专利名称：吡啶衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及包括杂环化合物的新型吡啶，更具体地是涉及含有连接在1，3-二噁烷环4位上的吡啶基部分的新的1，3-二噁烷-5-基链烯酸。本发明的酸类具备有价值的药物性质，本发明包括含有该类新型酸的药物组合物和其制造方法以及这类酸的医药用途。在本发明中还包括该类新型酸在制造用于治疗温血动物例如人类的药剂中的用途。
已经知道花生四烯酸代谢物血栓噁烷(thromboxane)A(下文称之为″TXA2″)是强力的血管收缩剂和血小板聚集剂，TXA2还是支气管和气管平滑肌的缩窄剂。因此TXA2可能与多种病情有关，例如局部缺血性心脏病如心肌梗塞、心绞痛，脑血管病如大脑短暂的局部缺血、偏头痛和突然发作，周围血管疾病如动脉粥样硬化、微血管病、高血压和脂质不平衡导致的血液凝结缺陷。
可以认为TXA2是通过血栓噁烷受体而发挥它的生理作用的，在该受体上，从花生四烯酸衍生多种致收缩的前列腺物质例如前列腺素H2，F2α和前列腺素D2，能产生收缩作用。对于减轻TXA2作用有两种主要的方法，第一种是通过使用一种药剂，它能优先占有血栓噁烷受体，但不会产生与TXA2结合(或前列腺素H2，F2α和/或D2)后的收缩作用。这样的药剂被认为具有拮抗TXA2特性。第二种方法是使用这样一种药剂，该药剂能抑制一种或多种与产生TXA2有关的酶，特别是能抑制称为血栓噁烷合成酶(TXA2synthase)的酶。这样的药剂被认为是一种TXA2合成酶抑制剂。因此可见，那些具有拮抗TXA2的拮抗特性和能抑制TXA2合成酶的药剂可以预期在治疗与TXA2有关的一种或多种上述疾病或其它疾病中有治疗价值。同样，具有TXA2拮抗特性的药剂可以预期在治疗那些与前列腺素H2，F2α和/或D2有关的疾病尤其在治疗气喘和炎症疾病中更有它们的价值。虽然1，3-二噁烷TXA2拮抗药是已知的(例如，在欧洲专利公开号94239B1中)，例如某些TXA2合成酶抑制剂(例如，在欧洲专利申请公开号98690A2中)，但尚未能得到肯定兼备两种特性并达到有效程度的化合物。
然而，现在我们已发现(并且这是用于我们发明的基础)，某些含有连接于1，3-二噁烷环4位上的吡啶基部分的一些具有式I的1，3-二噁烷-5-基链烯酸(分子式I与其它化学结构式一起示于说明书的结尾)是有效的TXA合成酶抑制剂，并且还具有显著的TXA2拮抗特性，所以是有效的药物药剂。
按本发明，提供式I的1，3-二噁烷链烯酸衍生物或其药物上可接受的盐，(式I和其它化学式将在下文以罗马数目字示出)其中A1是(1-6C)亚烷基；R1是(1-6C)烷基，三氟甲基，(3-6C)环烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或是一个式R3·A2-基团，其中R3是吡啶基，苯基或带有1个或2个选自卤素、三氟甲基、硝基和氰基取代基的苯基，并且其中A2是(1-6C)亚烷基，氧代(1-6C)亚烷基，(2-6C)亚链烯基或是一个直接连至R3的键；R2是羟基、一种生理上可接受的醇残余基，或是(1-4C)链烷磺酰氨基；X是氢、羟基或(1-4C)烷氧基；Y是1，2-亚乙烯基；并且n是整数1或2。
可以看到絀化合物具有不对称碳原子并且它们可以外消旋的和旋光性的形式存在和离析出来。本发明包括外消旋的和一切旋光性的形式(或它们的混合物)，它们能对抗一种或多种TXA2作用和抑制TXA2合成，本领域的专业人员已周知如何制备各种旋光异构体(例如通过从旋光性的起始原料合成或将外消旋形式拆开)，并且也知道如何用一种或多种与下文所述的标准试验来测定其TXA2拮抗药特性和TXA2合成酶抑制特性。
由于在式I的1，3-噁烷部分的2，4-和5位上的基团与1，2-亚乙烯基Y邻接，不言而喻，这些基团具有相关的顺式立体化学结构(即该化合物以″Z″异构体存在)。此外，虽然此处所列的化学式表示了具体的构型，但是并不必定是表示该绝对构型。
还有不言而喻的是一般术语“亚烷基”包括直链和支链基团如1，2-亚乙基和亚乙基(1，1-亚乙基)以及其它一般术语也是作类似的适当解释。然而，当使用特定术语如“丁基”时，这是特定指直链或正丁基，当需要时可以特定指链异构体如“叔丁基”。
当R1是(1-6C)烷基时的具体涵义例如包括甲基，乙基，异丙基和叔丁基，其中后二个基团是优选的；当R1是(3-6C)环烷基时例如包括环戊基和环己基；当R1是(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基时例如包括1，1-二甲基-2-甲氧基乙基和1-甲基-1-丙氧基乙基。
当R2是生理上可接受的醇残余基时的具体涵义是那些使得以后生成的酯可生物降解的基团，它们选自例如可任意带有羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-6C)烷基如甲基，乙基，2-羟乙基，2-甲氧乙基，丙基或3-羟丙基；苯基；以及苄基；其中后二种基团可以任意带有1个或2个任意选自卤素(例如氟，氯，溴或碘)，(1-4C)烷基(如甲基或乙基)和(1-4C)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)的取代基。
当R2是(1-4C)链烷磺酰氨基时的具体涵义，例如包括甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基和丁基磺酰氨基。
当A1是(1-6C)亚烷基时的具体涵义例如包括亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，1-二甲基-1，2-亚乙基和1，1-二甲基-1，3-亚丙基。
当A2是(1-6C)亚烷基时的具体涵义例如包括(1-4C)亚烷基(如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，2，2-亚丙基和1，1-二甲基-1，2-亚乙基)和3，3-亚戊基；当A2是(2-6C)亚烷基时的具体涵义例如包括1，2-亚乙烯基，1，3-亚丙烯基和2-丁烯-1，4-亚基；当A2是氧代(1-6C)-亚烷基时例如包括氧代亚甲基，氧代-1，4-亚丁基(oxytetramethylene)(即右式基团-O.(CH2)4-)，1-氧代-1-甲基乙基(即右式基团-O.C(CH3)2-)和2-氧代-1，1-二甲基乙基(即右式基团-O.CH.C(CH3)2-)，此处不言而喻的是，该氧是连接至R3基团而不是1，3-二噁烷环。
当R3是吡啶基时的具体涵义例如是3-吡啶基。
当R3是卤代苯基时作为任意取代的囟基的具体涵义例如是氟，氯或溴。
当X是(1-4C)烷氧基时的具体涵义例如是甲氧基或乙氧基。X的优选涵义例如是氢。
通过实例，一般优选的涵义是n为1，Y为顺式1，2-亚乙烯基，A为1，2-亚乙基或1，3-亚丙基。
特别有意义的本发明的一组化合物包括式II化合物，其中A3是(1-4C)亚烷基；R4是三氟甲基，分枝的(3-6C)烷基，或是式R5·A4基团-其中R5是吡啶基，苯基或带有1个或2个选自卤素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基，和其中A4是(1-4C)亚烷基，氧代(1-4C)亚烷基或直接连至R5的键；Y是1，2-亚乙烯基；Q是一个3-吡啶基或4-吡啶基部分；以及X，R2和n具有上述的任何定义；还有当R2是羟基或(1-4C)链烷磺酰氨基时，包括式II化合物的药物上可接受的盐。
在上述基团中，优选的涵义是Y为顺式1，2-亚乙烯基，R2是羟基，n是整数1和X是氢。
特别有意义的一组本发明化合物中包括式III化合物及其药物上可接受的盐，其中A是(1-4C)亚烷基；R5是吡啶基，苯基或具有1个或2个选自卤素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基；以及R4是(1-4C)亚烷基，氧代(1-4C)亚烷基或者是直接连至R5的键。
A3的特别涵义例如包括当A1是(1-4C)亚烷基的上述那些定义例如1，2-亚乙基，1，3-亚丙基和1，1-二甲基-1，2-亚乙基，在这些涵义中一般优选的是1，2-亚乙基。
A3的特别涵义包括例如当A2是直接键，(1-4C)亚烷基或氧代(1-4C)亚烷基时的上述定义，例如是一个直接键，2，2-亚丙基，1，1-二甲基1，2-亚乙基和1-氧-1-甲基乙基(即右式基团-O.C(CH3)2-)；和R5例如包括3-吡啶基，苯基，4-卤代苯基(如4-氯代或4-溴代苯基)，2-卤代苯基(如2-氟代或2-氯代苯基)，二卤代苯基(如3，4-二氟代-，3，4-二氯代-或2，4-二氯代苯基)，硝基苯基(如2-硝基-，3-硝基或4-硝基苯基)，2-氰苯基，4-氰苯基，2-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基。
R1的特定涵义例如包括有三氟甲基，异丙基，叔丁基，环己基，苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，2-氰苯基，4-氰苯基，4-硝基苯基，2-氯代-5-硝基苯基，3，4-二氯代苯基，2，4-二氯代苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，1-苯氧基-1-甲基乙基(其中的苯氧基部分可以任意带有2-氟，2-硝基，2-三氟甲基，3-氟，3-溴，3-硝基，4-氟，4-溴，4-氰基，4-硝基，2，4-二氯，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1-(3-吡啶氧基)乙基，1-丙氧基-1-甲基乙基和1，1-二甲基-2-苯乙基(其中的苯基部分可以任意带有3-溴，3-硝基，4-氟，4-硝基，4-三氟甲基，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，苯乙烯基和2-硝基苯乙烯基。
在本发明的上述化合物中，R2的特别优选的涵义例如是羟基，还有X的特别优选的涵义例如是氢。
在附属的实施例中叙述和提供了本发明的具体的新型化合物及其药物上可接受的盐，用作进一步描述本发明的特征。特别优选的是实施例4，8，11和28的化合物。
虽然所有的式I化合物能与合适的酸形成盐；但可以理解的是当R2是羟基或链烷磺酰氨基时，该式I化合物是两性的，并且既能同酸又能同碱形成盐。用于上述化合物的药物上可接受的盐例如包括碱金属和碱土金属盐，铵盐，与有机胺形成的盐和能形成生理上可接受的阳离子的季碱形成的盐，如与甲胺，二甲胺，三甲胺，1，2-乙二胺，哌啶，吗啉，吡咯烷，哌嗪，乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，氢氧化四甲基铵和氢氧化苄基三甲基铵形成的盐，以及与能提供生理上可接受的阴离子的酸形成的盐，例如与无机酸如与囟化氢(如氯化氢和溴化氢)，硫酸和磷酸形成的盐和与强的有机酸例如与对甲苯磺酸和甲磺酸形成的盐。
式I化合物可以通过本领域已知的用于制造相似结构的化合物的常规有机化学方法来制造。本文提供了这些方法用作进一步描述本发明的特征，并通过下列代表性的程序来说明，其中R1，R2，X，Y，A1和n具有在上文规定的涵义。(a)用于制备其中R2是羟基的那些式I化合物，将式IV的醛与式R3P＝CH·A1·CO2-M+的维悌希试剂反应，其中R是(1-6C)烷基或芳基(特别优选的是苯基)和M+是合适的金属阳离子例如碱金属阳离子如锂，钠或钾阳离子。
在一般的制造方法中，在所需的式I化合物中与1，2-亚乙烯基邻接的取代基最好是所含相关的顺式立体化学结构占优势，也即呈″Z″异构体的形式。然而通常该方法还产生少量具有相关的反式立体化学结构的相似化合物(也即″E″异构体形式)，它们可以用如色谱法或结晶等常规方法除去。
该方法可以在下列合适的溶剂或稀释剂或以一种或多种这类溶剂或稀释剂的混合物中方便地进行，例如在芳族溶剂中如苯，甲苯或氯苯，在醚中如1，2-二甲氧基乙烷，叔丁基甲基醚，二丁醚或四氢呋喃，在二甲亚砜或环丁砜中进行。通常该方法在例如-80℃至40℃温度范围进行，但在室温或接近于室温如在0-35℃范围可以方便地实施。
(b)其中x是羟基的那些化合物，可以用其中P是被护的羟基的式V化合物通过常规方法去保护基来制备。
特别合适的被护羟基的实例包括例如(1-4C)烷氧基(如甲氧基)，苄氧基，烯丙氧基，四氢吡喃-2-基氧基，(1-4C)链烷磺酰氧基(尤其是甲磺酰氧基)和不超过10个碳原子的三烷基甲硅烷氧基。
使用的去保护基条件完全取决于该被护羟基的性质。特定羟基保护基的去除在标准有机化学书籍中有充分的资料记载，并且这些常规方法在本领域是熟知的，它们包括在本发明的方法中。因而，例如，特定基团可以按下列方法脱除(1)烯丙基或四氢吡喃-2-基通过用如三氟乙酸之类的强酸在例如10至40℃进行处理；(2)三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基是优选的)通过用氟化四丁基铵或氟化钠水溶液在合适的溶剂或烯释剂如四氢呋喃或叔丁基甲基醚并且通常在室温或接近室温即在10至35℃范围方便地进行反应；(3)链烷磺酰基在碱存在下(如氢氧化钠或氢氧化钾)于合适的含水溶剂(如(1-4C)链烷醇水溶液中)并在如0至60℃温度下进行水解；(4)烷基用碱金属硫代烷醇盐或二苯基磷化物(如硫代乙醇钠在例如N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在如50-160℃，或二苯基磷化锂在如甲基叔丁基醚或四氢呋喃溶剂中于如0-60℃)进行处理；或(5)苄基在如乙醇的链烷醇中于室温或接近室温的温度和常压进行钯催化氢解，或通过用碱金属如钠在液氨中进行反应。
(c)将其中T1和T2之一是氢和另一个是氢或是式-CRaRb·OH(其中Ra和Rb可以是相同或不同的(1-4C)烷基)基团的式VI二醇衍生物与式R1·CHO的醛衍生物或其缩醛，半缩醛或水合物进行反应。
该醛衍生物或其水合物或其缩醛或半缩醛与一个(1-4C)链烷醇(如甲醇或乙醇)可以适当地过量存在。
通常该反应是在例如0至80℃范围的温度条件下，在如氯化氢、溴化氢、硫酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等酸存在时，并方便地在合适的溶剂或稀释剂如二氯甲烷、甲苯、二甲苯或醚如四氢呋喃、二丁醚、甲基叔丁基醚或1，2-二甲氧基乙烷中进行。
那些其中T1和T2均是氢的VI起始物可以这样得到，例如通过将Ra和Rb中其中一个是氢或是(1-4C)烷基(如甲基或乙基)并且另一个是(1-4C)烷基的式VII化合物的二噁烷环进行温和的酸催化水解或醇解而制得；也可以通过用与本文中方法(a)的类似方法得到，例如与在欧洲专利申请公开号94239中叙述的类似方法。一般是在10至80℃温度范围，使用含水的无机酸如盐酸，在链烷醇如乙醇或2-丙醇或醚(如四氢呋喃)作溶剂的条件下进行该水解或醇解。
其中T1和T2之一是氢和另一个是式-CRaRb·OH基团的式VI起始物，是形成上述其中T1和T2均是氢的式VI起始物的中间体。然而，所述的中间体通常不进行分离或表征。
因此，本发明还提供了一个方法(c)的优选的改进的步骤(d)，该方法包括将其中Ra和Rb之一是氢、甲基或乙基和另一个是甲基或乙基的式VII 1，3-二噁烷与过量的式R·CHO(或其水合物，缩醛或半缩醛)在酸(如上述所给定的酸中的一种酸)存在时，方便地在例如10至80℃的温度范围，任意地在合适的溶剂或稀释剂(如上述给定的溶剂中的一种溶剂)中进行反应。
有时，当式R1·CHO的醛不是特别活泼或当与式VI或VII化合物反应倾向于形成无环的半缩醛时，例如，当2，2，2-三氟乙醛用于制备其中R是三氟甲基的式I化合物时，对于改进方法(c)和(d)是必要的。因而，本发明另一个方法(e)包括将其中T2是氢和T1是链烷磺酰基(尤其是甲磺酰基)或芳基磺酰基(尤其是苯或甲苯磺酰基)与式R1·CHO的醛(或其水合物，缩醛或半缩醛)(例如与2，2，2-三氟乙醛或其水合物)在合适的酸存在时，在如同方法(c)所给的一般条件下进行反应，接着将得到的无环中间体进行碱催化环化，例如使用合适的碱(如碳酸钾或氢化钠)在合适的溶剂或稀释剂(如上述的醚)并于如20-25℃的温度范围进行环化。这样的方法在下文的实施例34中进行说明，使用其中R2是甲氧基的式VI化合物，在形成二噁烷后，接着通过水解状该甲氧基转化为羟基。
上述必需的起始物式VI链烷磺酰基或芳基磺酰基酯可以从相应的式VI二醇(T1＝T2＝氢)通过与1摩尔当量的合适链烷磺酰囟或芳基磺酰囟(如甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯)在适宜的溶剂或稀释剂(如醚或二氯甲烷)中，于室温或接近室温的温度和适宜的碱(三乙胺或吡啶)存在的条件下进行反应而方便地得到。
(f)分解式VIII的酯，其中R6是(1-6C)烷基(尤其是甲基，乙基，丙基或叔丁基)，任意带有一个或二个囟素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基或苄基。
该分解作用可以使用任何一种或多种常规试剂和本领域用于将酯转化成酸的熟知条件来进行。因此，例如，该分解反应可以通过碱催化水解，如使用碱金属氢氧化物如锂，钾或钠的氢氧化物在含水体系中方便地在合适的溶剂或稀释剂如四氢呋喃，甲醇，乙醇或叔丁基甲基醚存在下并于一般的温度范围如10至60℃以及方便地在室温或接近室温的条件下进行。另一种方法，当R6是叔丁基时，该分解可以用加热的方法进行，通过将式VIII化合物在一般的温度范围如80至150℃，单独地或在合适的稀释剂如二苯醚或二苯砜中进行加热分解。
用于上述方法(a)-(f)中的所需起始物料可以通过熟知的供制备相应结构的化合物的一般方法得到，例如使用与那些在欧洲专利号94239B1和专利申请号98690A2叙述的相类似的方法。
式IV的醛可以这样得到，例如，从如在下文反应图示1和2中表示的以及在各实施例中说明的式XI的烯丙基化合物得到，已经明了到，当需要特定的立体异构体时，应实施选择性还原程序并使用例如色谱法分离任何异构体混合物。另一种方法，当需要特定的立体异构体时，它可以从其中R7是(1-4C)烷基(尤其是异丙基)的式XI的3-〔2-(1-羟基-1-吡啶甲基)戊烯-4-基〕噁唑烷-2-酮的特定对映体起始而得到，该式XI对映体是通过如在下文反应图示3中表示的方法从相应的3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮与吡啶基甲醛的3-羟基丁醛进行醇醛缩合而得到。〔该方法尤其适用于得到式I化合物的个单个对映体〕。
按式V的被护羟基衍生物是可以这样得到，例如通过上述方法(c)或(d)，用一个与式VII的1，3-二噁烷相类似(但其中X是合适被护羟基)的合适化合物来进行，使用与上述类似的标准方法能容易地得到这些式VII化合物，在附带的实施例中将对这些内容进行陈述。
用于制备其中吡啶基部分带有X并且具有相关的顺式立体化学结构的链烷醇酸侧链的式I或式VII二噁烷的式VI的适当的二醇可以这样获得，例如，使用与在欧洲专利申请公开号142323中叙述的类似方法，从合适的吡啶甲醛和琥珀酐及一种如在反应图示3中用于醇醛缩合的适宜碱起始而制得。
式VIII的酯可以这样制得，例如通过方法(c)，使用合适的相应于式VI的二醇酯来进行。
必需的维悌希试剂可以通过常规方法得到，例如用一种强碱如氢化钠，二异丙基氨化锂，叔丁醇钾或丁基锂处理该相应的鏻囟化物而制得。一般它们只是在进行上述缩合方法(a)之前就地制成。
不言而喻，其中R2是羟基的式I化合物还可以通过本领域熟知的其它常规方法得到，例如通过碱催化水解相应的胺或腈而得。另外，那些R2不是羟基的式I化合物可以通过常规的酯化或磺酰胺化方法，从其中R2是羟基的该化合物(或其活性衍生物)和合适的醇，酚或(1-4C)链烷磺酰胺而制得。这些方法也在本发明的范围内。
此后，当需要式I化合物的盐时，可以通过与能提供生理上可接受的离子的适宜碱或酸反应得到，或可以用其它任何常规的成盐方法得到。
另外，当需要式I化合物的一种旋光性形式时，可以用一种旋光性起始物实施上述的方法之一(例如反应图示3中叙述的如同下文实施例40中说明的一个方法)。另一个方法，可以解析外消旋形式的式I化合物，例如通过与一种旋光形式的适宜的有机酸或碱如樟脑磺酸，麻黄碱，氢氧化N，N，N-三甲基(1-苯乙基)铵或1-苯乙胺反应，再用常规方法分离所得到的这些盐的非对映异构体混合物，例如通过从合适的溶剂如(1-4C)链烷醇中分级结晶，此后，使用常规方法，通过用酸(或碱)例如使用含水的无机酸如稀盐酸(或碱的水溶液如氢氧化钠水溶液)处理，可以游离出所述旋光性形式的式I化合物。
通常，式I化合物的对映异构体形式中在该二噁烷环上的基团具2S，4S，5R的构型是优选的。
本文所限定的若干中间体是新的，例如那些式VI，V，VI，VII，VIII和IX及XI的中间体并作为本发明的进一步单独的特点。另外应注意到另外一些式VII化合物(如那些其中Ra和Rb均是甲基或乙基的)具有有效的血栓噁烷A2合成酶抑制特性，并且它们本身作为药物或以药物组合物形式的药物都是有价值的，这些也在本发明的范围内。
正如早已说明的那样，式I化合物具有显著的TXA2拮抗药特性，并且是TXA2合成酶抑制剂。该TXA2拮抗作用可以用下列标准试验之一来证明(a)与由Piper和Vane(Nature，1969，223，29-35)设计相类似的大鼠主动脉条模式用作如已知的U46619(由RL Jones等在″Chemistry，Biochemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids″edited by S M Roberts and F Scheinmann，at page 211；PergamonPress 1979叙述的)的TXA模拟试剂的主动肌。
(b)血小板聚集试验是基于由Bom(Nature，1962，194，927-929)叙述的方法，并包括(i)通过加入TXA2模拟试剂U46619，集聚人类的含有柠檬酸盐的并富含血小板的血浆，从而制出剂量响应曲线；(ii)在增加试验化合物量(通常以10-5M至10-10M范围)存在的情况下制出关于U46619促进血小板聚集作用的剂量响应曲线；和(iii)在有试验化合物和没有试验化合物的情况下计算对于U46619聚集作用的50％响应值，在各种浓度的平均值计算KB值来表示该试验化合物TXA2拮抗作用的效力；或(c)支气管缩小试验，包括测定试验化合物在Konzett-Rossler麻醉的肠鼠模式(如由Collier和James于Brit.J.Pharmacol.，1967，30，283-307中改良的)通过静脉注射TXA2模拟试剂U46619所诱发的支气管缩小的抑制作用，并包括；(i)通过静脉注射恒定体积的增加U46619给药浓度(0.2-4μg/kg)的生理盐水溶液，制出对于U46619诱发支气管缩小的渐增累计剂量响应曲线，并把没有空气流向试验动物时表示为理论上达到的支气管缩小最大值；(ii)制出每间隔30分钟(共计3小时)在口服试验化合物后，相对于U46619诱发支气管缩小的渐增累计剂量响应曲线；和(iii)计算有关试验化合物的剂量比率(该比率是在有试验化合物或没有试验化合物存在的情况下，U46619对于发生50％支气管缩小所需的浓度比率)来表示它的TXA2拮抗作用效力。
试验(b)可以通过下列方法方便地变换来证明在体内该TXA2效应的拮抗作用，即在对实验动物如家兔、大鼠、豚鼠或狗使用试验化合物后，测定得到试验化合物对于血小板聚集的作用。然而，当开始研究狗的血小板聚集时，必须使用预定阈限浓度的血小板聚集剂二磷酸腺(约0.4-1.2×10-6M)与TXA2模拟剂U46619。
TXA2对脉管系统效应的拮抗作用也可以测定，例如用大鼠以下列方法测定(d)雄性大鼠(Alderley Park品系)用戊巴比妥钠麻醉并在其颈动脉处监视血压。通过颈静脉进行静脉注射给予TXA2模拟剂U46619(5μg/kg)，导致收缩期血压增加20-30mm/Hg(2640-3970帕斯卡尔)。为保证响应充分，将该方法重复两次。然后将试验化合物以静脉注射(通过颈静脉)或口服(通过插管)直接进入胃中的方式给药，在给予测试剂量的试验化合物五分钟后，该动物对U46619作出响应，并再继续每10分钟给予试验化合物，直至U46619的升血压效应不再被抑制为止。
试验化合物的TXA2合成酶抑制特性可以用标准的体外试验方法〔试验(e)〕来验证，即按照Howarth等(Biochem.Soc.Transactions，1982，10，239-240)叙述的方法，使用人血小板微粒体TXA合成酶制剂，使用定量薄层放射色谱法来确定〔1-14C〕花生四烯酸向TXA2代谢物血栓噁烷B(TXB2)的转化作用。
试验化合物的TXA2合成酶抑制特性还可以用一种标准方法〔试验(f)〕来验证，该方法包括从实验动物(代表性的是大鼠，但也可以是豚鼠、家免或狗)一般通过口服途经服用试验化合物后得到的血液样品。该样品用抗凝血药处理后，首先用胶原(在约100μM)于37℃保温培育，然后与环氧酶抑制剂消炎痛(在约10-3M)一起混合胄姆掷耄ü 准的放射免疫测定技术来测定TXA2代谢物TXB2含量。通过将存在于服用试验化合物的动物血浆中TXB2的含量同存在于服用安慰剂的对照组动物血浆中TXB2的含量相比较，可以评价TXA2合成酶抑制特性。
通常，其中R1和R2是羟基的式I化合物按上述一种或多种试验表明有下列范围的作用试验(a): pA2＞5.5试验(b)KB＜1.5×10-6M
试验(c)剂量比率＞5，(在给药10mg/kg后1小时)试验(d)采用口服≤50mg/kg至少1小时后明显抑制U46619诱发的高血压。
试验(e)IC50＜1.0×10-6M试验(f)给药≤100mg/kg 1小时后，明显的抑制TXB2产生。
用有效的代表性的式I化合物，以最小有效剂量的各种倍数进行体内试验(c)，(d)或(f)，没有观察到过多的毒性和其它不适宜的作用。
一般，其中R2不是羟基的式I化合物在上述体外试验中表现低的活性，但在体内试验中表明有与R2为羟基的式I化合物有类似活性。
作为说明，在下文实施例2中叙述了本发明化合物具有TXA2拮抗药和TXA2合成酶抑制特性，用下列表示在试验(b)中KB为6.5×10-7，在试验(e)中IC50为4.8×10-8M，并且在试验(f)中给大鼠口服25mg/kg后直至5小时，表现基本上完全抑制TXB2产生，并且对试验动物全无毒性迹象。
如上所述，由于式I化合物兼备TXA2拮抗药和TXA2合成酶抑制特性，所以它能用于治疗或预防温血动物中涉及TXA2(或前列腺素H2，D2和/或F2α)引起的疾病或有害症状。通常，为此目的，将式I化合物通过口服，直肠的，静脉注射的，皮下注射的，肌内的或吸入的途径给药，以便以例如0.01-15mg/kg(按体重)的范围剂量每天给药不超过四次，视给药途径，症状严重程度以及受治疗患者的体重和年龄而不同。
通常式I化合物是以药物组合物的形式使用，该组合物包括式I化合物或如上文限定的它的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的稀释剂或载体。提供这些组合物作为本发明的另一特征，并可以是不同的剂量给药形式。例如，用于口服给药的片剂，胶囊，溶液或悬浮液形式；用于直肠给药的栓剂形式；用于经静脉或肌内注射给药的灭菌溶液或悬浮液形式；用于吸入给药的气溶胶或喷雾溶液或悬浮液的形式；和用于通过吹入法给药的以与药物上可接受的惰性固体稀释剂如乳糖一起的粉末形式。
该药物组合物可以通过常规方法，使用本领域熟知的药物上可接受的稀释剂和载体得到。用于口服给药时，为减少式I活性成分与胃酸接触的片剂和胶囊可以用包覆肠溶衣如包括乙酸邻苯二甲酸纤维素来方便地形成。
本发明的组合物还可以含有一种或多种对于所治疗疾病及症状有用的已知试剂；例如已知的血小板聚集抑制剂，降血脂(hypolipidemic)剂，抗高血压剂，血栓溶解剂，β-肾上腺素能阻断剂或一种有效的血管舒张药也可以存在于本发明的药物组合物中，用于治疗心脏或血管疾病或症状。同样，作为实例，抗组胺，类固醇(如二丙酸氯地米松)，色甘酸钠，磷酸二酯酶抑制剂或β-肾上腺素能刺激剂是有效的，也可以存在于本发明的药物组合物中，用于治疗肺部疾病或症状。更进一步，为用于上述任一种疾病或症状治疗作用的需要而改进TXA2拮抗药和TXA2合成酶抑制作用的综合平衡，在按本发明的组合物中，除了式I化合物或其药物上可接受的盐外，可以存在已知的TXA2拮抗药，如在欧洲专利申请号201354中叙述的优选化合物或已知的TXA2合成酶抑制剂如dazoxiben或furegrelate〔U63557〕。
式I化合物除了作为人类治疗药剂的上述用途外，对于患有类似症症的有商业价值的温血动物如狗，猫，马和牛的兽医治疗方面也是有效的。通常用于这一类的治疗时，式I化合物一般采用与上述对于人类给药的类似剂量和类似方式给药。式I化合物在用于实验动物如猫，狗，家兔，猴子，大鼠和小鼠在测定TXA2作用时作为发展试验系统及其标准化的药理工具和作为新的和改进的治疗剂的继续挥索方面也是有意义的。由于式I化合物的TXA2拮抗药和合成酶抑制特性，因而它们还可用于温血动物(或其一部分)在进行人工体外循环例如进行肢体或器官移植时，帮助维持血和血管的活力。当式I化合物用于这个目的时，通常例如按血液中0.1至10mg/l范围给药，以便达到一个稳定态的浓度。
现在将通过下列非限制性的实施例来说明本发明，其中实例1和17是叙述制备有用的中间体，并且除非另有规定外(i)浓缩和蒸发是通过旋转汽化器在真空中进行的；(ii)操作是在室温即18-26℃范围内进行；(iii)闪柱色谱法是在Fluka Kieselgel 60(商品目录号60738)(由Fluka AG，Buchs，Switzertand CH-9470供应)进行的；(iv)本文给出的收率仅供帮助读者之用，而不是通过刻苦方法研究必定能达到的最大值；(v)质子NMR谱通常在90或200MHz用四甲基硅烷(TMS)作为内标准物，在CDCl3中进行测定，并可以表示为相对于TMS百万之几的化学位移(δ值)，使用指明主峰的常规式缩写字S表示单峰；m表示多重峰；t表示三重峰；br表示宽峰；d表示二重峰；(vi)为方便起见，外消旋的最终产物用术语“顺式”或“反式”来命名，以描述在二噁烷环上取代基的有关构型，即在这些外消旋体中，在4位和5位的取代基称为(4，5-顺式)而不用更准确的符号(4SR，5RS)，后一种的符号用于下文实施例40中叙述的对映体命名。
实施例1在氩气氛下将2-〔(4，5-顺式)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)乙醛(D)，(0.20g)在无水四氢呋喃(THF)(7ml)中的溶液加至从溴化(3-羧丙基)三苯基鏻(0.91g)和叔丁醇钾(0.48g)在无水四氢呋喃(30ml)中制备得到的搅拌着的，冰冷却的溶液中。该混合物搅拌2小时，然后用冰冷水(50ml)处理。浓缩溶液并再加入水(25ml)。加入少许草酸晶体将其pH调节至7，用乙酸乙酯萃取该溶液(3×40ml)。水相用草酸酸化至pH4并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，用饱和盐水(50ml)洗涤这些合并的萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇(95∶5，v/v)洗脱得到4(z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5基〕己烯酸油状物(0.19g)；NMR1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，3.85(1H，dd，J＝12HZ，1.5Hz)，4.15(1H，dm，J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1(1H，br s)and 8.45-8.60(2H，m).
必需的起始原料按如下制备(i)在氩气氛下将2-(烟酰基)乙酸甲酯(17.9g，通过E Wenkert等“J.Org.Chem.1983，48，5006”的方法制备)加至金属钠(2.3g)在甲醇(200ml)的溶液中。产生的混合物在25℃搅拌30分钟，然后加入烯丙基溴(12.0g)再继续搅拌过夜。再加入一些量的烯丙基溴(约2g)，混合物搅拌48小时，然后浓缩，剩余的油状物于水和醚之间分配，水层用醚萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，用石油醚(b.p.60-80°)和乙酸乙酯混合物(1∶1，v/v)洗脱得到甲基-2-烟酰基-4-戊烯酸酯(A)的浅黄色油状物(13.8g)；NMR2.6-2.9 (2H，m)，3.7(3H，s)，4.4(1H，m)，4.9-5.2(2H，m)，5.5-6.0(1H，m)，7.2-7.5(1H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.7-8.8(1H，m)and 9.1-9.2(1H，m).
(ii)在氩气氛下，以不使温度超过10℃的速率将A(8.8g)在无水THF(40ml)中的溶液加至氢化铝锂(1.8g)在无水THF(80ml)的悬浮液中。2小时后，混合物在冰中冷却，然后加入乙酸乙酯(20ml)破坏过量的试剂，接着加入饱和氯化铵水溶液(50ml)。过滤除去沉淀并用乙酸乙酯洗涤，分离水相并用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有机部分，用饱和盐水洗涤，干燥(MgS04)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和甲醇(95∶5 v/v)混合物洗脱得到2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(B)(5.3g)的油状物(差向异构体的混合物)；NMR1.8-2.2(3H，m)，3.6-4.1(4H，m)，4.7-5.2(3H，m)，5.6-5.9(1H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.65-7.8(1H，m)8.4-8.6(2H，m).
(iii)B(5.2g)，对甲苯磺酸(5.2g)和2，2-二甲氧基丙烷(50ml)的混合物在室温搅拌过夜。加入三乙胺将其pH调节至8-10，在减压下浓缩该溶液，残余物通过闪柱色谱法纯化，用石油醚(b.p.40-60°)和乙酸乙酯(60∶40 v/v)的混合物洗脱得到5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(C)(4，5-顺式和反式异构体的混合物)的油状物(4.6g)。
NMR1.4-1.6(6H，m)，1.6-2.5(3H，m)，3.65-4.25(2H，m)，4.5-5.7(4H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.6-7.8(1H，m)8.45-8.65(2H，m).
(iv)在-70℃，将含臭氧的氧气鼓泡通过C(3.4g)在乙酸乙酯(130ml)中的溶液直至蓝色仍然存在。然后将氩师到鼓泡通过溶液使过量臭氧排出，加入三苯基膦(6g)在乙酸乙酯(50ml)中的溶液。使混合物升温至室温，然后搅拌过夜。浓缩该溶液并加入乙醚(50ml)使氧化三苯膦沉淀，过滤混合物，滤液浓缩得到油状物，该油状物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚(b.p.40-60°)的混合物(06∶40 v/v)洗脱得到起始的2-〔(4，5-顺式〕-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛(D)的油状物(0.8g)；
NMR1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.25(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.35(1H，m)，8.45-8.60(2H，m)，9.6(1H，s)；相应的4，5-反式异构体油状物(0.7g)的NMR1.47(3H，s)，1.57(3H，s)，2.0-2.6(3H，m)，3.75-4.05(2H，m)，4.68(1H，d，J＝10Hz)，7.25-7.40(1H，m)，7.70-7.80(1H，m)，8.50-8.65(2H，m)，9.5(1H，br s)；实施例24(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.458g)，2-氯苯甲醛(0.84ml)，和对甲苯磺酸(0.314g)的混合物在25℃搅拌60小时。加入三乙胺使溶液呈碱性，然后将全部的反应混合物通过闪柱色谱法纯化，先用二氯甲烷洗脱得到未所应的醛并再用二氯甲烷/甲醇(95∶5 v/v)洗脱得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-氯苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸(0.16g)的油状物；NMR1.6-2.7(7H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.20-5.55(3H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.65-7.95(2H，m)，8.4-8.6(2H，m).
实施例3使用与实施例2所述的类似方法，从5(Z)-7-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基)戊烯酸(E)和2-氯苯甲醛起始，得到47％、收率的5(Z)-7-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-氯苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕戊烯酸的油状物；
NMR1.5-2.7(9H，m)，4.1-4.4(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，6.05(1H，s)，7.2-7.5(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)8.45-8.65(2H，m).
起始的戊烯酸(E)可以这样得到即使用与实例1所述的用于相应的己烯酸的类似方法，不同之处是溴化(3-羧丙基)三苯鏻由溴化(4-羧丁基)三苯鏻所替代。可以得到40％收率的庚烯酸(E)油状物；NMR1.55(3H，s)，1.57(3H，s)，1.5-2.6(9H，m)，3.85(1H，dd，J＝12Hz；1.5Hz)，4.15(1H，dm J＝12Hz)，5.15-5.50(3H，m)，6.6(1H，br s)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.45-8.60(2H，m).
实施例4使用与实施例2所述的类似方法，不同之处是用2-苯氧基-2-甲基丙醛代替2-氯苯甲醛开始，得到4(Z)-6- (2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-苯氧乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的无色油状物(收率28％)，放置后固化；NMR1.35(3H，s)，1.40(3H，s)，1.5-2.6(7H，m)，3.9-4.3(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1(1H，d，J＝2Hz)，5.15-5.55(2H，m)，6.95-7.15(3H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.60-7.75(1H，m) 8.5-8.6(2H，m).
按欧洲专利申请公开号201351A2中实施例6所述，可以制备起始的醛。
实施例5在氩气氛下，将3-吡啶甲醛(0.365ml)和对甲苯磺酸(1.08g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.393g)在乙腈(8ml)中的溶液。混合物加热回流4小时，然后使其冷矗尤胍宜嵋阴 10ml)，混合物用1M氢氧化钠溶液(50ml)萃取。合并萃取液，用乙酸酸化至pH4，并用乙酸乙酯(4×20ml)萃取。合并有机萃取液干燥(MgSo4)并浓缩得到油状物，该油状物通过闪柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷91∶10至1∶5 v/v)洗脱得到4(Z)-6-〔2，4，5-顺式)-2，4-双(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油状物(0.231f)；NMR1.6-1.9(2H，m)，2.3-2.7(5H，m)，4.1-4.35(2H，m)，5.2-5.55(3H，m)，5.8(1H，8)，7.3-7.4(2H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.5-8.85(4H，m).
实施例6-16使用与实施例5所述的类似方法，不同之处是用式R4·CHO的合适醛代替3-吡啶甲醛，得到收率为14-86％的下列式III(A＝1，2-亚乙基)酸的油状物实施例 R41H NMR(ppm)6(CH3)3CH-1.0(9H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.1-4.2(1H，m)，4.35(1H，s)，5.0-5.5(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.5-8.6(2H，m).
73-Py.O.C(CH3)2-1.4(3H，s)，1.43(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，7.2-7.7(4H，m)，8.3-8.6(4H，m).
实施例R41H NMR(ppm)8 4CN-Ph1.45-2.6(7H，m)，4.05-4.25(2H，m)，5.15-5.45(3H，m)，5.9(1H，s)，7.35-7.45(1H，m)，7.7-7.9(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
9 2CN-Ph1.5-2.7(7H，m)，4.14.3(2H，m)，5.15-5.5(3H，m)，6.0(1H，s)，7.35-7.95(6H，m)，8.45-8.6(2H，m).
103Br-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
114Br-PhO.C(CH3)2-1.37(3H，s)，1.4(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.9-7.7(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
124F-PhO.C(CH3)2-1.35(3H，s)，1.4(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.85-7.05(4H，m)，7.3-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m).
133F-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.75-6.85(3H，m)，7.15-7.75(3H，m)，8.5-8.6(2H，m).
实施例 R41H NMR(ppm)14 PhCH2.C(CH3)2-1.0(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.25-2.55(5H，m)，2.75(2H，s)，3.85-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，5.0-5.5(3H，m)，7.1-7.75(7H，m)，8.5-8.6(2H，m).
15 4CN-PhO.C(CH3)2-1.43(3H，s)，1.46(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.1-7.75(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
16 2NO2-Ph.CH-CH-1.6-1.85(2H，m)，2.2-2.9(5H，m)，4.05-4.3(2H，m)，5.15-5.5(4H，m)，6.25-6.35(1H，m)，7.3-8.0(7H，m)，8.5-8.6(2H，m).〔注Py＝吡啶基，Ph＝苯基，如指明的选择性取代〕用于实施例7的起始的醛2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛可以按下列方法制备(i)在30分钟内，将3-羟吡啶(4.75g)在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-噻啶酮(DMPU)(10ml)滴加至搅拌着的并用冰冷却的氢化钠(50％w/w分散于矿物油中，2.4g)在DMPU(40ml)中的悬浮液中。混合物加热至50 ℃，得到透明的溶液，再冷却至4℃。然后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(4.38ml)和碘化钾(100mg)，混合物在室温搅拌16小时，将混合物倒入水(500ml)中，并用乙醚(3×50ml)萃取。合并萃取液用水(2×25ml)，饱和食盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。通过闪柱色谱法纯化，用乙醚/己烷(1∶1 v/v)洗脱得到2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙酸乙酯(A)耐该饔妥次 34％)；NMR1.27(3H，t，J＝7Hz)，1.61(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，7.19(2H，m)，8.27(2H，m).
(ii)在氩气氛下，于-70℃，将1.5M的氢化二异丁基铝在甲苯(21ml)中的溶液滴加至A(2.09g)在甲苯(75ml)中的搅拌溶液中，待滴加完毕后继续搅拌5分钟，然后加入10％v/v甲醇在甲苯中的溶液(15ml)。得到的该混合物加至水(300ml)中，剧烈搅拌30分钟，再通过硅藻土过滤。分离有机相，水相用氯化钠饱和，然后用醚(2×100ml)萃取。合并有机相用饱和食盐水(3×100ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过MPLC(中压液相色谱)纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗脱，得到2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛的透明油状物(56％)；NMR1.46(6H，S)，7.20(2H，m)，8.3192H，m)，9.34(1H，S)。
用于实施例10的起始醛，2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛按下列方法制备(i)在氩气氛下，于0℃，将二氯乙酸甲酯(77.18g，0.54摩尔)在无水乙醚(50ml)中的溶液以不使温度超过15℃的速率加至搅拌着的碘化甲基镁〔从镁屑(32.8g，1.35摩尔)和碘甲烷(84.1ml，1.35摩尔)制备〕在无水乙醚(750ml)中的溶液。混合物在25℃搅拌30分钟然后冷却至0℃，加入水(100ml)，该混合物用浓盐酸酸化至pH4。分离有机相，并用乙醚(3×100ml)萃取水相，合并有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余的油状物进行减压蒸馏得到1，1-二氯-2-羟基-2-甲基丙烷(A)(57.81g)的油状物；b.p.48-50℃/20mmHg；NMR1.45(6H，S)，2.15(1H，brs)和5.56(1H，s)。
(ii)将十六烷基三甲基溴化铵(0.28g，0.77毫摩尔)加至间溴酚(6.66g，38.5毫摩尔)在3.85M氢氧化钠溶液(10ml)中的溶液里，再加入A(1.37g，9.6毫摩尔)在乙醚(20ml)中的溶液。在氩气氛下将混合物搅拌18小时，然后用乙醚(50ml)稀释，用2M氢氧化钠水溶液(4×30ml)萃取，除去未反应的酚。合并水相萃取液，用乙醚(50ml)萃取，有机相用2M氢氧化钠水溶液(20ml)洗涤，再用水(50ml)洗涤。合并有机相，干燥(MgSO4)，浓缩并通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10 v/v)洗脱得到2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛(0.89g)的油状物；NMR1.45(6H，s)，6.75-7.20(4H，m)，9.8(1H，s)。
使用与所述用于制备2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛的类似方法，但从合适的取代苯酚开始，得到下列用于实施例11，12，13和15的醛2-(4-溴苯氧基1-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.7-7.4(4H，m)，9.8(1H，s)；2-(4-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.8-7.0(4H，m)，9.8(1H，s)；2-(3-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.45(6H，s)，6.55-7.3(4H，m)，9.8(1H，s)；和2-(4-氰苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.5(6H，s)，6.85-7.6(4H，m)，9.75(1H，s)。
通过HK Diefl和KC Brannock，Tetrahedron Letters，1973，14，1273叙述的方法，制备用于实施例14的起始醛。
实施例17用与实施例1龅睦嗨品椒ǎ煌κ谴 -〔(4，5-顺式)-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛开始，得到4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基)己烯酸的油状物，放置后固化，收率7％；m.p.167-169℃(从乙酸乙酯/石油醚中重结晶后测得)；
NMR1.42(3H，s)，1.49(3H，s)，1.7-2.5(7H，m)，3.66(1H，d，J＝12Hz)，4.12(1H，d，J＝12Hz)，5.1-5.42(3H，m)，7.30(2H，d)，8.52(2H，d).
用与实施例1所述的类似方法得到上述起始物料油状物，收率50％；NMR1.5(3H，s)，1.55(3H，s)，2.0-2.3(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.8-3.0(1H，m)，3.8(1H，dd，J＝12Hz，1.5Hz)，4.3(1H，dm，J＝12Hz)，5.2(1H，d，J＝3Hz)，7.25(2H，d)，8.6(2H，d)，9.62(1H，s)；使用与E.Wenkert等“J.Org.(Chem.，1983，48，5006”叙述的类似方法，从3-(4-吡啶基)-3-氧代-丙酸甲酯开始制备。
类似于实施例1得到下列中间体油状物。并且不需进一步纯化即可使用(i)甲基-2-异烟酰基-4-戊烯酸酯，收率65％。
(ii)2-烯丙基-1-(4-吡啶基)-1，3-丙二醇，收率77％。
(iii )5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷(4，5-顺式和反式异构体的混合物)，收率44％。
实施例18用类似于实施例5所述的方法，但从4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸和2-氯苯甲醛起始，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(2-氯苯基)-4-(4-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)己烯酸的油状物，收率21％；NMR1.6-2.7(7H，m)，3.59(1H，d，J＝10.7Hz)，4.35(1H，dd，J＝10.7Hz，4.8Hz)，4.6(1H，d，J＝10.7Hz)，5.18-5.5(2H，m)，5.98(1H，s)，7.2-7.8(6H，m)and 8.63(2H，br s).
实施例19-29用类似于实施例5所述的方法，不同之处是以合适的式R4·CHO醛代替3-吡啶甲醛，得到下列式III(A3为1，2-亚乙基)的酸。
实施例R41H NMR(ppm)194NO2-Ph1.5-2.6(7H，m)，4.1-4.3(2H，m)，5.15-5.5(3H，m)，5.95(1H，s)，7.35-8.6(8H，m).
202，4-Cl2-Ph1.5-2.5(7H，m)，4.05-4.25(2H，m)，5.15-5.45(3H，m)，6.05(1H，s)，7.35-7.85(5H，m)，8.45-8.55(2H，m)，21 3，4-Cl2-Ph1.6-2.65(7H，m)，4.05-4.3(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，5.7(1H，s)，7.3-7.8(5H，m)，8.5-8.65(2H，m).
22 2-Cl-5-NO2-Ph1.7-2.7(7H，m)，4.15-4.4(2H，m)，5.2-5.55(3H，m)，6.05(1H，s)，7.3-8.7(7H，m).
23 3Br-PhC2C(CH3)2-1.0(6H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.3-2.8(7H，m)，3.8-4.2(2H，m)，4.25(1H，s)，4.95-5.5(3H，m)，7.05-7.4(5H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.5-8.6(2H，m).
实施例R41H NMR(ppm)243，4-Cl2-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.4(3H，s)，1.6-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.9-7.75(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
254F-PhCH2C(CH3)2-1.0(6H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，2.7(2H，s)，3.8-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，4.95-5.5(3H，m)，6.9-7.75(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
264NO2-PhO.C(CH3)2-1.45(6H，s)，1.8-2.5(7H，m)，3.95-4.1(2H，m)，4.9(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，7.2-7.7(4H，m)，8.1-8.2(2H，m)，8.45-8.5(2H，m).
272F-PhO.C(CH3)2-1.38(3H，s)，1.42(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.85(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.95-7.7(6H，m)，8.45-8.6(2H，m).
实施例R41H NMR(ppm)283，4-F2-PhO.C(CH3)2-1.35(3H，s)，1.38(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.75(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，6.7-7.75(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
294CF2-Ph1.6-2.65(7H，m)，4.15-4.35(2H，m)，5.2-5.5(3H，m)，5.78(1H，s)，7.3-7.8(6H，m)，8.5-8.7(2H，m).
使用类似于R Subramanian，“Chem.和Ind.，1978 731页”叙述的用于制备2，2-二甲基-3苯基丙醛的方法，但从合适的取代苄基囟化物开始，得到用于实施例23和25的醛3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，7.0-7.4(4H，m)，9.55(1H，s)；3-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.05(6H，s)，2.75(2H，s)，6.9-7.1(4H，m)，9.55(1H，s)；使用类似于用于制备2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙醛所述的方法，但从合适的取代酚起始，得到下列用于实施例24，27和28的醛2-(3，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.45(6H，s)，6.7-7.35(3H，m)，9.75(1H，s)；2-(2-氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.9-7.15(4H，m)，9.85(1H，s)。
2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.4(6H，s)，6.55-7.1(3H，m)，9.8(1H，s)
用于实施例26的起始醛2-(4-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛，可以使用类似于用于制备2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛所述的方法，不同之处是用4-硝基酚代替3-羟基吡啶来制备；NMR1.55(6H，s)，6.9(2H，d，J＝7Hz)，8.15(2H，d，J＝7Hz)，9.8(1H，s)实施例30将对甲苯磺酸(0.33g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.482g)在乙腈(15ml)中的溶液里，混合物搅拌30分钟。加入2-苯氧基乙醛二乙基缩醛(1.04g)并将混合物于90℃加热15小时，然后使其冷却并浓缩。将含有所需产物酸及其酯的油状物溶于甲醇(6ml)，加入2M氢氧化钠水溶液(3ml)，混合物搅拌1小时。加入乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)，混合物用乙酸酸化并用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。所得的油状物通过闪柱色谱法纯化，开始用二氯甲烷并增加至甲醇/二氯甲烷(7∶93 v/v)洗脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-苯氧基甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基)己烯酸(0.146g)的油状物；NMR1.65-1.85(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，4.0-4.25(4H，m)，5.1-5.45(4H，m)，6.9-7.45(6H，m)，7.75-7.8(1H，m)and 8.5-8.6(2H，m).
起始原料2-苯氧基乙醛二乙基缩醛是按下列方法得到在5℃，将氢化钠(分散于矿物油中的55％悬浮液5.83g)加至苯酚(12.5g)在DMPU(25ml)中的溶液，混合物搅拌30分钟。加入溴乙醛二乙基缩醛(10.05ml)，混合物在110℃加热5小时，然后使其冷却。混合物于乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，分离有机相，依次用2M氢氧化钠水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤。合并水溶液部分，再用乙酸乙酯(100ml)萃取，合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩。所得的油状物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶10 v/v)洗脱，得到2-苯氧基乙醛二乙基缩醛(9.43g)的油状物。
NMR1.25(6H，t，J＝7.0Hz)，3.6-3.85(4H，m)，4.05(2H，d，J＝6.0Hz)，4.85(1H，t，J＝6.0Hz)，6.9-7.35(5H，m).
实施例31将对甲苯磺酸(0.358g)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.522g)在乙腈(12ml)中的溶液里，混合物搅拌30分钟，再加入2-(3，4-二氟苯氧基)-2-甲基丙醛(1.02g)在乙腈(5ml)中的溶液，然后加入原甲酸三甲酯(0.21ml)。混合物在氩气氛下加热回流3小时。为实现完全酯化，加入甲醇(1ml)并将该溶液再加热回流2小时。使反应混合物冷却，并于1M氢氧化钠水溶液(2ml)和乙酸乙酯(25ml)之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余油状物通过闪柱色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶100至1∶20 v/v)洗脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-(3，4-二氟苯氧基)乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(0.333g)油状物；NMR1.37(3H，s)，1.40(3H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.2-2.6(5H，m)，3.65(3H，s)，3.9-4.3(2H，m)，4.75(1H，s)，5.05-5.5(3H，m)，6.7-7.7(5H，m)，8.5-8.6(2H，m).
实施例324(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基〕己烯酸(0.500g)，2-甲基-2-丙氧基丙醛(2.13g)和对甲苯磺酸一水合物(0.342g)的混合物搅拌18小时。加入0.2M氢氧化钠溶液(20ml)，混合物用乙醚(2×10ml)洗涤，用乙酸酸化至pH5，然后用乙醚萃取(3×25ml)。合并乙醚萃取液，用水(2×10ml)和饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩有机萃取液得到棕色油状物，该油状物通过中压液相色谱法(MPLC)纯化，用乙酸乙酯/己烷/乙酸(80∶20∶1 v/v)洗脱，得到透明的油状物，再用乙醚研制得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-丙氧基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸0.25水合物(0.053g)固体物，m.p.116-118℃；NMR(200MHz，d DMSO)0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.18(3H，s)，1.20(3H，s)，1.42(3H，m)，1.84(1H，m)，2.14(4H，m)，2.35(1H，m)，3.40(2H，t，J＝6Hz)，3.94(2H，m)，4.65(1H，s)，5.15(1H，d，J＝2Hz)，5.18(1H，m)，5.34(1H，m)，7.38(1H，m)，7.68(1H，dm，J＝7Hz)，8.49(2H，m)；微量分析C21H31NO5·0.25H2O理论值C，66.0；H，8.3；N，3.7％实测值C，65.8；H，8.3；N，3.7％该起始醛可以按在欧洲专利申请公开号201351A2中实施例7叙述的方法制备。
实施例33使用类似于实施例5所述的方法，不同之处是用环己烷甲醛代替3-吡啶甲醛，并在只有1.1当量的对甲苯磺酸一水合物存在下于室温进行反应，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-2-环己基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸水合物的白色固体(收率47％)，m.p.121-125℃；NMR(200MHz，CDCl3)1.22(5H，m)，1.74(8H，m)，2.29(4H，m)，2.44(1H，m)，3.89(1H，d，J＝11Hz)，4.12(1H，d，J＝11Hz)，4.51(1H，d，J＝4Hz)，5.00(1H，d，J＝1.5Hz)，5.22(1H，m)，5.38(1H，m)，7.33(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7Hz)，8.53(2H，m)；
微量分析C21H29NO4·1H2O理论值C，66.8；H，8.2；N，3.7％实测值C，67.2；H，8.1；N，3.7％；实施例34将1M氢氧化钠溶液(6.28ml)加至搅拌中的4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(A)(563mg)在甲醇(10ml)中的溶液里。两小时后加入水(40ml)，混合物用乙醚(2×20ml)洗涤，用乙酸酸化至pH5，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并有机萃取液，用水(20ml)和饱和氯化钠溶液(2×20ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂得到油状物，再通过MPLC纯化，用乙酸乙酯/甲醇/乙酸(95∶5∶1 v/v)洗脱，得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸-乙酸酯加合物的油状物(587mg)；NMR(200MHz，CDCl3)1.71(1H，m)，1.83(1H，m)，2.10(3H，s)，2.30(4H，m)，2.51(1H，m)，4.05(1H，dm，J＝11Hz)，4.30(1H，d，J＝11Hz)，5.12(1H，q，J＝3Hz)，5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.22(1H，m)，5.46(1H，m)，7.42(1H，m)，7.80(1H，d，J＝7Hz)，8.59(2H，b)；微量分析C16H18NO4F3·1CH2COOH理论值C，53.5；H，5.4；N，3.5％；实测值；C，53.3；H，5.6；N，3.4％；必需的起始物A按下列方法制备(i) 将1M盐酸(10ml)加至4(Z)-6-〔2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-顺式-5-基)己烯酸(1.42g)在THF(15ml)中的溶液里，混合物搅拌2小时。加入水(40ml)，用2M氢氧化钠溶液将pH调至12，混合物用乙酸乙酯(2×25ml)洗涤，用乙酸酸化至pH5，然后加入固体氯化钠达到饱和，该含水的混合物用乙酸乙酯(12×50ml)萃取，合并萃取液并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂得到4(Z)-赤型-8-羟基-7-羟甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸(B)的棕色油状物(1.114g)；不用进一步纯化即可使用。为表征的目的，可以将样品通过闪色谱法纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶5 v/v)；洗脱；NMR(200MHz，CDCl3)1.91(3H，m)，2.23(5H，m)，3.59(2H，m)，5.02(1H，m)，5.35(3H，m)，7.30(1H，m)，7.76(1H，m)，8.46(1H，dd，J＝41Hz)，8.60(1H，d，J＝2Hz)。
(ii)将对甲苯磺酸一水合物加至B(1.114g)在甲醇(25ml)中的溶液里；将混合物搅拌3小时。加入三乙胺(0.83ml)，将混合物浓缩，减小体积，加入饱和氯化钠溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(4×25ml)萃取。合并有机物层，用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂，残余油状物通过MPLC纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶12 v/v)洗脱得到4(Z)-赤型-8-羟基-7-羟甲基-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(C)的油状物(1.044g)；NMR(250MHz，CDCl3)1.82(2H，m)，2.16(1H，m)，2.44(4H，m)，4.91(2H，b)，3.67(3H，s)，3.81(2H，d，J＝3Hz)，5.20(1H，d，J＝2Hz)，5.30(2H，m)，7.33(1H，m)，7.79(1H琺)，8.51(1H，m)，8.61(1H，m).
(iii)于10分钟内，将甲磺酰氯(0.32ml)在二氯甲烷(2.0ml)中的溶液加至搅拌着的C(995mg)和三乙胺(0.59ml)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。混合物再搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。稀释后的混合物用水(2×15ml)和饱和氯化钠溶液(15ml)洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发除去溶剂得到油状物，再通过MPLC纯化，用甲醇/二氯甲烷(1∶32 v/v)洗脱得到4(Z)-赤型-8-羟基-7-(甲磺酰氧基甲基)-8-(3-吡啶基)-4-辛烯酸甲酯(D)的无色油状物(886mg)；NMR(250MHz，CDCl3)2.24(8H，m)，3.01(3H，s)，3.68(3H，s)，4.10(1H，m)，4.31(1H，m)，5.02(1H，d，J＝2H)，5.38(2H，m)，7.34(1H，m)，7.77(1H，d，J＝7Hz)，8.57(2H，m).
(iv)将无水碳酸钾(994mg)和三氟乙醛水合物(1.13g)加至D(857mg)在无水THF(10ml)中的溶液里。混合物于室温搅拌5分钟，再于60℃搅拌5小时，用乙酸乙酯(75ml)稀释混合物，用水(25ml)洗涤，接着用饱和氯化钠溶液(25ml)洗涤。有机物相进行干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，残余的油状物通过MPLC纯化，用乙酸乙酯/己烷(7∶3 v/v)洗脱，首先得到4(Z)-6-〔2，4-反式，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯的无色油状物(137mg)；NMR(250MHz，CDCl3)1.66(1H，m)，2.02(1H，m)，2.29(4H，m)，2.43(1H，m)，3.66(3H，s)，3.96(1H，dd，J＝11，2Hz)，4.36(1H，dm，J＝11Hz)，5.20(1H，m)，5.30(1H，q，J＝6H，)，5.42(1H，m)，5.48(1H，d，J＝2Hz)，7.35(1H，m)，7.71(1H，m)，8.59(2H，m)，然后得到4(Z)-6-〔(2，4，5-顺式)-4-(3-吡啶基)-2-三氟甲基-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸甲酯(A)的无色油状物(578mg)；NMR(250MHz，CDCl3)1.60(1H，m)，1.81(1H，m)，2.30(4H，m)，2.55(1H，m)，3.66(3H，s)，4.04(1H，dm，J＝11Hz)，4.29(1H，d，J＝11Hz)，5.12(1H，q，J＝3Hz)，5.19(1H，d，J＝2Hz)，5.22(1H，m)，5.45(1H，m)，7.38(1H，m)，7.74(1H，m)，8.58(2H，m).
实施例35-39使用类似于实例5所述的方法，不同之处是用合适的式R4·CHO醛代替3-吡啶甲醛，得到下列式III的酸(A＝1，2-亚乙基)。
实施例R41H NMR(ppm)353NO2-PhO.C(CH3)2-1.45(3H，s)，1.47(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.2-2.55(5H，m)，3.95-4.3(2H，m)，4.8(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，7.3-8.0(6H，m)，8.5-8.6(2H，m).
362NO2-PhO.C(CH3)2-1.45(6H，s)，1.5-1.8(2H，m)，2.15-2.5(5H，m)，3.9-4.2(2H，m)，4.85(1H，s)，5.1-5.5(3H，m)，7.1-7.8(6H，m)，8.4-8.6(2H，m).
372，4-Cl-PhO.C(CH3)2-1.46(3H，s)，1.48(3H，s)，1.55-1.8(2H，m)，2.15-2.55(5H，m)，3.95-4.25(2H，m)，4.95(1H，s)，5.1-5.55(3H，m)，7.1-7.65(5H，m)，8.45-8.65(2H，m).
384NO2-PhCH2C(CH3)21.0(3H，s)，1.02(3H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.25-2.6(5H，m)，2.85(2H，s)，3.8-4.2(2H，m)，4.3(1H，s)，5.0-5.55(3H，m)，7.25-8.1(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
实施例 R41H NMR(ppm)39 3NO2-PhCH2(CH3)2-1.02(3H，s)，1.04(3H，s)，1.5-1.75(2H，m)，2.25-2.6(5H，m)，2.85(2H，s)，3.85-4.25(2H，m)，8.3(1H，s)，5.0-5.55(3H，m)，7.35-8.1(6H，m)，8.5-8.65(2H，m).
使用类似于用于制备2-甲基-2-(3-吡啶氧基)丙醛所述的方法，但从合适的取代酚起始，得到用于实施例35，36和37的下列醛2-(3-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.5(6H，s)，7.15-7.95(4H，m)，9.85(1H，s)；2-(2-硝基苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.5(6H，s)，6.9-7.8(4H，m)，9.85(1H，s)；2-(2，4-二氯苯氧基)-2-甲基丙醛；NMR1.45(6H，s)，6.8-7.4(3H，m)，9.85(1H，s)。使用类似于R Subramanian“Chem.andInd.，1978，731页”叙述的用于制备2，2-二甲基-3-苯基丙醛的方法，但从合适的取代的苄基卤化物起始，得到用于实施例38和39的下列醛3-(4-硝基苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.1(6H，s)，2.9(2H，s)，7.3(2H，d，J＝8Hz)，8.15(2H，d，J＝8Hz)，9.55(1H，s)；3-(3-硝基苯基)-2，2-二甲基丙醛；NMR1.1(6H，s)，2.9(2H，s)，7.45-8.15(4H，m)，9.6(1H，s)。
实施例40使用类似于实施例5所述的方法，但从4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-S-基〕己烯酸和2-(4-溴苯氧基)-2-甲基丙醛起始，得到4(Z)-6-〔(2S，4S，5R)-2-〔1-(4-溴苯氧基)-1-甲基乙基〕-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸的油状物，具有与实施例11中叙述的外消旋物基本相同的25〔α〕D-98.5(EtOH，C0.48)和NMR。
起始的2，2-二甲基-1，3-二噁烷衍生物是按下列方法得到的(i)在氩气氛下，将1.53M丁基锂在己烷中的溶液(23.9ml)加至冷却至-78℃的4S-(-)-异丙基-2-噁唑酮(4.68g)在无水THF(75ml)中的溶液里。使混合物升温至-50℃，再搅拌30分钟。然后再将混合物重新冷却至-78℃，滴加4-戊烯酰氯(4.33g)在无水THF(10ml)中的溶液。加完后，混合物在-78℃搅拌30分钟，然后使其升温至-20℃。加入饱和氯化铵水溶液(20ml)，混合物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并有机物相，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(20∶80 v/v)洗脱，得到(4S)-4-异丙基-3-(4-戊烯酰基)噁唑烷-2-酮(A)(6.34g)的油状物；NMR0.85-0.95(6H，m)，2.3-2.5(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，4.15-4.5(3H，m)，4.95-5.15(2H，m)，5.75-6.0(1H，m).
(ii)在氩气氛下，将1M dibutylboron triflate在二氯甲烷(32.7ml)中的溶液加至冷却至5℃的A(6.28g)在无水二氯甲烷(110ml)中的溶液里，再加入二异丙基乙基胺(6.25ml)。反应混合物在5℃搅拌30分钟，然后冷却至-78℃，滴加3-吡啶甲醛(3.1ml)。混合物在-78℃搅拌30分钟，然后用30分钟使其升温至-50℃。除去冷却浴，反应混合物在室温搅拌2小时。混合物冷却至5℃，加入过氧化氢(11.5ml，30％w/v水溶液)。混合物搅拌30分钟，然后倾入水(50ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v，梯度增加至100％乙酸乙酯)洗脱，得到(4S)-(3-〔(2S)-2-〔(1S-1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊烯-4-酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(B)固体物，m.p.112-113℃(从甲苯中重结晶后测得)；25〔α〕D＝+136.0(EtOH，C0.311)；NMR0.85(6H，dd，J＝7Hz)，2.15-2.7(4H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-4.55(2H，m)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.9(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.75-7.85(1H，m)，8.5-8.65(2H，m).
(iii)将30％(重量)甲醇钠在甲醇中的溶液(3.65ml)加至冷却至5℃的B(5.76g)在甲醇(40ml)中的溶液里。混合物搅拌15分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液(10ml)和乙醚(50ml)。加入足够的水使任何沉淀的无机物溶解，混合物用乙醚(3×50ml)萃取。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到(2S)-2-〔(1S)-1-羟基-1-(3-吡啶基)甲基〕戊烯-4-酸甲酯(C)(3.245g)的油状物；NMR2.3-2.6(2H，m)，2.8-2.9(1H，m)，3.6(3H，s)，4.95-5.1(3H，m)，5.65-5.85(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.7-7.75(1H，m)，8.45-8.6(2H，m).
(iv)将C(3.88g)在THF(10ml)中的溶液，以维持温度低于10℃的速率，滴加至冷却的氢化铝锂(767mg)在THF(50ml)中的悬浮液里。加完后，混合物在5℃搅拌4小时，加入乙酸乙酯(20ml)，再加入饱和氯化铵水溶液(10ml)和水(10ml)。混合物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并萃取液，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯，梯度增加至甲醇/乙酸乙酯(1∶9 v/v)洗脱，得到(1S，2R)-2-烯丙基-1-(3-吡啶基)-1，3-丙二醇(D)(2.69g)的油状物NMR1.65-1.8(1H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.15-3.45(2H，m)，4.4-4.5(1H，m)，4.75-5.O(3H，m)，5.25(1H，d，J＝7Hz)，5.6-5.85(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，8.4-8.5(2H，m).
(v)将对甲苯磺酸一水合物(2.91g)加至D(2.68g)在2，2-二甲氧基丙烷(15ml)中的溶液里，混合物搅拌18小时。加入三乙胺(10ml)，将混合物于乙醚(50ml)和水(20ml)之间分配。有机物层进行干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶1 v/v)洗脱，得到(4S，5R)-5-烯丙基-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷(E)(2.39g)的油状物；NMR1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，1.6-1.75(1H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.3-2.5(1H，m)，3.85-4.2(2H，m)，4.9-5.0(2H，m)，5.27(1H，d，J＝3Hz)，5.45-5.7(1H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.65-7.7(1H，m)，(8.5-8.6(2H，m).
(vi)将臭氧通过冷却至-78℃的烯丙基化合物(E)(530mg)在甲醇(30ml)中的溶液，直至变成蓝色为止。该混合物在加入二甲硫(1.6ml)之前用氩气置换清洗，然后将混合物在室温搅拌8小时，真空浓缩并于乙醚(50ml)和水(20ml)之间分配，有机物层干燥(MgSO4)并蒸发。残余物通过闪柱色谱法纯化，用甲醇和二氯甲烷(5∶95 v/v)的混合物洗脱，得到2-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕乙醛(F)的油状物；
NMR1.53(3H，s)，1.55(3H，s)，2.15-2.4(2H，m)，2.85-2.95(1H，m)，3.8-3.85(1H，m)，4.25-4.35(1H，m)，5.28(1H，d，J＝3Hz)，7.25-7.7(2H，m)，8.5-8.6(2H，m)，9.6(1H，s).
〔注通过加入(R)-(-)-2，2，2-三氟-1-((9-蒽基)乙醇，并由质子NMR测定其旋光纯度＞99％，并观察到2.7-2.9(δ)区域显示4个双重峰即2.77，2.71，2.82和2.85(1H，CH-CHO)〕(vii)使用类似于实施例1第一部分所述的方法，将乙醛(F)转化为4(Z)-6-〔(4S，5R)-2，2-二甲基-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基〕己烯酸，该产物具有与实施例1中所述的外消旋物基本相同的25〔α〕D＝113.3(EtOH，C0.465)和NMR。
实施例41本文阐述的药物剂量形式包括下列的片剂，胶囊，注射剂和气溶胶配制剂，它们可以通过本制药领域熟知的常规方法得到，并适于人类治疗或预防的用途(a)片剂Img/每片化合物Z* 1.0乳糖(欧洲药典) 93.25Croscarmellose钠 4.0玉米淀粉糊(5w/v含水糊状料) 0.75硬脂酸镁 1.0
(b)片剂IImg/每片化合物Z* 50乳糖(欧洲药典) 223.75Croscarmellose钠 6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v含水糊状料) 2.25硬脂酸镁 3.0(c)片剂IIImg/每片化合物Z* 100乳糖(欧洲药典) 182.75Croscarmellose钠 12.0玉米淀粉糊(5％w/v含水糊状料) 2.25硬脂酸镁 3.0(d)胶囊mg/每片化合物Z* 10乳糖(欧洲药典) 488.5硬脂酸镁 1.5(e)注射剂I(50mg/ml)化合物Z*(游离酸形式) 5.0％w/v1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v0.1M盐酸(用于调节pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水 加至100％
(f)注射剂II(50mg/ml)化合物Z*(游离酸形式) 1.0％w/v磷酸钠(欧洲药典) 3.6％v/v0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v注射用水 加至100％(g)注射剂III(1mg/ml，缓冲至pH6)化合物Z*(游离酸形式) 0.1％w/v磷酸钠(英国药典) 2.26％w/v柠檬酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水 加至100％(h)气溶胶剂Img/ml化合物Z* 10三油酸脱水山梨醇酯13.5三氯氟甲烷910.0二氯二氟甲烷 490.0(i)气溶胶剂IImg/ml化合物Z* 0.2三油酸脱水山梨醇酯0.27三氯氟甲烷70.0二氯二氟甲烷 280.0二氯四氟乙烷 1094.0
(j)气溶胶剂IIImg/ml化合物Z* 2.5三油酸脱水山梨醇酯 3.38三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6(k)气溶胶剂IVmg/ml化合物Z* 2.5大豆卵磷脂 2.7三氯氟甲烷 67.5二氯二氟甲烷 1086.0二氯四氟乙烷 191.6注*化合物Z是一种式I化合物或其盐，例如可以是上述任一个实施例中叙述的一种化合物，尤其是如在实施例4，8，11或28中叙述的化合物。
组合物(a)-(c)的片剂可以通过常规方法包覆，如提供乙酸邻萃二甲酸纤维素的涂覆层。气溶胶组合物(h)-(k)可以和标准的计量剂量的气溶胶喷雾器一起使用，所述悬浮剂三油酸脱水山梨醇酯和大豆卵磷脂可以用其他种悬浮剂代替，例如一油酸脱水山梨醇酯，倍半油酸脱水山梨醇酯，多乙氧基醚80，油酸聚甘油酯或油酸。
反应图示1
试剂(i)NaOEt/EtOH/烯丙基溴化物 (v)O3/CH2Cl2，然后Me2S或Ph3P(ii)LiAlH4or LiBH4/THF (vi)NaH/DMSO/BrCH2CH(OMe)2(iii)p-Ts.OH/R1.CHO或R1.c(OMe)2(vii)H+/H2O(iv)Zn(BH4)2/Et2O[R＝(1-4C)烷基 如Me]
反应图示2
试剂(i)B2H6；然后H2O2(v)(i-Pr)2NLi/1，3-二噻烷/-78℃(ii)氯铬酸吡啶鎓 /CH2Cl2；或DCCI/DMSO/吡啶/TFA(iii)NaH4/EtOH (vi)(NB4)2Ce(NO3)6，0℃(iv)p-TsCl/吡啶；NaI/Me2CO，加热反应图示3
试剂(i)戊烯酰氯 /BuLi/THF/-78℃(ii)Bu2B.SO2CF3/(i-Pr)2NH.Et/吡啶甲醛 /CH2Cl2；H2O2/PH7(iii)NaOR/ROH*[R＝(1-4C)烷基 如Me](iv)LiAlH4/THF(v)R1.CHO/对甲苯磺酸 (p-Ts.OH)(vi)O3/CH2Cl2，然后Me2S或Ph3P
权利要求
1.一种式I(在权利要求书的最后部分示出)的1，3-二噁烷链烯酸衍生物或其药物上可接受的盐，其中A1是(1-6C)亚烷基；R1是(1-6C)烷基，三氟甲基，(3-6C)环烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或是一个式R3·A2-基团，其中R3是吡啶基，苯基或带有1个或2个选自囟素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基，并且其中A2是(1-6C)亚烷基，氧(1-6C)亚烷基，(2-6C)亚链烯基或直接连至R3的键；R2是羟基，一个生理上可接受的醇残余基，或(1-4C)链烷磺酰氨基；X是氢，羟基或(1-4C)烷氧基；Y是1，2-亚乙烯基；n是整数1或2。
2.按权利要求1的化合物，其中A1是亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，1-二甲基-1，2-亚乙基或1，1-二甲基-1，3-亚丙基；R1是甲基，乙基，异丙基，叔丁基，三氟甲基，环戊基，环己基，1，1-二甲基-2-甲氧基乙基，1-甲基-1-丙氧基乙基，或是式R3·A2-基团，其中R3是3-吡啶基，苯基或带有1个或2个选自氟，氯，溴，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基，并其中A2是亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，2，2-亚丙基，1，1-二甲基-1，2-亚乙基，3.3-亚戊基，甲醛，氧代亚甲基，氧代-1，4-亚丁基，1-氧-1-甲基乙基，2-氧-1，1-二甲基乙基，1，2-亚乙烯基，1，3-亚丙烯基，1，4-亚丁烯-2-基，或者直接连至R3的键；R2是羟基，任意带有一个羟基或(1-4C)烷氧基取代基的(1-4C)烷氧基，或R2是甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丁磺酰氨基，苯氧基或苄氧基，该苯氧基和苄氧基可以任意带有一个或二个任选自卤素，(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基；X是氢，羟基，甲氧基或乙氧基。
3.按权利要求1或2的化合物，其中R1是选自三氟甲基，异丙基，叔丁基，环己基，苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，2-氰苯基，4-氰苯基，4-硝基苯基，2-氯-5-硝基苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，1-苯氧基-1-甲基乙基(其中苯氧基部分可以任意带有2-氟，2-硝基，2-三氟甲基，3-氟，3-溴，3-硝基，4-氟，4-溴，4-氰基，4-硝基，2，4-二氯，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，3-吡啶基，4-吡啶基，1-甲基-1-(3-吡啶氧基)乙基，1-丙氧基-1-甲基乙基和1，1-二甲基-2-苯基乙基(其中苯基部分可以任意带有3-溴，3-硝基，4-氟，4-硝基，4-三氟甲基，3，4-二氟或3，4-二氯取代基)，苯乙烯基和2-硝基苯乙烯基。
4.按权利要求1，2或3的化合物，其中A1是1，2-亚乙基或1，3-亚丙基；Y是顺式1，2-亚乙烯基；n是整数1；X是氢；R2是羟基。
5.一种式III化合物及其药物上可接受的盐(在权利要求的最后部分示出)，其中A3是(1-4C)亚烷基；R5是吡啶基，苯基或带有一个或二个选自囟素，三氟甲基，硝基和氰基取代基的苯基；A4是(1-4C)亚烷基，氧(1-4C)亚烷基或直接连至R5的键。
6.按权利要求5的化合物，其中A3是1，2-亚乙基，1，3-亚丙基或1，1-二甲基-1，2-亚乙基；A4是直接键，2，2-亚丙基，1，1-二甲基-1，2-亚乙基或1-氧-1-甲基乙基；R5是3-吡啶基，苯基，4-卤代苯基，2-卤代苯基，二卤代苯基，硝基苯基，2-氰基苯基，4-氰基苯基，2-三氟甲基苯基或4-三氟甲基苯基。
7.选自下列的一种化合物及其药物上可接受的盐4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-甲基-1-苯氧基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(4-氰基苯基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-[4-溴苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸；4(Z)-6-[(2，4，5-顺式)-2-(1-3，4-二氟苯氧基]-1-甲基乙基)-4-(3-吡啶基)-1，3-二噁烷-5-基]己烯酸。
8.按权利要求1-7中任一项所述的化合物的盐是碱金属或碱土金属盐，铵盐，与有机胺或能形成生理上可接受的阳离子的季碱生成的盐，或与能提供生理上可接受的阴离子的酸生成的盐。
9.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的式I化合物或其药物上可接受的盐以及药物上可接受的稀释剂或载体。
10.一种制造按权利要求1所述的式I化合物或其药物上可接受的盐的方法，其特征在于(a)制备那些其中R2是羟基的式I化合物将式IV的醛与式R3P＝CH·A1CO2-M+的维悌希试剂反应，其中R是(1-6C)烷基或芳基，M是合适的金属阳离子；(b)制备那些其中X是羟基的化合物将其中P是被护羟基的式V化合物按常规方法去保护基；(c)将其中T1和T2之一个是氢并且另一个是氢或是式-CRaRb·OH(其中Ra和Rb可以是相同或不同的(1-4C)烷基)基团的式V I的二醇衍生物与式R1·CHO的醛衍生物，或与其缩醛、半缩醛或水合物进行反应；(d)将其中Ra和Rb之一个是氢，甲基或乙基并且另一个是甲基或者乙基的式VII的1，3-二噁烷与式R·CHO的醛或与其水合物，缩醛或半缩醛在酸存在下进行反应；(e)制备其中R1是三氟甲基的化合物将其中T2是氢并且T1是链烷磺酰基或芳基磺酰基的式VI化合物与式R1·CHO的醛或其水合物，缩醛或半缩醛在酸存在下进行反应；接着使用一种合适的碱将得到的无环中间体进行碱催化环化；(f)将式VIII的酯，其中R6是(1-6C)烷基，苯基或苄基，并且后二者可以是任意带有1个或2个卤素，(14C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基的苯基或苄基，进行分解反应；然后，当需要式I化合物的盐时，可以通过与能供给生理上可接受的离子的合适碱或酸进行反应，或通过任何其它的常规成盐方法而制得；另外，当需要一种式I化合物的旋光性形式时，可以用一种旋光性的起始物实施上述任一种方法，或通过常规方法拆开式I化合物的外消旋形式；其中式IV-VIII在权利要求的最后部分示出，R1，R2，A1，X，Y和n具有在权利要求1-6中任一项中的定义。
11.一种式VII(在权利要求最后部分示出)的2，2-二取代的1，3-二噁烷，其中Ra和Rb之一是氢，甲基或乙基并且另一个是甲基或乙基，并且其中n，R2，A1，Y和X具有在权利要求1-4中任一项中的定义。
12.一种式XI(在权利要求最后部分示出)的4-吡啶基-5-烯丙基-1，3-二噁烷，其中R1和X具有在权利要求1-4任一项中的定义。在所述权利要求中，该等化学结构式如下
全文摘要
本发明涉及新的药物上有效的式I 1，3-二烷链烯酸衍生物及其药物上可接受的盐，在该衍生物的二烷环的4位含有吡啶基部分，并且在2，4和5位上的取代基具有相关的顺式立体化学结构，X是氢，烷氧基或羟基，Y是1，2-亚乙烯基，n是1或2，A是亚烷基，R是本文定义的各种取代基，R2是羟基，一种药物上可接受醇残余基或链烷磺酰氨基。本发明还包括该酸类衍生物的制造方法、用途及其作为用于治疗一种或多种不同的如局部缺血性心脏病，脑血管疾病，气喘病和/或发炎疾病的药物组合物。
文档编号A61P29/00GK1035115SQ89100858
公开日1989年8月30日 申请日期1989年2月13日 优先权日1988年2月16日
发明者安德鲁·乔治·布鲁斯特, 乔治·罗伯特·布朗, 艾伦·威灵顿·福尔, 雷金纳德·杰塞普, 迈克尔·詹姆斯·史密瑟斯 申请人:帝国化学工业公司