本发明涉及制药
技术领域：
，尤其涉及一种麦考酚钠肠溶片及其制备方法。
背景技术：
：吗替麦考酚酯(MMF)是一种新型抗代谢类免疫抑制剂，通过在体内脱酯转化为麦考酚酸(MPA)活性成分发挥作用。MPA是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，抑制鸟嘌呤核苷酸的从头合成，有效抑制T、B淋巴细胞增殖，而发挥高效的免疫抑制作用。MMF与钙调磷酸酶抑制剂(CNI)联合应用能够显著改善移植物的长期存活临床已用于预防和治疗肾肝心脏及骨髓器官移植的排异反应。麦考酚钠肠溶片(EC-MPS，商品名“米芙”)是MPA的钠盐形式，疗效与MMF相似，与MMF立即在胃中释放MPA不同，EC-MPS在小肠中延迟释放MPA，明显地提高了患者的依从性和耐受性麦考酚酸(MPA)是一种强效免疫抑制剂，可显著降低移植后急性排斥反应和移植肾失功能，因而已被常规应用于肾移植。研究提示40～50％服用吗替麦考酚酯(MMF)的肾移植受者因胃肠道不良反应而需减量或停用。回顾性临床资料分析则显示，在减量或停用MMF的肾移植受者中，急性排斥反应和移植肾失功能的发生率显著升高。因此，减少MPA所致胃肠道不良反应和避免剂量不足，将有助于改善肾移植患者临床治疗效果。由此，麦考酚钠肠溶片被研发而成。720mg的EC-MPS可提供与1gMMF相同摩尔当量的MPA，且两者MPA的血浆峰值浓度和总药物暴露量电相似。目前，麦考酚钠肠溶片在国内还未生产上市。剂型比较单调，且满足不了临床需求。同时，传统的麦考酚钠肠溶片在片芯与肠溶包衣层之间还形成有隔离层，这就导致了麦考酚钠肠溶片的制备成本较高，同时也会影响麦考酚钠肠溶片的释放效果，影响治疗效果。技术实现要素：本发明的目的在于揭示一种麦考酚钠肠溶片及其制备方法，用以简化制备步骤，降低制备成本，提高体内释放度。为实现上述第一个发明目的，本发明提供了一种麦考酚钠肠溶片，由片芯和肠溶包衣层组成；其中，肠溶包衣层包含重量百分比为5～15％的肠溶材料；片芯由以下重量百分比的组分制成：麦考酚钠40～73％，填充剂10～25％，粘合剂5～10％，崩解剂8～15％，稀释剂2～5％，助流剂1～3％，润滑剂1～2％；所述肠溶包衣层重量为片芯重量的10％。作为本发明的进一步改进，所述片芯由以下重量份数的组分制成：麦考酚钠56.5份，填充剂17.5份，粘合剂7.5份，崩解剂11.5份，稀释剂3.5份，助流剂2份，润滑剂1.5份；所述肠溶包衣层由以下重量份数的组分制成：肠溶材料13.5份，黄氧化铁0.025份，遮光剂0.93份，靛蓝0.0126份，乙醇100份。作为本发明的进一步改进，所述填充剂和稀释剂选自淀粉、乳糖、糊精、预胶化淀粉、微晶纤维素和糖粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物。作为本发明的进一步改进，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸钠中的一种或者两种以上任意比例的混合物。作为本发明的进一步改进，所述粘合剂选自淀粉、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮中一种或者两种以上任意比例的混合物。作为本发明的进一步改进，所述肠溶材料选自醋酸纤维素酞酸酯、甲基丙烯酸共聚物、醋酸纤维素苯三酸酯和羟丙基纤维素酞酸酯中的一种或者两种以上任意比例的混合物。同时，为了实现第二个发明目的，本发明还公开了一种麦考酚钠肠溶片的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)、称取片芯处方量的原辅料，分别过80～100目筛备用；步骤(2)、将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量的乙醇制粒，干燥，整粒；步骤(3)、将整粒后的物料加入混合机中，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀，压片得片芯；步骤(4)、称取肠溶包衣层处方量的原辅料加入到浓度为75～95wt％乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、色靛，得包衣液；步骤(5)、取步骤(3)所得的片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(4)所得的包衣液，同时吹热风，当增重8～12％时，停止包衣，干燥，得所述麦考酚钠肠溶片。作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的预混时间为3～8分钟；干燥后的颗粒水分控制在1.5～3.5％之间；整粒采用Φ1.5mm尼龙筛网整粒。作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中混合机的混合时间为2～7分钟，压片硬度控制在40～80N。作为本发明的进一步改进，步骤(5)中的包衣锅的转速为10～15rpm，进风温度为55～65℃；干燥温度为60～70℃。与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明麦考酚钠肠溶片的制备方法与现有制备工艺相比，无需在片芯与肠溶包衣层之间包裹隔离层，直接在片芯外包裹肠溶包衣层，工艺步骤缩短，操作简便易行，生产成本大大降低，易于工业化生产；并具有体内释放度较高，生物利用度较高的优点。具体实施方式下面结合各实施方式对本发明进行详细说明，但应当说明的是，这些实施方式并非对本发明的限制，本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、方法、或者结构上的等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。实施例1：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯由下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g乳糖59g羟丙基纤维素16g交联聚乙烯吡咯唍哃25.5g淀粉10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g肠溶包衣层重量为片芯重量的10％。肠溶包衣层包含重量百分比为5％的醋酸纤维素酞酸酯作为肠溶材料。该肠溶包衣层由以下重量份数的组分制成：肠溶材料13.5份，黄氧化铁0.025份，遮光剂0.93份，靛蓝0.0126份，乙醇100份。乙醇的质量浓度为95wt％。本实施例中，该麦考酚钠肠溶片的制备方法包括以下步骤：步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过100目筛备用。步骤(2)、制粒：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量乙醇制粒，干燥，整粒。乙醇的质量浓度为95％。步骤(3)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀，压片得片芯。步骤(4)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到适量乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、色靛，得包衣液。乙醇的质量浓度为95％。步骤(5)、包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(4)所得的包衣液，同时吹热风，当增重8～12％时，停止包衣，干燥，得所述麦考酚钠肠溶片。实施例2：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯由下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g预胶化淀粉59g聚维酮16g羧甲基淀粉钠25.5g微晶纤维素10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g肠溶包衣层重量为片芯重量的10％。肠溶包衣层包含重量百分比为15％的醋酸纤维素苯三酸酯作为肠溶材料。该肠溶包衣层由以下重量份数的组分制成：肠溶材料13.5份，黄氧化铁0.025份，遮光剂0.93份，靛蓝0.0126份，乙醇100份。乙醇的质量浓度为95wt％。本实施例中，该麦考酚钠肠溶片的制备方法包括以下步骤：步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过80目筛备用。步骤(2)、制粒：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量乙醇制粒，干燥，整粒。步骤(3)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀，压片得片芯。步骤(4)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、色靛，得包衣液。步骤(5)、包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(4)所得的包衣液，同时吹热风，当增重8～12％时，停止包衣，干燥，得所述麦考酚钠肠溶片。实施例3：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯由下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g淀粉59g羟丙纤维素16g交联羧甲基纤维素钠25.5g淀粉10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g肠溶包衣层重量为片芯重量的10％。肠溶包衣层包含重量百分比为10％的羟丙基纤维素酞酸酯作为肠溶材料。该肠溶包衣层由以下重量份数的组分制成：肠溶材料13.5份，黄氧化铁0.025份，遮光剂0.93份，靛蓝0.0126份，乙醇100份。乙醇的质量浓度为95wt％。本实施例中，该麦考酚钠肠溶片的制备方法包括以下步骤：步骤(1)、称取上述处方量的原辅料，分别过90目筛备用。步骤(2)、制粒：将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中，预混，喷入适量乙醇制粒，干燥，整粒。步骤(3)、压片：将整粒后的物料加入混合机中，再加入助流剂和润滑剂，混合均匀，压片得片芯。步骤(4)、包衣液制备：称取处方量包衣材料加入到乙醇中，搅拌至溶解，并加入遮光剂、色靛，得包衣液。步骤(5)、包衣：取步骤(3)所得片芯置包衣锅内，预热15～30分钟后开始向包衣锅内喷步骤(4)所得的包衣液，同时吹热风，当增重8～12％时，停止包衣，干燥，得所述麦考酚钠肠溶片。对照例1：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯由下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g乳糖59g预胶化淀粉16g低取代羟丙基纤维素25.5g淀粉10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g并在片芯与肠溶包衣层之间设置隔离层，隔离层的重量为片芯重量的3％。肠溶包衣层为包含重量百分比为15％的甲基丙烯共聚物。肠溶包衣层的处方量参实施例三所述。对照例1中的麦考酚钠肠溶片的制备方法同实施例3，并仅在步骤(4)与步骤(5)之间增加隔离层的包衣步骤。对照例2：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯由下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g微晶纤维素59g聚维酮16g交联聚乙烯吡咯唍哃25.5g微晶纤维素10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g肠溶包衣层为包含重量百分比为15％的羟丙基纤维素酞酸酯。肠溶包衣层的处方量参实施例三所述。对照例2中的麦考酚钠肠溶片的制备方法同实施例3，并仅在步骤(4)与步骤(5)之间增加隔离层的包衣步骤。对照例3：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量为：片芯为下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g糖粉59g淀粉16g聚维酮25.5g淀粉10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g肠溶包衣层包含重量百分比为10％的羟丙基纤维素酞酸酯。肠溶包衣层的处方量参实施例三所述。对照例3中的麦考酚钠肠溶片的制备方法同实施例3，并仅在步骤(4)与步骤(5)之间增加隔离层的包衣步骤。对照例4：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯为下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g乳糖59g聚维酮16g海藻酸钠25.5g淀粉10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g对照例4中，肠溶包衣层的处方量参实施例三所述。对照例4中的麦考酚钠肠溶片的制备方法同实施例3，并仅在步骤(4)与步骤(5)之间增加隔离层的包衣步骤。制粒中的质量浓度为95％的乙醇更换成质量浓度为75％的乙醇。对照例5：每1000片麦考酚钠肠溶片的处方量中，片芯为下列重量百分比的组分制成：物料处方量麦考酚钠192.4g乳糖59g聚维酮16g交联羧甲基纤维素钠25.5g淀粉10.25g微粉硅胶4.6g硬脂酸镁2.25g肠溶包衣层包含重量百分比为15％的羟丙基纤维素酞酸酯。肠溶包衣层的处方量参实施例三所述。对照例5中的麦考酚钠肠溶片的制备方法同实施例3，并仅在步骤(4)与步骤(5)之间增加隔离层的包衣步骤。制粒中的质量浓度为95％乙醇更换成水。生物利用度分析对四只比格犬(均为雄性示量)进行口服给药，对他们分别喂以本发明实施例3、对照例1、对照例2、对照例3的麦考酚钠肠溶片(温度25℃、相对湿度60％下放置12个月)，剂量均为360mg/只(以麦考酚酸计)，每次给药的间隔时间喂7天。给予药物后，在不同时间点下采集血样，并进行麦考酚钠最大血液浓度(Cmax)与生物利用度(AUC0→48)的计算。采集时间点为0h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、32h、48h。下表1提供了对四只比格犬给予本发明实施例3、对照例1、对照例2、对照例3的麦考酚钠肠溶片所得的平均结果。由表可知，本发明麦考酚钠肠溶片(实施例3)的麦考酚钠最大血药浓度和生物利用度明显高于对比对照例例1至对照例3。表1生物利用度的比较(360mg，n＝3)粘冲对比试验及结果参表2所示。实施例3对照例4对照例5物料黏与冲模表面的量无少量较多片表面光洁度表面光洁光洁度一般光洁度较差表2上表数据表明本发明配方制得的物料在压片过程中不会产生粘冲现象，所得片子表面光洁度优于比较样品。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。当前第1页1 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