上可接受的盐，0. 1至250mM的赖氨酸或其药学上 可接受的盐，〇. 1至IOOmM的磷酸盐缓冲液和1至1000 mM的氯化钠。更具体地，本发明的 制剂是稳定的液体制剂，其包含1至l〇〇mg/mL的依那西普，1至50mM的组氨酸或其药学上 可接受的盐，1至IOOmM的赖氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至50mM的磷酸缓冲液和1至 500mM的氯化钠，pH为6. 0至6. 6。
[0076] 在具体实施方案中，本发明的制剂是稳定的液体制剂，其包含1至lOOmg/mL的依 那西普，0. 1至250mM的组氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至250mM的甲硫氨酸或其药学 上可接受的盐，〇. 1至IOOmM的磷酸盐缓冲液和1至1000 mM的氯化钠。更具体地，本发明的 制剂是稳定的液体制剂，其包含1至l〇〇mg/mL的依那西普，1至50mM的组氨酸或其药学上 可接受的盐，1至IOOmM的甲硫氨酸或其药学上可接受的盐，〇. 1至50mM的磷酸缓冲液和1 至500mM的氯化钠，pH为6. 0至6. 6。
[0077] 在具体实施方案中，本发明的制剂是稳定的液体制剂，其包含1至lOOmg/mL的依 那西普，0. 1至250mM的甲硫氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至250mM的赖氨酸或其药学 上可接受的盐，〇. 1至IOOmM的磷酸盐缓冲液和1至1000 mM的氯化钠。更具体地，本发明 的制剂是稳定的液体制剂，其包含1至l〇〇mg/mL的依那西普，1至50mM的甲硫氨酸或其药 学上可接受的盐，1至50mM的赖氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至50mM的磷酸缓冲液和 1至500mM的氯化钠，pH为6. 0至6. 6。
[0078] 本发明的制剂可用于治疗依那西普有疗效的疾病。依那西普是一种生物炎症调节 剂，以抑制TNF-a介导的免疫反应，本发明的制剂用于治疗类风湿关节炎、银肩病、强直性 脊柱炎、脉管炎、阿尔茨海默病或克罗恩病，不限于此。本发明的制剂可口服或肠胃外给药， 即皮下、肌内、腹膜内、腹腔内、经皮途径和/或静脉内给药，但不限于此。
[0079] 在另一方面，本发明提供了一种提高依那西普稳定性的方法，采用包含一种或多 种选自下组的稳定剂的液体制剂：甲硫氨酸、赖氨酸、组氨酸及其药学上可接受的盐。
[0080] 液体制剂可以通过减少因储存过程中变性而产生的依那西普副产物来提高依那 西普的储存稳定性。
[0081] 发明的实施方式
[0082] 以下，参照实施例对本发明进行更详细地说明。然而，这些实施例仅用于说明目 的，本发明不受这些实施例的限制。
[0083] 〈实施例1>根据稳定剂的添加情况测试依那西普水性制剂的稳定性
[0084] 为研宄用于制备稳定的依那西普水性制剂的最佳稳定剂，将组氨酸作为稳定剂加 入5mM的磷酸盐溶液，向其中加入依那西普至浓度为50mg/mL，加入氯化钠作为等渗剂，以 制备制剂1。
[0085] 另外，将依那西普加入IOmM的磷酸盐溶液至浓度为50mg/mL，加入氯化钠作为等 渗剂。然后，分别加入赖氨酸、精氨酸、甲硫氨酸、甘氨酸、聚山梨醇酯20、聚山梨酯80、泊洛 沙姆188、丙二醇、硫酸鱼精蛋白、蔗糖和盐酸胍，以制备制剂2-12。
[0086] 最后，将氯化钠作为等渗剂加入IOmM磷酸盐溶液，向其中加入依那西普至浓度为 50mg/mL，以制备不含稳定剂的制剂。制剂中的稳定剂组成如下表1所示。将0. 5ml的各制 剂放入I.OmL的玻璃注射器中，密封，并贮存于50°C。
[0087]表1
[0088] [表 1]
[0089]
【主权项】
1. 一种依那西普的液体制剂，其包含依那西普，以及一种或多种选自下组的稳定剂： 甲硫氨酸、赖氨酸、组氨酸及其药学上可接受的盐。
2. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述稳定剂是甲硫氨酸和/或其药学上 可接受的盐。
3. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述稳定剂的含量为0. 1至250mM。
4. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述依那西普的含量为1至100mM。
5. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，与不含稳定剂的制剂相比，所述液体制 剂通过减少因储存过程中变性而产生的依那西普副产物，而具有提高的依那西普储存稳定 性。
6. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，还包含一种或多种选自下组的材料：缓 冲液、等渗剂、赋形剂或防腐剂。
7. 如权利要求6所述的液体制剂，其特征在于，所述缓冲液选自下组：柠檬酸盐、磷酸 盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、草酸盐、乳酸盐、醋酸盐、组氨酸和Tris。
8. 如权利要求6所述的液体制剂，其特征在于，所述缓冲液的含量为0. 1至100mM。
9. 如权利要求6所述的液体制剂，其特征在于，所述等渗剂选自下组：氯化钠、氯化钾、 硼酸、硼酸钠、甘露醇、丙三醇、丙二醇、聚乙二醇、麦芽糖、蔗糖、赤藓醇、阿糖醇、木糖醇、山 梨醇和葡萄糖。
10. 如权利要求6所述的液体制剂，其特征在于，所述等渗剂的含量为1至lOOOrnM。
11. 如权利要求1所述的液体制齐II，其特征在于，所述液体制剂包含1至100mg/mL的依 那西普，0. 1至250mM的甲硫氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至100mM的磷酸盐缓冲液和 1至lOOOmM的氯化钠。
12. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包含1至100mg/mL的 依那西普，0. 1至250mM的赖氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至100mM的磷酸盐缓冲液和 1至lOOOmM的氯化钠。
13. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包含1至100mg/mL的 依那西普，0. 1至250mM的组氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至100mM的磷酸盐缓冲液和 1至lOOOmM的氯化钠。
14. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包含1至100mg/mL的依 那西普，0. 1至250mM的组氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至250mM的赖氨酸或其药学上 可接受的盐，〇. 1至l〇〇mM的磷酸盐缓冲液和1至lOOOmM的氯化钠。
15. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包含1至100mg/mL的依 那西普，0. 1至250mM的组氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至250mM的甲硫氨酸或其药学 上可接受的盐，〇. 1至l〇〇mM的磷酸盐缓冲液和1至lOOOmM的氯化钠。
16. 如权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，所述液体制剂包含1至100mg/mL的依 那西普，0. 1至250mM的甲硫氨酸或其药学上可接受的盐，0. 1至250mM的赖氨酸或其药学 上可接受的盐，〇. 1至l〇〇mM的磷酸盐缓冲液和1至lOOOmM的氯化钠。
【专利摘要】本发明涉及一种依那西普(重组p75sTNFR：Fc融合蛋白)的稳定的液体制剂，具体地，涉及一种液体制剂，其包含一种或多种选自下组的稳定剂：甲硫氨酸、赖氨酸、组氨酸及其药学上可接受的盐，稳定剂的含量足以降低储存过程中依那西普副产物的形成。本发明的液体制剂有效减少依那西普副产物的产生，从而稳定维持其在长期储存中的药效。因此，无需在给药之前进行重建，无菌制剂可给予患者以确保患者安全性。因此，其适用于需要依那西普治疗的领域。
【IPC分类】A61P29-00, A61K9-08, A61K47-16, A61P1-00, A61P25-28, A61P9-14, A61K39-395, A61P19-08, A61P19-02, A61K47-20, A61P17-06
【公开号】CN104623656
【申请号】CN201410790992
【发明人】崔淑英, 高衍庆, 苏震彦
【申请人】株式会社Lg生命科学
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2012年6月1日
【公告号】CA2837176A1, CN103619324A, EP2714009A1, EP2714009A4, US20140199303, WO2012165917A1