本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂及其制备工艺。
背景技术：
Swertiridoid A（中国专利CN 102796153 A）是中国科学院西北高原生物研究所纪兰菊课题组从传统藏药材苇叶獐牙菜中，分离得到的一种新的环烯醚萜苷类抗肿瘤天然化合物。
Swertiridoid A的分子式C16H20O10，化学结构如下：
Swertiridoid A分子具有类似于斑蝥素的内酸酐结构，结构决定性质，这一特有的内酸酐母核结构决定了该化合物具有很强的抗肿瘤活性，具有很大的开发潜力。该课题组在初期的研究中进行体外抗肿瘤实验，表明其具有明显的抑制肿瘤的效果。试验所用的细胞株为国际通用的肿瘤细胞株，肝癌细胞HepG2、直肠癌细胞LOVO。实验方法为国际通用的MTT测定方法进行，以0.1%DMSO为阴性对照，计算待测品对细胞生长的抑制率与半数抑制浓度IC50。每种样品重复试验3次。肝癌的IC50为18.93(μg/ml）=51nM/ml；直肠癌的IC50为16.96(μg/ml）=45.71nM/ml。实验结果表明，该化合物对2种肿瘤细胞株均有明显的抑制作用。
在近期的成药性研究过程中，该课题组完成了原料药的小试、中试制备研究，并对Swertiridoid A原料药进行了系统的质量研究，建立了原料药质量标准，完成了影响因素、稳定性研究。实验结果表明，该化合物于温度25±2℃，湿度RH60±10%条件下放置，分别于第3、6、9、12、18、24月测定时，其含量在99.1~101.3%之间，总杂均小于0.5%；研究结果证实该化合物稳定性良好，具有开发成药的潜在优势。
Swertiridoid A的药理研究表明，对肝癌细胞HepG2、直肠癌细胞LOVO等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用。体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、肉瘤180及肝癌实体型有一定的抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠瘤细胞微粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，抑制癌细胞DNA合成，破坏癌细胞骨架及超微结构。干扰癌细胞分裂，阻断于M期，并影响其周期运行速度，使癌细胞骨架破坏（微丝、微管）影响癌细胞超微结构导致线粒体、微绒毛及质膜损伤等，阻断细胞分裂周期的M期干扰癌细胞分裂。体内抗肿瘤作用研究显示，Swertiridoid A按160 mg/kg、80 mg/kg、40 mg/kg剂量给药，对肝癌裸小鼠皮下移植瘤的生长有显著抑制作用，21天所得T/C百分数分别为4.16%、25.07%和56.52%。在直肠癌裸小鼠移植瘤模型的T/C百分数分别为2.49%、23.56%和62.94%。以上两种模型上均体现了很好的量效关系。体内外药效研究表明，该化合物具有显著的抗肝癌、直肠癌效果，具有开发成药的潜在优势。
Swertiridoid A的药代动力学研究，通过对Swertiridoid A在荷瘤小鼠、大鼠或犬的药动学参数测定及分布、代谢和排泄试验、血浆蛋白结合率等的研究，对其药代动力学性质进行了充分研究，结果显示，Swertiridoid A具有较好的药动学特性，特别是绝对生物利用度均可达到100%，在组织中有很高的分布。
Swertiridoid A的安全性研究，进行了大鼠和犬的一般药理学、急性毒性、长期毒性研究，还进行了致突变和生殖毒性等研究，结果表明，其毒性靶器官主要为胸腺、骨髓、肾脏和肝脏，所有药物相关性毒性在停药后均可逆；证实了Swertiridoid A具有较好的安全性。具体内容包括：
①一般药理学研究结果显示：Swertiridoid A对SD大鼠中枢神经系统未见明显影响，NOAEL为330mg/kg。
②急性毒性研究结果显示：对SD大鼠单次灌胃给予200、400、1000mg/kg后，连续观察14天，于第15天解剖，≥1000mg/kg大鼠出现死亡（雄性1/4，雌性3/4），大鼠发现死亡前出现较为明显的临床症状，体重和耗食量下降。因此，单次经口灌胃给药的致死剂量为1000mg/kg，最大耐受量为400<MTD<1000mg/kg。对食蟹猴单次灌胃给予50、100和200mg/kg后，连续观察14天，于第15天解剖，雌雄动物单次鼻饲灌胃给予50、100和200mg/kg后，雌雄动物出现体重轻微下降、呕吐，雌性动物血浆ALT 和/或AST升高。因此，在本实验条件下，食蟹猴单次鼻饲灌胃给予Swertiridoid A的最大耐受量（MTD）为200mg/kg。
③长期毒性研究结果显示：对SD大鼠每日灌胃给予Swertiridoid A 40、80、160mg/kg，连续灌胃28天后，停药恢复28天，最大耐受剂量(MTD)为160mg/kg，NOAEL为20mg/kg；在此剂量下（MTD）雌性大鼠Swertiridoid A暴露量（AUC0-24）在D1为7605h*ng/mL，在D28为6657h*ng/mL；雄性大鼠暴露量（AUC0-24）在D1为9102h*ng/mL，在D28为10253h*ng/mL。主要毒性靶器官是肾脏、胸腺、脾脏和骨髓，停药28天后基本恢复正常。对食蟹猴每日灌胃给予5、25、75mg/kg，连续灌胃28天后，停药恢复28天，最大耐受剂量（MTD)为75mg/kg，最大无损害作用剂量（NOAEL）为5mg/kg。在此剂量下（MTD）雌性食蟹猴Swertiridoid A暴露量（AUC0-24）在D1为19559h*ng/mL，在D28为19079h*ng/mL；雄性食蟹猴M-2暴露量（AUC0-24）在D1为17012h*ng/mL，在D28为23011h*ng/mL。主要的靶器官为胸腺、骨髓、肾脏和肝脏，恢复期基本恢复正常。
④致突变研究结果显示Swertiridoid A性质与已上市同类新药奥拉帕尼的结果相似：Swertiridoid A在鼠伤寒沙门氏菌未见诱发突变作用，但对CHL细胞在高浓度时有诱导染色体畸变的作用，并具有诱发小鼠骨髓嗜多染红细胞微核率增加的作用。
⑤生殖毒性研究结果也显示Swertiridoid A对母体的无毒性反应剂量（NOAEL）为35mg/kg。对胚胎－胎仔发育的无毒性反应剂量为4mg/kg。
在目前已完成的药学、药理毒理研究结果表明：Swertiridoid A原料药具有良好的成药性，可进一步选择适合的剂型，开发成药。
然而，Swertiridoid A在过酸和过碱性条件下均不稳定，在pH为6~8时相对较为稳定。因此，Swertiridoid A的口服固体制剂只有采取恰当制剂技术避开Swertiridoid A与酸性胃液的直接接触，而以原形的形式转移到pH接近中性并可迅速吸收的小肠中，才能增加制剂的稳定性从而提高其生物利用度，但目前未见报道Swertiridoid A在用于治疗肿瘤方面的制剂产品，并且无Swertiridoid A肠溶胶囊剂的研究。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种质量可控、稳定性良好、具有较高体内生物利用度的抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺。
为解决上述问题，本发明所述的一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，其特征在于：该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：25~40%的粒径为18~80目的空白丸芯、7.5~15%的Swertiridoid A、10~25%的水、10~32.5%的油、0.5~1.5%的表面活性剂、0.5~1.5%的保护剂和18~35%的肠溶包衣材料。
所述空白丸芯材质相是指蔗糖、淀粉、微晶纤维素的一种或几种。
所述油是指单脂肪酸甘油酯、硬脂酸、玉米油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸酯、矿物油中的一种或几种。
所述表面活性剂是指十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、苯乙烯-马来酸酐共聚物的一种或几种。
所述保护剂是指三乙醇胺、葡甲胺、碱性氨基酸中的一种或几种。
所述肠溶包衣材料是指邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类肠溶材料、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种或几种。
如上所述的一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺，包括以下步骤：
⑴制备Swertiridoid A乳液：
a将Swertiridoid A溶于水，加热到40℃，制得水相；
b将油加热到45℃，再加入表面活性剂，制得油相；
c在搅拌条件下将所述水相加入所述油相中，然后加入保护剂，经均质后，即得Swertiridoid A乳液；
⑵将空白丸芯置于离心造粒机中，采用所述Swertiridoid A乳液上药，取出烘至水分低于2%，即得素丸；
⑶配制肠溶包衣液：在肠溶包衣材料加水，配制成质量浓度为6%的肠溶包衣液；
⑷将所述素丸置于所述离心造粒机中，采用所述肠溶包衣液包衣，包衣完成后，取出烘至水分低于2%，即得肠溶微丸；
⑸将所述肠溶微丸填充胶囊壳即得Swertiridoid A肠溶胶囊剂。
所述步骤⑵中素丸的制备用下述方法代替：采用流化床设备将所述Swertiridoid A乳液均匀喷于空白丸芯上，然后烘干至水分低于2%，过18~80目筛即得。
所述步骤⑷中肠溶微丸的制备用下述方法代替：采用所述流化床设备将所述肠溶包衣液均匀喷于所述素丸上，然后烘干至水分低于2%，过18~80目筛即得。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明将抗肿瘤天然产物Swertiridoid A首次进行了制剂开发，提供了适宜的剂型和处方配比，并筛选优化了制剂工艺。
2、本发明所得的Swertiridoid A肠溶胶囊剂利用离心造粒机、流化床设备均可实现该制剂的空白丸芯上药和肠溶包衣。
3、本发明所得的三批Swertiridoid A肠溶胶囊剂经温度40℃、相对湿度75%±5%条件下，加速试验6个月，考察Swertiridoid A肠溶胶囊剂稳定性试验前后的外观性状、耐酸力、含量、总杂、微生物限度等指标的变化情况，试验结果见表1。
表1加速稳定性考察试验结果
结论：五批Swertiridoid A稳定性样品，经温度40℃、相对湿度75%±5%条件下，加速试验6个月，外观性状、耐酸力、含量、总杂、微生物限度等指标均没有明显变化，质量可控、稳定性良好，具有较高的体内生物利用度。
4、本发明工艺精简、低能耗，无有毒有害物质排放，符合绿色环保的要求，适合工业化大生产。
具体实施方式
实施例1 一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：25%的粒径为18~80目的空白丸芯、7.5%的Swertiridoid A、10%的水、21.5%的油、0.5%的表面活性剂、0.5%的保护剂和25%的肠溶包衣材料。
其中：空白丸芯材质相是指微晶纤维素。
油是指单脂肪酸甘油酯与矿物油按17.5：15的质量比混合而成。
表面活性剂是指十二烷基苯磺酸钠。
保护剂是指三乙醇胺。
肠溶包衣材料是指羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯。
该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺，包括以下步骤：
⑴制备Swertiridoid A乳液：
a将Swertiridoid A溶于水，加热到40℃，制得水相；
b将油加热到45℃，再加入表面活性剂，制得油相；
c在搅拌条件下将水相加入油相中，然后加入保护剂，经均质后，即得Swertiridoid A乳液；
⑵空白丸芯上药：
将空白丸芯置于离心造粒机中，采用Swertiridoid A乳液，上药，取出烘至水分低于2%，即得素丸；
⑶配制肠溶包衣液：在肠溶包衣材料加水，配制成质量浓度为6%的肠溶包衣液；
⑷将素丸置于离心造粒机中，采用肠溶包衣液包衣，包衣完成后，取出烘至水分低于2%，即得肠溶微丸；
⑸将肠溶微丸填充胶囊壳即得Swertiridoid A肠溶胶囊剂。
实施例2 一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：27%的粒径为18~80目的空白丸芯、7.5%的Swertiridoid A、11%的水、32.5%的油、0.5%的表面活性剂、0.5%的保护剂和21%的肠溶包衣材料。
其中：空白丸芯材质相是指淀粉。
油是指中链脂肪酸酯与橄榄油按18：14.5的质量比混合而成。
表面活性剂是指苯乙烯-马来酸酐共聚物。
保护剂是指葡甲胺。
肠溶包衣材料是指甲基丙烯酸共聚物。
该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺同实施例1。
实施例3 一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：40%的粒径为18~80目的空白丸芯、8.5%的Swertiridoid A、10%的水、10%的油、0.5%的表面活性剂、1%的保护剂和30%的肠溶包衣材料。
其中：空白丸芯材质相是指淀粉。
油是指硬脂酸与玉米油按18：14.5的质量比混合而成。
表面活性剂是指十二烷基硫酸钠。
保护剂是指碱性氨基酸。
肠溶包衣材料是指邻苯二甲酸乙酸纤维素。
该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺，包括以下步骤：
⑴制备Swertiridoid A乳液：
a将Swertiridoid A溶于水，制得水相；
b将油加热到50℃，再加入表面活性剂，制得油相；
c在搅拌条件下将水相加入油相中，然后加入保护剂，经均质后，即得Swertiridoid A乳液；
⑵空白丸芯上药：
采用流化床设备将Swertiridoid A乳液均匀喷于空白丸芯上，然后烘干至水分低于2%，过18~80目筛，即得素丸；
⑶配制肠溶包衣液：在肠溶包衣材料加水，配制成质量浓度为6%的肠溶包衣液；
⑷采用流化床设备将肠溶包衣液均匀喷于素丸上，然后烘干至水分低于2%，过18~80目筛，即得肠溶微丸；
⑸将肠溶微丸填充胶囊壳即得Swertiridoid A肠溶胶囊剂。
实施例4 一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：26%的粒径为18~80目的空白丸芯、15%的Swertiridoid A、25%的水、12%的油、1.5%的表面活性剂、1.5%的保护剂和19%的肠溶包衣材料。
其中：空白丸芯材质相是指蔗糖。
油是指大豆油、蓖麻油按7：5的质量比混合而成。
表面活性剂是指十二烷基硫酸钠。
保护剂是指三乙醇胺。
肠溶包衣材料是指聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类肠溶材料按7：12的质量比混合而成。
该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺同实施例1。
实施例5 一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：34%的粒径为18~80目的空白丸芯、12%的Swertiridoid A、16.1%的水、18%的油、1.0%的表面活性剂、0.9%的保护剂和18%的肠溶包衣材料。
其中：空白丸芯材质相是指蔗糖。
油是指单脂肪酸甘油酯与蓖麻油按9：9的质量比混合而成。
表面活性剂是指十二烷基苯磺酸钠。
保护剂是指葡甲胺。
肠溶包衣材料是指羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯按11：7的质量比混合而成。
该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺同实施例3。
实施例6 一种抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂，该胶囊剂由下述质量百分比的材料制备而成：30%的粒径为18~80目的空白丸芯、10%的Swertiridoid A、12%的水、12%的油、0.5%的表面活性剂、0.5%的保护剂和35%的肠溶包衣材料。
其中：空白丸芯材质相是指蔗糖。
油是指单脂肪酸甘油酯。
表面活性剂是指十二烷基苯磺酸钠。
保护剂是指三乙醇胺。
肠溶包衣材料是指邻苯二甲酸乙酸纤维素。
该抗肿瘤药物Swertiridoid A肠溶胶囊剂的制备工艺同实施例3。
上述空白丸芯材质相是指蔗糖、淀粉、微晶纤维素中的一种，或几种按任意比混合。
油是指单脂肪酸甘油酯、硬脂酸、玉米油、橄榄油、大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸酯、矿物油中的一种，或几种按任意比混合。
表面活性剂是指十二烷基苯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、苯乙烯-马来酸酐共聚物的一种，或几种按任意比混合。
保护剂是指三乙醇胺、葡甲胺、碱性氨基酸中的一种，或几种按任意比混合。
肠溶包衣材料是指邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯、丙烯酸树脂类肠溶材料、甲基丙烯酸共聚物、羧甲基纤维素、醋酸纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯中的一种，或几种按任意比混合。
应该理解，这里讨论的实施例和实施方案只是为了说明，对熟悉该领域的人可以提出各种改进和变化，这些改进和变化将包括在本申请的精神实质和范围以及所附的权利要求范围内。