专利名称：黄体酮拮抗剂用于制备治疗机能障碍性子宫出血的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用至少一种具有黄体酮拮抗(PA)作用的化合物制备治疗机能障碍性子宫出血的药物。
机能障碍性子宫出血(机能障碍性或不正常子宫出血，子宫出血和经血过多，月经过多)是病理性出血，它与子宫中的有机变化(如子宫内膜癌、肌瘤、息肉等)，与系统性的凝血障碍或病理性妊娠(如异位妊娠、危险的流产)无关(American College of Obstetricians andGynecologists，1982)。
正常的月经的平均失血为30毫升，持续时间平均为5天。如果月经失血超过80毫升，则应归入病理性出血(Zahradnik HP，(1992)Menstruation.In Kaser O et al.(editors)Gynakologie und Geburtshilfe.Band 1/2.Georg Thieme Verlag Strttgart，New York7.31-7.51)。
子宫出血定义为无痛出血或痛疼性出血，它的月经和周期是不可能有序的。在7天以上的持续时间出血量常常超过80毫升。
经血过多是一种无痛或痛疼性月经，一般周期为27～28天，在7天以上的持续时间里随之出现超过80毫升的增多的失血。
月经过多被定义作无痛或痛疼性月经，一般周期为27-28天，在4-5天内有超过80毫升的增多的失血。
机能障碍性子宫出血(主要是子宫出血和经血过多)对于青年妇女和更年期妇女是常见的，在这些妇女中常常出现卵泡成熟障碍、无排卵、黄体残存(Gelbkrperpersistenz)和卵泡残存。机能障碍性子宫出血的发生率高并且构成育龄妇女的妇科咨询中最常见的原因。机能障碍性子宫出血的诊治率在育龄妇女中为33％，在绝经边缘期(Perimenopause)和绝经后期妇女中为69％(Mencaglia L.，Perino A.，Hamon J.(1987)Hysterescopy in perimenopausal and postmenopau sal women withabnormal uterine bleeding.J.Reprod.Med.32577)。
对机能障碍性子宫出血的所应用的治疗的多样性间接表明，这一疾病的发病机理尚不清楚并且至今还没有有效的治疗方案，目前使用促孕激素(例如每天10mg甲羟孕酮乙酸盐，每天0.7-1.0mg炔诺酮乙酸盐，分别服用10-14天)，高剂量雌激素/促孕激素组合物经10-14天给药，但也用非类固醇的Zyklooxygegenasehemmern(例如甲芬那酸、萘普生、布洛芬)和LHRH-增效药来治疗(Cowan BD(1992)Dysfunctional uterine bleedingClues to efficacious Approaches.InAlexander NJ，d′Arangues C(editors)，Steroid hormones and uterinebleeding.AAAS Press，19229-17)。
用高剂量的雌激素/促孕激素组合物的治疗伴有已知的心血管危险(主要是血栓栓塞病症)。如果机能障碍性子宫出血的药物治疗方法疗效不好，则推荐使用外科方法(子宫Krretage、子宫切除)。机能障碍性子宫出血成为继子宫肌瘤之后这一手术的第二常见适应症(LeeNC，Dicker RC，Rubin GL，Ory HW(1984)Confirmation of the preoperat-ive diagnosis for hysterctomie.Am.J.Obstet.Gynecol.，150283)。值得注意的是，尽管存在多种药物治疗可能途径，因机能障碍性子宫出血(尤其是在绝经前期妇女中)而进行子宫切除术的人数在近几年并未下降(Lumsden MA，(1990)Menorrhagia-the cost and scope of treatment.InShaw RW.(editor)Dysfunctional uterine bleeding.The ParthenonPublishing Group85-96)。子宫切除伴有不可低估的危险。子宫切除后的死亡率计为每十万人中有6个(Wingo等.，1985)。
本发明的任务在于，提供一种用于所述适应症的药物，它可使机能障碍性出血停止并且没有或只伴有很少的使用高剂量雌激素/促孕激素制剂时出现的不希望有的副作用。
使用竞争的黄体酮拮抗剂(抗促孕激素)制备用于上述适应症的药物制得了这样一种新的药物配方。
抗促孕激素，当在黄体期给药时，会诱发类似于月经的出血(Nieman LK，Healy DL，Spitz IM，Nisula BC，Merriam GR，BardinCW，Loriaux DL，Chrousos GP(1985)Use of single doses of theantiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation innormal women.In Baulieu EE；Segal SJ(editors)The antiprogestinsteroid RU 486 and human fertility control.Plenum Press，New York andLondon279-285)。对灵长类的实验表明，抗促孕激素诱发的出血可导致子宫内膜组织的完全排除(Chilik CF，Hsiu JG，Acosta AA，van UemJFHM，Hodgen GD(1986)RU 486-induced Menses in cynomolgusmonkeysuniformity of endometrial sloughing.Fertil Steril 45708)。通过在一正常周期中黄体酮的下降或通过抗促孕激素的治疗而诱发出血的精确机理还不清楚。假定为黄体酮的消去导致子宫前列腺素的诱导，这诱发了出血(Zahradnik HP，(1992)loc.cit.)。
还已知黄体酮抑制在子宫中内皮素的合成并且刺激其酶分解(Casey ML，MacDonald PC(1992)Modulation of endometrial bloodflowRegulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in humanendometrium.In Alexander NJ，d′Arcangues C(editors)，Steroidhormones and uerine bleeding.AAAS Press，1992210-224)。内皮素被认为是最有能力的收缩血管的内源物质。假定为因为黄体酮下降而引起的在正常周期结束时增多的内皮素的释放导致了子宫内膜螺旋动脉的收缩并因此诱发经血(Casey和Mac Donald(1992)loc.cit.)。
现在发现，基于通过子宫收缩的加强和赖于此的对子宫肌层的作用所引起的子宫内膜动脉的血管收缩，竞争的黄体酮拮抗剂意外地可以使机能障碍性子宫出血停止出血。在机能障碍性子宫出血的情况下，由于不完全的或持续太长的黄体酮的下降，导致子宫内膜动脉的血管收缩的机理的活化似乎不合适了。
在使用竞争的黄体酮拮抗剂时未观察到用高剂量雌激素/促孕激素制剂时出现的、不希望有的副作用。这可以看作是只有微不足道副作用的物质。
在正常周期中用抗促孕激素对机能障碍性子宫出血进行治疗是迄今未知的。对这一适应症常常把注意力放在促孕激素的应用上(Cowan1992，loc.cit.)。在用低剂量的含雌激素和促孕激素的口服避孕药时基于低剂量状态引起的不足的月经周期控制而出现的穿破性出血(Durch-bruch blutungen)现象降低了，这描述于国际专利申请WO-A-93/17686中。将黄体酮拮抗的有效化合物单独或与抗雌激素有效化合物结合用于制备用于引产、妊娠中断以及治疗妇科障碍(痛经、子宫内膜异位)的药剂已描述于EP-A-03110541。
本发明制备的药剂适于治疗所有形式的机能障碍性子宫出血，如子宫出血、经血过多和月经过多。
作为竞争的PA考虑所有这样的化合物，这些化合物自身或其代谢产物阻断黄体酮对其受体的作用，例如下列类固醇11β-((4-N，N-二甲基氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(RU-38486)，11β-((4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮和11β-((4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17aβ-羟基-17aα-丙炔基-D-同-4，9(10)，16-雌三烯-3-酮(都在EP-A-0057115中)，此外11β-P-甲氧苯基-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(Steroids 37(1981)，361-382)，11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-A0190 759)，以及在EP-A0277676中描述的11β-芳基-14β-雌二烯和三烯，19，11β-桥接的类固醇，它是EP-A-0283428的主题，在EP-A-0289073中提出的11β′-芳基-6-烷基(或6-链烯基或6-炔基)-雌二烯和-孕二烯以及EP-A-032 1010中已知的11β-芳基-7-甲基(或7-乙基)-雌二烯以及EP-A-0404283的10β-H-类固醇，例如(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮。
此外，本发明所用的竞争的黄体酮拮抗剂的典型代表例如还有11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4，9-性二烯(gonadien)-3-酮(EP-A-0190 759)；11β，19-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-(Z)-烯基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(EP-A-0 190 759)；11β，19-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮和11β，19-(4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮(两者都在WO-A-93/2302 0中)。
按本发明用PA对机能障碍性子宫出血的治疗一般用每天1-600mg竞争的黄体酮拮抗剂的日剂量进行短时间的治疗(1天至最多10天)就足够了。
本发明优选的日剂量为5-400mg。尤其优选每日给药50-400mg11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4，9-性二烯-3-酮(Onapriston)或50-400mg(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮。
为使出血停止，在所述剂量范围内竞争的黄体酮拮抗剂的一次给药就足够了，特别是当选用尤其优选的日剂量范围内的Onapriston或(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮时。要不然就继续治疗直至出血停止，在多数情况下这在最晚5天就出现了。按本发明既可对机能障碍性子宫出血进行急性治疗也可对这些出血进行预防性防治。
按本发明，竞争的黄体酮拮抗剂例如可以局部、肠胃或非肠胃给药。对于优选的肠胃给药尤其考虑片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂、悬浮剂或溶液剂，它们是以常用方式使用盖伦氏制剂中常用的添加剂和载体物质制备的。对于局部用药则考虑例如阴道栓剂。
下述实施例以举例方式说明了用于本发明用途的竞争的黄体酮拮抗剂的制剂。其它的黄体酮拮抗剂完全可以以类似方式制剂，其中，在制剂中各含有前述认为合适的量。
制剂实施例100.0mg 11β-〔(4-N，N-二甲氨基)-苯基〕-17α-羟基-17b-(3-羟基丙基)-13α-甲基-4，9-性二烯-3-酮140.5mg 乳糖69.5mg 玉米淀粉2.5mg聚乙烯吡咯烷酮2.0mg高度分散的硅胶0.5mg硬脂酸镁315.0mg 以通常方式在压片机中制备的片剂的总重。
实施例1通过一次性Onapriston给药对子宫出血的急性治疗对机能障碍性子宫出血的妇女用200-400mg Onapriston一次性口服治疗。优选在月经周期的黄体期治疗。这一治疗在2-4天内即可使出血停止。
实施例2通过一次性的Onapriston给药对经血过多和月经过多的急性治疗。
对经血过多和月经过多的妇女在月经周期的第28天或在出血的第一天一次性口服200-400mg Onapriston。这一治疗引发正常强度(约30毫升)和持续时间(约5天)的类似于月经的出血。
实施例3通过一次性Onapriston给药对子宫出血的预防性治疗对机能障碍性子宫出血的妇女每隔28天用200-400mgOnapriston口服治疗。这一治疗引发正常强度的(约30毫升)和持续时间(约5天)的类似于月经的出血并且阻止了子宫出血的出现，这一治疗要持续3-6个月经周期。
实施例4通过一次性Onapriston给药预防治疗经血过多和月经过多。
对经血过多和月经过多的妇女在每隔28天用200-400mgOnapriston口服治疗。这一治疗引发正常强度(约30毫升)和持续时间(约5天)的类似于月经的出血并且阻止了经血过多和月经过多的出现。这一治疗持续3-6个月经周期。
实施例5通过多次Onapriston给药对子宫出血的急性治疗对机能障碍性子宫出血的妇女用200-400mg/天Onapriston口服治疗直至出血停止，最多给药十天。优选在月经周期的黄体期开始治疗。
实施例6通过多次Onapriston给药对经血过多和月经过多进行急性治疗对经血过多和月经过多的妇女在月经周期的第28天或在出血的第一天用200-400mg/天Onapriston口服给药直止出血停止，最多给药10天。这一治疗引发正常强度(约30毫升)和持续时间(约5天)的类似于月经的出血并阻止了增多的失血。
实施例7通过多次Onapriston给药预防性治疗子宫出血对机能障碍性子宫出血的妇女在每28天中用200-400mg/天Onapriston口服治疗最长10天时间。这一治疗引发正常强度(约30毫升)和持续时间(约5天)的类似于月经的出血。这一治疗持续3-6个月经周期。
实施例8通过Onapriston的多次给药对经血过多和月经过多的预防性治疗对经血过多和月经过多的妇女用200-400mg/天Onapriston在每28天中口服治疗最长10天时间。这一治疗引发正常强度(约30毫升)和持续时间(约5天)的类似于月经的出血并且阻止了经血过多和月经过多的出现。这一治疗持续3-6个月经周期。
在用竞争的黄体酮拮抗剂按本发明对机能障碍性子宫出血进行治疗时，不仅观察到的出血持续时间缩短了，而且强度即失血也大大减少了。
权利要求
1.竞争的黄体酮拮抗剂(PA)的应用，用于制备治疗机能障碍性子宫出血的药物。
2.根据权利要求1的PA的应用，用于制备治疗子宫出血的药物。
3.根据权利要求1的PA的应用，用于制备治疗经血过多的药物。
4.根据权利要求1的PA的应用，用于制备治疗月经过量的药物。
5.11β-((4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17β-羟基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮(RU-38486)，11β-((4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17β-羟基-18-甲基-17α-丙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮，11β-((4-N，N-二甲氨基)-苯基)-17aβ-羟基-17aα-丙炔基-D-同-4，9(10)，16-雌三烯-3-酮，11β-对-甲氧苯基-17β-羟基-17α-乙炔基-4，9(10)-雌二烯-3-酮，11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(丙-1-炔基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮，11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4，9-性二烯3-酮，(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮，11β，19-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-(Z)-烯基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮，11β，19-(4-(氰基苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮或11β，19-(4-(3-吡啶基)-邻-亚苯基)-17β-羟基-17α-(3-羟基丙-1-(Z)-烯基)-4-雄烯-3-酮用作权利要求1的竞争的黄体酮拮抗剂。
6.以1-600mg PA的日剂量单元将PA用于制备权利要求1的药物。
7.根据权利要求6的应用，使用50-400mg PA。
8.根据权利要求6的应用，使用50-400mg 11β-(4-二甲氨基苯基)-17α-羟基-17β-(3-羟基-丙基)-13α-甲基-4，9-性二烯-3-酮或50-400mg(Z)-11β-〔4-(二甲氨基)苯基〕-17β-羟基-17α-(3-羟基-1-丙烯基)-雌-4-烯-3-酮。
全文摘要
竞争的黄体酮拮抗剂(抗促孕激素)适用于制备治疗机能障碍性子宫出血(子宫出血、经血过多，月经过量)的药物。
文档编号A61P15/00GK1140993SQ95191456
公开日1997年1月22日 申请日期1995年2月2日 优先权日1995年2月2日
发明者K·彻沃尔茨, K·斯托克曼 申请人:舍林股份公司