随机分为5组，每组10只。分别为模型组、阳性药组、TY-501高、中、低三个剂量组；模型对照组给予同容量的常水对照，TY-501三个剂量组分别为10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根据体重灌胃给药，给药后30min后向小鼠右耳滴加50μl二甲苯溶液，30分钟后脱颈椎处死，迅速剪下小鼠双耳，用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，称重。结果用t检验进行生物统计学处理。表5TY-501对二甲苯致鼠耳肿胀的影响(n＝10)注：与模型组相比，*p<0.05；**p<0.01.表5结果显示，模型组致炎模型造模成功。剂量40mg/kg和100mg/kg的TY-501对二甲苯致鼠耳肿胀有显著的抑制作用，差异具有统计学意义(p<0.05，p<0.01)，剂量相关性明显。表明TY-501具有明显的抗炎作用。实施例10试验动物：ICR小鼠，由北京维通利华实验动物中心提供试验药物：双氯芬酸钠，上海信谊金朱药业有限公司；造模试剂：巴豆油实验方法：健康ICR小鼠，18－22g，50只，雌雄兼用，按体重随机分为5组，每组10只。分别为模型组、阳性药组、TY-501高、中、低三个剂量组；模型对照组给予同容量的常水对照，TY-501三个剂量组分别为10mg/kg、40mg/kg和100mg/kg。根据体重灌胃给药，给药后30min后将30μl巴豆油滴于小鼠右耳，30分钟后脱颈椎处死，迅速剪下小鼠双耳，用直径0.6cm的打孔器取下相同部位的耳片，称重。结果用t检验进行生物统计学处理。表6TY-501对巴豆油致鼠耳肿胀的影响(n＝10)注：与模型组相比，*p<0.05；**p<0.01.表6结果显示，模型组致炎模型造模成功。剂量40mg/kg的TY-501对巴豆油致鼠耳肿胀有显著的抑制作用，差异具有统计学意义(p<0.05，p<0.01)，剂量相关性明显。表明TY-501具有明显的抗炎作用。当前第1页1 2 3