一种尿素微囊制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药制剂技术领域，涉及脱水利尿药物尿素的一种制剂，具体涉及一 种尿素微囊制剂及其制备方法。 技术背景
[0002] 脑水肿是指脑内水分增加、导致脑容积增大的病理现象，是脑组织对各种致病因 素的反应。如果不能及时诊断和处理，脑水肿加重，或由局限性发展为弥漫性，将对脑产生 严重危害，形成不可逆性的继发性病理改变，发生脑死亡。这种结局，是脑组织普遍性受损 害及脑疝继发脑干严重损害所致。
[0003] 脑水肿的程度和持续时间，对疾病的转归和预后具有重大的影响，应当作及时有 效的治疗处理。传统上用于治疗脑水肿的药物通常为甘露醇等渗透性利尿药。但是这类药 物不但用量大，需要快速静脉点滴，而且由于增加循环血量而使心脏负荷增大，对心功能不 良的病人极为不利。另外，临床使用的甘露醇为过饱和溶液，常温下即可析出结晶，进入人 体后会在肾脏内形成微晶，堵塞肾小管造成肾功能损害。因此，使用甘露醇时必须要溶解结 晶，从而增大了医护人员的劳动强度。由于上述缺陷使得了甘露醇的临床应用受到了极大 的限制，需要寻求替代甘露醇的颅内压药物。
[0004] 尿素分子量60,其1. 63%水溶液为等渗溶液。临床用30%高渗溶液作为脱水剂。 由经肾小球滤过后，约50 %从肾小管中再吸收，其余50%留在肾小管内。如给予足够剂量， 可在肾小管内产生高渗压而有利尿作用。
[0005] 尿素作为脱水利尿药，主要用于降低颅内压治疗脑水肿，降低眼内压治疗青光眼。 这是由于静脉滴注高渗尿素溶液后，血浆渗透压高，组织脱水之故。该药脱水作用迅速， 15-30分钟起作用，可维持3-6小时。可明显改善颅内高压症状。但由于尿素能逐渐穿透 血脑屏障而进入脑脊液及脑组织中，带入水分，固有"反跳"现象，颅内压回升，脑脊液压力 甚至可超过治疗前水平。所以再注射该药后，须加用其他脱水利尿药物。由于尿素的副作 用（用药后常继发脑体积增大和颅内压反跳性回升）以及尿素性质的不稳定，大大限制了 尿素的医学应用，临床上一般不选择单用尿素。
[0006] 微囊是利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固体或液体药物作为囊心物 包裹而成的贮库型微型胶囊。将药物微囊化有很多优势，主要表现为：①提高药物的稳定 性；②使药物具有缓释或控释性能，靶向性；③掩盖药物的不良气味及口味；④防止药物在 胃内失活或减少对胃的刺激；⑤避免复方制剂中某些药物的配伍禁忌或有利于复方药物的 配伍；⑥使液态药物固体化，便于贮存或再制成各种剂型等。
【发明内容】
[0007] 针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种尿素微囊制剂。按照本发明生产的 制剂能够使药物在体内平稳快速释放，更好的发挥尿素脱水利尿的作用。同时，能够掩盖尿 素的异味，增加患者的依从性。
[0008] 本发明提供一种尿素微囊制剂，它由主药尿素、囊材和其它辅料组成，重量百分 比如下：
[0009]尿素 30 ~50%;
[0010]囊材 40 ~60 %;
[0011] 其他辅料10~30%。
[0012] 其中，所述微囊的平均粒径为30~70ym。
[0013] 所述的囊材为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚异丁基丙烯酸酯、硬脂酸、淀粉、 明胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙 甲基纤维素、IV型丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素中的一种或多种。
[0014] 所述的其他辅料为崩解剂和稀释剂。
[0015] 所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚 维酮、处理琼脂、微晶纤维素、共聚维酮S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种.。
[0016] 所述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘 露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀粉中的一种或多种。
[0017] 本发明所述的微囊制剂为口服固体制剂。
[0018] 本发明的另一目的在于提供适合尿素微囊制剂的制备方法。
[0019] 本发明提供的制备方法能够显著地提高尿素的稳定性，更适合工业化大生产，具 体包括以下步骤：
[0020] ①将尿素置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是40~50°C;
[0021] ②将囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为0.25~ 0. 35Mpa;输送速度为45~55r/min;溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2%，停止加 热，冷却出料，获得尿素微囊；
[0022] ③将尿素微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备，即得。
[0023] 上述方法中，步骤②所述的囊材溶液为囊材质量百分比为10~30%的乙醇溶液。 [0024]发明人通过一系列的实验研宄，最终选择水溶性和胃溶性材料作为囊材，使其包 衣后在胃肠道内能够快速释放，采用流化床包衣制备尿素微囊，在流化床内对尿素进行悬 浮包衣，并在热气流中干燥，该方法条件温和，能够极显著的降低药物的分解，可提高主药 的稳定性，微囊化后的尿素，能够增加主药的流动性和可压性，便于制备口服固体制剂。
[0025] 本发明与现有技术相比具有以下优点：
[0026] (1)本发明药物能平稳而快速溶出，避免了血药浓度严重的峰谷现象，提高了药物 的生物利用度，并降低了尿素的副作用，增强了尿素的治疗效果。
[0027] (2)本发明将主药制备成微囊后，避免了药物在储藏和使用时的分解问题，提高了 主药的稳定性，增强了用药的安全性。
[0028] (3)本发明工艺条件温和，不会对尿素造成如焦化这样的破坏。且尿素的微囊化在 密闭的环境下进行，避免了尿素粉末飞扬，改善了工作环境，并且有利于质量控制。
[0029] (4)本发明工艺比较简单，适合工业化大生产。 具体实施例
[0030] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于 例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见 的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
[0031] 实施例1本发明尿素微囊片剂的制备
[0032]
【主权项】
1. 一种尿素微囊制剂，其特征在于它由主药尿素、囊材和其它辅料组成，重量百分比 如下： 尿素30~50% ; 囊材40~60% ; 其他辅料10~30%。
2. 如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述微囊的平均粒径为30~ 70um〇
3. 如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的囊材为聚乙二醇、聚乙烯 醇、聚丙烯酸、聚异丁基丙烯酸酯、硬脂酸、淀粉、明胶、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基 丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸酯共聚物、羟丙甲基纤维素、IV型丙烯酸树脂、聚乙烯吡 咯烷酮或羟丙基纤维素中的一种或多种。
4. 如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的其他辅料为崩解剂和稀释 剂。
5. 如权利要求4所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的崩解剂为低取代羟丙纤 维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、处理琼脂、微晶纤维素、共聚维酮 S-630、淀粉或天然硅胶中的一种或多种.。
6. 如权利要求4所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的稀释剂为磷酸氢钙、微晶纤 维素、乳糖、木糖醇、微粉硅胶、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、蔗糖、糊精、羧甲基纤维素钠或淀 粉中的一种或多种。
7. 如权利要求1所述的尿素微囊制剂，其特征在于，所述的微囊制剂为口服固体制剂。
8. 如权利要求7所述的尿素微囊制剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤： ① 将尿素置于流化床中，通入热空气，使之悬浮流化，热空气的温度是40~50°C; ② 将囊材溶液通过流化床的喷嘴雾化连续加入流化床，雾化压力为〇. 25~0. 35Mpa; 输送速度为45~55r/min;溶液喷完后持续进风干燥，至水分小于2 %，停止加热，冷却出 料，获得尿素微囊； ③ 将尿素微囊和处方量的崩解剂及稀释剂混合均匀，常规工艺制备，即得。
9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于步骤②所述的囊材溶液为囊材质量百分比为 10~30 %的乙醇溶液。
【专利摘要】本发明属于医药制剂技术领域，涉及脱水利尿药物尿素的一种制剂，具体涉及一种尿素微囊制剂及其制备方法。本发明以主药尿素为囊心物，加入囊材制成尿素微囊，然后将尿素微囊和其他辅料混合均匀，按常规技术制备成尿素微囊制剂。本发明能够显著地提高尿素的稳定性，更适合工业化大生产。按照本发明生产的制剂能够使药物在体内平稳快速释放，更好的发挥尿素脱水利尿的作用。同时能够掩盖尿素的异味，增加了患者的依从性。
【IPC分类】A61P25-00, A61K31-17, A61K9-51, A61P7-10
【公开号】CN104758273
【申请号】CN201510166318
【发明人】王春艳, 李志滨, 靳志秀, 王军
【申请人】山东罗欣药业集团股份有限公司
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2015年4月9日