发明领域
本发明涉及适于通过干粉吸入器吸入给药的干粉制剂，其包含磷酸二酯酶-4抑制剂作为活性物质。
本发明还涉及其制备方法，并且涉及其在预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病(如，哮喘和COPD)中的用途。
发明背景
气道阻塞表征了多种严重的呼吸道疾病，包括哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。导致气道阻塞的事件包括气道壁的水肿、增加的粘液产生和炎症。
用于治疗呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)的药物目前是通过吸入给药的。吸入途径优于全身途径的优点之一在于直接传送药物到作用位点的可能性，避免任何全身性副作用，由此提供了更快速的临床应答和较高的治疗比率。
鉴于其用于治疗炎性呼吸道疾病的抗炎效果而正在研究的另一类治疗剂由磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂来代表，特别是4型磷酸二酯酶(下文中称为PDE4)。
已经公开了作为PDE4抑制剂的各种化合物。然而，因为由于对中枢神经系统中的PDE4的作用以及由于对胃肠道壁细胞中的PDE4的作用引起的不良副作用，如恶心、胃酸分泌和呕吐，第一代的几种PDE4抑制剂(如，咯利普兰和吡拉米斯特)的有效性受到限制。
所述副作用的诱因已经得到了广泛研究。
已经发现了PDE4以表示不同构象的两种截然不同的形式存在，将其称为高亲和力咯利普兰结合位点或HPDE4(尤其是存在于中枢神经系统和壁细胞中)和低亲和力咯利普兰结合位点或LPDE4(Jacobitz，S等，Mol.Pharmacol，1996，50，891-899)，其是在免疫和炎性细胞中发现的。尽管两种形式似乎都呈现出催化活性，但它们对抑制剂的敏感性不同。特别地，对LPDE4具有较高亲和力的化合物不太易于诱发如恶心、呕吐和提高的胃分泌这样的副作用。
因此，提供在通过吸入给药时治疗有效的LPDE4形式的选择性抑制剂将是有利的。
WO2009/018909中公开了具有选择性LPDE4抑制活性的化合物。
其他的高效PDE4抑制剂是共同未决申请号PCT/EP2010/000676的目的，其中已经出人意料地发现了苯甲酸酯残基上磺胺取代基的存在显著提高了功效，并且(-)对映异构体比相应的(+)对映异构体和消旋体更有效。
此外，已经发现了它们可以结合长效β2-激动剂以协同方式来起作用。
因此，这些化合物在通过吸入给药时，在呼吸道疾病(如，哮喘和COPD)的治疗中提供了显著治疗益处。
所述药物可以以干粉形式通过合适的称为干粉吸入器(DPI)的吸入器来给药于呼吸道。
本发明的目的在于提供包含作为PDE4抑制剂的通式(I)的化合物作为活性成分的可吸入干粉组合物。
最佳地，所述制剂应当呈现出良好的流动性、良好的活性成分分布的均一性以及在使用前在装置中适当的化学和物理稳定性。
应当还产生良好的呼吸分数以及传送精确的治疗活性剂量的活性成分。
发明概述
本发明的一个方面提供了一种可吸入干粉形式的药物制剂，其包含通式(I)的化合物的微粉化颗粒作为活性成分和生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。
根据另一个方面，本发明提供了包含本发明可吸入干粉的干粉吸入器。
本发明的再一个方面涉及本发明的可吸入干粉用于预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。
本发明的再一个方面涉及预防和/或治疗炎性或梗阻性气道疾病(如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD))的方法，其包括通过吸入给药治疗有效量的本发明的可吸入干粉。
最后，本发明涉及包含本发明的可吸入干粉制剂和干粉吸入器的药包。
定义
术语“活性药物”、“活性成分”、“活性的”、“活性物质”、“活性化合物”和“治疗剂”作为同义词来使用。
术语“基本上纯的”意思是基于所述化合物的重量，具有高于90％光学纯度的化合物，有利地高于95％w/w，优选高于97％w/w，更优选高于97.5％w/w。
“单治疗有效剂量”意思是吸入器启动时通过吸入一次给药的活性成分的含量。
所述剂量可以在一次或多次启动中传送，优选吸入器的一次启动(喷射)。
“启动”意思是通过单次活动(例如，机械的或呼吸)从装置中释放活性成分。
概括地，可以通过激光衍射，通过测量特征性的当量球体直径来量化颗粒的颗粒大小，称为体积直径。
还可以通过合适的已知工具，如，例如，筛分析仪，通过测量质量直径来量化颗粒大小。
体积直径(VD)通过颗粒的密度(假定对于颗粒来说与密度无关的尺寸)与质量直径(MD)相关。
在本申请中，根据质量直径(MD)来表示颗粒大小，根据以下的来表示颗粒大小分布：i)质量中位直径(MMD)，其分别对应于50％颗粒重量或体积的直径，和ii)分别以10％和90％颗粒以微米计的MD。
术语MMD和平均颗粒大小作为同义词来使用。
术语“良好的流动性”指的是在制造过程中易于操作并且能够确保精确且重复传送治疗有效剂量的制剂。
可以通过测量Carr’s指数来评价流动特征；通常取低于25的Carr’s指数来表示良好的流动特征。
表述“良好的均一性”指的是其中在混合时以相对标准偏差(RSD)表示的活性成分的内含物均一性低于7.5％，优选等于或低于5.0％的制剂。
表述“化学上稳定的”指的是满足ICH Guideline Q1A关于“新活性物质(和药品)稳定性测试”要求的制剂。
表述“在使用前在装置中是物理稳定的”指的是其中活性颗粒在干粉制造过程中以及在使用前在装置中基本上没有离开和/或脱离载体颗粒表面的制剂。
可以根据Staniforth等，J.Pharm.Pharmacol.34，700-706，1982来评价分离趋势，并且如果在测试后作为相对标准偏差(RSD)表示的活性成分在粉末制剂中的分布相对于测试前制剂的没有显著改变，则认为是可接受的。
表述“可呼吸分数”指的是到达病人深肺的活性颗粒的百分比指数。
根据普通药典记载的程序，使用合适的体外装置，如多级碰撞器或多级液体碰撞器(MLSI)，来评价可呼吸分数，也称为细粒分数。
通过传送的剂量和细粒质量(之前的细粒剂量)之间的比例来计算。
从装置中的累积沉积计算传送的剂量，而从平台3(S3)至滤器(AF)的沉积(对应于≤4.7微米的颗粒)计算细粒质量。
高于30％的可呼吸分数是良好的吸入性能的指数。
表述“精确的活性成分治疗活性剂量”指的是其中平均传送日剂量和平均发射剂量之间的变化等于或低于15％，优选低于10％的制剂。
发明详述
本发明的组合物是可吸入干粉形式的药物制剂，其包含作为(-)对映异构体的通式(I)的化合物的微粉化颗粒，
其中：
n是0或1；
R1和R2可以相同或不同，并且选自：
-直链或支链(C1-C6)烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；
-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或(C3-C7)环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；和
-HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C4)烷基，
其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4；
和生理学上可接受的药理学上惰性的固体载体的颗粒。
在本发明的范围中，以基本上纯的(-)-对映异构体形式来使用通式(I)的化合物。
根据优选的实施方案，通式(I)的化合物选自以下记载的化合物C1、C2、C3、C4、C5和C6。
在一个实施方案中，优选化合物是C1。在另一个实施方案中，是C2。在进一步优选的实施方案中，化合物可能是C3、C4、C5或C6。
根据本发明的组合物包含一定量的活性成分，使得在通过从吸入器吸入给药的情况中，通式(I)的化合物的治疗有效单剂量(下文中称为单剂量)有利地为10μg至2000μg，更有利地20μg至1000μg，优选50μg至800μg，更优选80至700μg，甚至更优选100至600μg。
根据优选的实施方案，单剂量可以为100至300μg，而根据另一个优选的实施方案，单剂量为200至800μg，更优选300至600μg。
在其他实施方案中，单剂量可以是100μg、200μg、400μg或600μg。
单剂量将取决于疾病的种类和严重程度以及病人的状况(体重、性别、年龄)，并且将一天给药一次或多次，优选一天一次。
包含通式(I)的化合物的药物组合物的日剂量应当为100μg至1600μg，优选200μg至800μg，更优选200μg至600μg。
在一个实施方案中，可以通过单次或两次给药来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过单次给药和吸入器一次启动传动来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过单次给药和吸入器多次(优选两次)启动传送来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过两次给药和吸入器一次启动传送来达到日剂量。
在另一个优选的实施方案中，可以通过两次给药和吸入器多次(优选两次)启动传送来达到日剂量。
根据本发明的制剂中的通式(I)的化合物的颗粒必需是细分(微粉化)形式，即，它们的质量中位直径通常应当等于或小于10微米，优选小于6微米，更优选为1至6微米。
在本发明的特定实施方案中，颗粒大小可以满足以下要求：
i)不超过10％的颗粒具有小于0.8微米的质量直径；
ii)不超过50％的颗粒具有小于1.7微米，优选为1.8至2.5微米的质量直径；和
iii)至少90％的颗粒具有小于6微米的质量直径。
可以使用已知的方法，例如，研磨、直接沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或超临界流体，来生产所需颗粒大小的活性成分。
载体颗粒可以由任何生理学上可接受的药理学上惰性的材料或适于吸入使用的材料组合物制得。
例如，载体颗粒可以由一种或多种选自以下的材料组成：糖醇；多元醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，以及晶体糖，包括单糖和双糖；无机盐，如氯化钠和碳酸钙；有机盐，如乳酸钠；和其他有机化合物，如脲、多糖，例如淀粉及其衍生物；寡糖，例如环糊精和糊精。
有利地，载体颗粒由晶体糖制得，例如，单糖，如葡萄糖或阿拉伯糖，或双糖，如麦芽糖、蔗糖、右旋糖或乳糖。
优选，载体颗粒由乳糖制得，更优选，由α-乳糖单水合物制得。
在本发明的一个实施方案中，粉末制剂可以是成团的球状颗粒形式，也称为软丸，其中通式(I)的化合物的颗粒和载体的颗粒都是细分散形式的，即，它们的质量中位直径通常小于10微米，优选1至6微米。
所述制剂可以根据已知方法来制备。
通常，该方法包括步骤：
i)将活性成分和载体一起微粉化；
ii)将所得到的共同微粉化的混合物接受制粒和滚圆。
或者，该方法包括以下步骤：
i)将活性成分和载体分开微粉化；
ii)将微粉化的成分混合；和
iii)将所得到的混合物接受制粒和滚圆。
在本发明的另一个实施方案中，制剂包含粗粒的载体和细分散形式的药物，一种本领域称为有序混合物(ordered mixture)的制剂类型。
有利地，所述载体粗粒具有至少50微米的质量直径(MD)，更有利地大于80微米。优选，MD为90微米至500微米。
在本发明的特定实施方案中，MD可以为90至150微米。
在其他实施方案中，MD可以为150至400微米，优选具有大于175微米的MMD，并且更优选MD可以为210至355微米。
可以根据已知的方法，通过筛分来获得所需的颗粒大小。
当其MD为150至400微米时，载体粗粒优选具有相对高裂缝的表面，即，在其上存在缝隙和凹底以及其他凹入的区域，在此总称为裂缝。
“相对高裂缝的”粗粒可以就裂缝指数或粗糙系数来限定，如WO01/78695和WO01/78693中所述的，在此引入作为参考，并且可以根据其中记载的描述来对其进行表征。
所述载体粗粒还可以根据按照WO01/78695中的记载测量的堆积密度或总入侵体积来表征。
载体粗粒的堆积密度有利地小于0.8g/cm3，优选0.8至0.5g/cm3。
总入侵体积为至少0.8cm3，优选至少0.9cm3。
当本发明的制剂是上述有序混合物的形式时，可以有利地包含能够在吸入器装置启动时促进活性颗粒从载体颗粒中释放出来的添加剂材料，并且因此能够提高可呼吸分数。
添加剂材料，优选结合载体粗粒表面的添加剂材料是与载体颗粒不同的材料。
有利地，添加剂材料是氨基酸，优选选自亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸。添加剂可以是氨基酸衍生物的盐，例如，阿斯巴甜或安赛蜜K。
在本发明的一个实施方案中，添加剂颗粒基本上由亮氨酸组成，有利地为L-亮氨酸。
或者，添加剂材料可以包括一种或多种水溶性表面活性材料或由一种或多种水溶性表面活性材料组成，例如，卵磷脂，特别是大豆卵磷脂。
在本发明的特定实施方案中，添加剂材料可以包括一种或多种润滑剂或由一种或多种润滑剂组成，所述润滑剂选自硬脂酸及其盐(如硬脂酸镁)、十二烷基硫酸钠，硬脂富马酸钠、硬脂醇、蔗糖单棕榈酸酯。
其他可能的添加剂材料包括滑石、二氧化钛、二氧化铝和二氧化硅。
有利地，添加剂颗粒具有小于35微米的起始平均颗粒大小。优选，它们具有不超过15微米，更优选不超过10微米的平均颗粒大小。
添加剂材料的最佳量应当取决于添加剂材料的化学组成和其他特性。
通常，添加剂的含量应当不超过10％重量，基于制剂的总重。
然而，认为对于大部分添加剂，添加剂材料的含量应当不超过5％，优选不超过2％，或甚至不超过1％重量或不超过0.5％，基于制剂的总重。通常，添加剂材料的含量为至少0.01％，基于制剂的总重。
在本发明的一个优选实施方案中，添加剂材料是硬脂酸镁。
硬脂酸镁的含量通常为0.01至2％，优选0.02至1％，更优选0.1％至0.5％重量，基于制剂的总重。
在一些实施方案中，硬脂酸镁可以覆盖载体颗粒的表面，以这样的方式使得分子表面覆盖程度为至少5％，优选超过10％，更优选超过15％，甚至更优选等于或超过25％。
可以通过WO00/53157或共同未决申请no.EP10158951.3中记载的水接触角测量方法来测定分子表面覆盖程度，其表示载体颗粒总表面被硬脂酸镁覆盖的百分比。
对于非常高的表面覆盖程度，即，高于60％，可以使用以上引用的共同未决申请no.EP10158951.3中描述的方法来实现这种覆盖。
还可以通过本领域公知的通用分析技术扫描电子显微镜(SEM)来测定硬脂酸镁覆盖乳糖颗粒表面的程度。
这样的显微镜可以配备EDX分析仪(电子弥散X-射线分析仪)，其可以产生对特定类型原子(例如，镁原子)选择性的图像。以这种方式可以获得硬脂酸镁在载体颗粒表面上分布的清晰数据集。
或者，SEM可以结合IR或Raman光谱法，根据已知程序，用于测定覆盖程度。
可以有利地使用的另一种分析技术是X-射线光电子光谱法(XPS)，通过其已经可以同时计算围绕乳糖颗粒的硬脂酸镁膜的覆盖程度和深度。
可以使用可购得的工具，如来自Kratos Analytical(Manchester UK)的Axis-Ultra工具，来进行XPS测量法，通常根据已知程序使用单色A1Kα辐射。
有序混合物形式的本发明的制剂还可以包含生理学上可接受的药理学上惰性的材料的细粒，所述细粒具有等于或小于15微米，优选等于或小于10微米，甚至更优选等于或小于6微米的质量中位直径(MMD)。
生理学上可接受的药理学上惰性的材料的细粒的百分比有利地为制剂总量的0.1至40％。
优选，粗粒和细粒由相同的生理学上可接受的药理学上惰性的材料组成。
在本发明的优选实施方案中，特别是活性成分的单剂量等于或小于300μg，优选等于或小于200μg时，根据WO01/78693的教导，制剂是硬丸形式的。
所述制剂包含：
i)微粉化形式的通式(I)的化合物的颗粒
ii)由包含生理学上可接受的药理学上惰性的材料的颗粒和添加剂材料的颗粒的混合物组成的微粒部分，所述微粒具有等于或小于10微米，优选等于或小于6微米的MMD；和
iii)具有高裂缝表面并且质量直径(MD)为150微米至400微米(优选212至355微米)的生理学上可接受的药理学上惰性的材料的颗粒部分。
有利地，微粒部分包含90至99.5％重量的生理学上可接受的药理学上惰性的材料和0.5至10％重量的添加剂材料，并且微粒部分和粗粒部分之间的比例为1:99至40:60％重量，优选5:95至30:70％重量，甚至更优选10:90至20:80％重量。
优选，生理学上可接受的惰性材料是α-乳糖单水合物，而添加剂材料是硬脂酸镁。
在更优选的实施方案中，微粒部分包含98至99％重量的α-乳糖单水合物和1至2％重量的硬脂酸镁，并且由α-乳糖单水合物制得的微粒部分与粗粒部分之间的比例分别为10:90％重量。
终制剂中的硬脂酸镁的含量有利地为0.01至1.0％重量，优选0.05至0.5％重量，更优选0.1至0.4％重量，基于制剂的总重。
可以根据已知的方法来制备根据本发明的有序混合物形式的制剂。
所述方法包括将载体粗粒、任选的载体细粒和添加剂颗粒混合在一起，并且最后将细分散的药物活性化合物加入所得到的混合物中的步骤。
可以根据WO01/78693中记载的方法来制备根据本发明的特别优选的制剂。
在在此所述的方法中，优选根据以下方法来制备制剂，该方法包括以下步骤：
a)制备由包含生理学上可接受的药理学上惰性的材料制得的颗粒和添加剂颗粒的混合物组成的微粒，并且首先将惰性材料与添加剂混合在一起，然后共同微粉化；
b)将步骤a)的微粒与生理学上可接受的药理学上惰性的材料的粗粒混合，使得微粒粘附于粗粒的表面；
c)通过混合微粉化形式的活性颗粒来加入步骤b)的颗粒中。
可以通过已知的方法，例如，如WO02/00197中记载的，来进行共同微粉化步骤。
有利地，通过研磨，更优选根据WO01/78693中记载的条件，通过使用喷磨机，来进行所述步骤。
在特定的实施方案中，通过共同微粉化获得的步骤a)的微粒可以接受根据共同未决申请n.EP10160565.7中所公开条件的调节步骤。
有利地，在步骤a)的过程中，添加剂可以包埋在所形成的微粒中，或者可替换地，在如硬脂酸镁这样的润滑剂的情况中，添加剂可以覆盖载体颗粒的表面，以这样的方式使得分子表面覆盖程度为至少5％，优选超过10％，更优选超过15％，甚至更优选超过35％。
分子表面覆盖程度表示载体颗粒总表面被硬脂酸镁覆盖的百分比。
可以根据已知方法，例如，通过结合微量热法的电子扫描显微镜，来检测微粒中包埋的添加剂的存在。
相反，如以上所记载的，可以通过WO00/53157中记载的水接触角测量法或其他已知工具来测定分子表面覆盖程度。
本发明的制剂可以进一步包含用于预防和/或治疗呼吸道疾病的其他治疗剂，例如，β2激动剂，如舒喘宁、沙美特罗和维兰特罗，皮质类固醇，如丙酸氟替卡松或糠酸氟替卡松、氟尼缩松、糠酸莫米松、罗氟奈德和环索奈德，抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，如异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵、奥昔布宁，及其组合。
在此公开的干粉制剂可以用于所有普通的干粉吸入器中，如单剂量或多剂量吸入器。
例如，本发明的制剂可以装入硬明胶胶囊中，随后装载在单剂量吸入器中，如AerolizerTM。或者，可以将作为粉末的制剂装入包含粉末存储器的多剂量吸入器中，如WO2004/012801中所述的。
本发明制剂的给药指征可以是用于预防和/或治疗轻度、中度或严重急性或慢性症状或用于预防性处理炎性或梗阻性气道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。
其他作为炎症和粘液存在的结果而特征在于外周性气道阻塞的呼吸道疾病，如慢性梗阻性细支气管炎和慢性支气管炎，也可以得益于本发明的制剂。
通过以下实施例来更好地说明本发明。
实施例
实施例1-包含化合物C2的可吸入干粉制剂(制剂1)
根据本发明的粉末制剂具有表1中所记载的组成：
表1
按照以下所述的，制备了1kg批次大小的干粉制剂。
通过本领域已知的方法，将晶体(-)-3-环丙基甲氧基-4-甲烷磺酰氨基-苯甲酸1-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-2-(3,5-二氯-1-氧-吡啶-4-基)-乙酯(化合物C2)微粉化，来制备颗粒形式的活性物质，所述颗粒具有适于吸入的典型颗粒大小。
以98:2重量百分比比例的具有小于250微米的平均颗粒大小的α-乳糖单水合物的颗粒和具有小于35微米的平均颗粒大小的硬脂酸镁颗粒通过在氮气下操作的喷磨机中的研磨来微粉化，以获得表示为共同微粉化颗粒的共同微粉化颗粒部分。
以90:10重量百分比比例，将所述共同微粉化颗粒与具有212-355微米的质量直径并且通过筛分获得的α-乳糖单水合物裂缝粗粒混合。
在Turbula混合机中将混合进行4小时。
向一部分获得的混合物中，加入微粉化化合物C2，并且通过250μm筛网筛分所得到的混合物。
加入剩余部分的上述混合物，并且在Turbula混合机中在32r.p.m.下混合90分钟，以获得最终制剂。
将最终制剂装入硬明胶胶囊中，并且装载于AerolizerTM吸入器中。
根据欧洲药典第2版，1995，部分V.5.9.1，第15-17页中所述的程序，使用多级液体碰撞器(MSLI)，来评价气雾剂性能。
关于传送剂量(DD)、细粒质量(FPM)、细粒分数(FPF)和质量中位空气动力学直径(MMAD)的结果，记载于表2中。
表2
可以认识到包含C2作为活性成分的制剂能够产生极好的可呼吸细粒(FPF)。
以相似的方式，制备了包含化合物C1、C3、C4、C5或C6的化合物。
实施例2-包含化合物C2的可吸入干粉制剂(制剂2)
制备了具有与实施例1相似组成的粉末制剂，但具有单位组合物，即，吸入器每次喷射的组合物，记载于表3中。
表3
将制剂装入WO2004/012801中所述的多剂量干粉吸入器中。
按照实施例1中所记载的来测定气雾剂性能。
结果记载于表4中。
表4
同样，在这种情况中，FPF显示出是极好的，表明不管使用哪种吸入器，所述种类的制剂都能够提供良好的气雾剂性能。
实施例3-包含化合物C2的可吸入干粉制剂(制剂3、4、5和6)
使用不同强度和百分比的共同微粉化颗粒制备了具有实施例1或实施例2相似组成的粉末制剂。
组成记载于表5中。
将终制剂装入硬明胶胶囊中，并且装载于AerolizerTM吸入器中。
相似地，制备了具有相同相对百分比组成但单位剂量为10mg的粉末制剂，并且装入WO2004/012801中公开的多剂量干粉吸入器中。
以相似的方式，制备了包含化合物C1、C3、C4、C5或C6的制剂。
实施例4-包含化合物C2的可吸入干粉制剂(制剂7和8)
用表6和7中记载的组成制备了更多根据本发明的粉末制剂。
表6
表7
以相似的方式，制备了包含化合物C1、C3、C4、C5或C6的制剂。
实施例5-化合物C2的抗炎活性的评价
按照Eur J Pharmacol 2002年2月22日；437(3):187-94中所述的方法，使用很小的改动，在肺炎急性模型中在体内评价了本发明的优选化合物之一的功效。
简而言之，通过腹膜内注射1mL盐水中含有卵清蛋白(OVA，1mg/大鼠)的悬浮液连续3天，使雄性Brown-Norway大鼠(150-200g)敏化。两-三周后，通过吸入的抗原(OVA，盐水中1％)诱发气道炎症。将载体对照处理的动物暴露于盐水气雾剂。用OVA的气雾剂激发导致了支气管肺泡灌洗液(BALF)中嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞和淋巴细胞浓度的统计学显著增加，这些全部都是急性的正在进行中的肺部炎症的标志。为了检测抑制功效，将微粉化化合物C2与乳糖以不同浓度混合，并且在抗原气雾剂之前2小时作为单剂量通过气管内途径给药。
进行了测试化合物对BALF中的OVA诱发的嗜曙红细胞增多的抑制作用的剂量-应答曲线，并且取化合物C2的ED50剂量作为该生物试验中功效的测量。化合物C2的ED50剂量值为0.028μmol/kg(0.016-0.051)体重，这应当对应于100-600μg/天的人剂量。
本发明包括下述的具体实施方案：
1.一种可吸入干粉制剂，其包含作为(-)对映异构体的通式(I)化合物的颗粒，
其中：
n是0或1；
R1和R2可以相同或不同，并且选自：
-直链或支链(C1-C6)烷基，任选被一个或多个卤素原子取代；
-OR3，其中R3是任选被一个或多个卤素原子或C3-C7环烷基取代的直链或支链(C1-C6)烷基；和
-HNSO2R4，其中R4是任选被一个或多个卤素原子取代的直链或支链(C1-C4)烷基，
其中R1和R2中的至少一个是HNSO2R4；
和由生理学上可接受的药理学上惰性的材料制得的载体颗粒。
2.根据具体实施方案1的可吸入粉末，其中以10μg至2000μg的单剂量来给药通式(I)的化合物。
3.根据具体实施方案2的可吸入粉末，其中单剂量为20μg至1000μg。
4.根据具体实施方案3的可吸入粉末，其中单剂量为50μg至800μg。
5.根据具体实施方案4的可吸入粉末，其中单剂量为100μg至600μg。
6.根据具体实施方案5的可吸入粉末，其中单剂量为100μg或200μg，400μg或600μg。
7.根据具体实施方案1至6任一项的可吸入粉末，其中载体包含选自葡萄糖、阿拉伯糖、麦芽糖、蔗糖、右旋糖和乳糖的晶体糖或选自甘露糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和山梨糖醇的多元醇。
8.根据具体实施方案7的可吸入粉末，其中糖是乳糖。
9.根据具体实施方案8的可吸入粉末，其中糖是α-乳糖单水合物。
10.根据具体实施方案1至9任一项的可吸入粉末，其中载体是具有等于或小于10微米的质量中位直径(MMD)的细分散颗粒形式。
11.根据具体实施方案1至9任一项的可吸入粉末，其中载体是具有至少50微米的质量直径的粗粒形式。
12.根据具体实施方案11的可吸入粉末，其中质量直径大于80微米。
13.根据具体实施方案12的可吸入粉末，其中质量直径为150至400微米。
14.根据具体实施方案1至9任一项的可吸入粉末，其中载体包含具有150至400微米质量直径的粗粒和具有等于或小于10微米MMD的细粒的混合物。
15.根据具体实施方案10至14任一项的可吸入粉末，进一步包含一种或多种选自氨基酸、水溶性表面活性剂、润滑剂和助流剂的添加剂材料。
16.根据具体实施方案15的可吸入粉末，其中添加剂材料是润滑剂。
17.根据具体实施方案16的可吸入粉末，其中添加剂材料是硬脂酸镁。
18.根据具体实施方案17的可吸入粉末，其中硬脂酸镁以为0.01至2％重量的含量存在，基于制剂的总重量。
19.根据具体实施方案18的可吸入粉末，其中硬脂酸镁的含量为0.02至1％w/w。
20.一种包含根据具体实施方案1至19任一项的可吸入干粉制剂的干粉吸入器。
21.根据具体实施方案1至19任一项的可吸入干粉制剂，用于预防和/治疗呼吸道疾病，如哮喘和慢性梗阻性肺病(COPD)。
22.包含根据具体实施方案1至19任一项的可吸入干粉制剂和干粉吸入器的药包。