L-丙氨酰基-L-色氨酰基-D-苯基丙氨酰基-L-赖氨 酰胺（Endocrinology (1984)，第 114卷（第 5 期），第 1537-1545 页）可以用作GHRP-6。
[0056] L-组氨酰基-2-甲基-D-色氨酰基-L-丙氨酰基-L-色氨酰基-D-苯基丙氨酰 基-L-赖氨酰胺（美国专利号5, 646, 301)可以用作海沙瑞林。
[0057] α -甲基丙氨酰基-L-组氨酰基-D-β -(2-萘基）-L-丙氨酰基-D-苯基丙氨酰 基-L-赖氨酰胺（Journal of Medicinal Chemistry (1998)，第41 卷，第 3699-704 页） 可以用作伊莫瑞林。
[0058] 2-氨基-2-甲基-N-[(IR)-2-(1-甲磺酰基螺[吲哚啉-3, 4'-哌 啶]-1'-基）-2_氧代-1-(苯基甲氧基甲基）乙基]丙酰胺甲磺酸盐（美国专利号 5,536,716)可以用作甲磺酸伊布莫仑（MK-0677)。
[0059] 5 (S)-环丙基-I I (R) - (4-氟苄基）-2 (R)，7, 8 (R)-三甲基-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10， 11，13, 14, 15, 16-十四氢-1，4, 7, 10, 13-苯并氧杂四氮杂环十八炔-6, 9, 12-三酮（美国专 利号 7, 476, 653)可以用作 ulimorelin (TZP-IOl)0
[0060] 2-氨基-N-{(lR)-2-[3-苄基-3-(N，N'，N'_三甲基肼基羰基）哌 啶-1-基]-I- ((1H-吲哚-3-基）-2-氧代乙基）-2-甲基丙酰胺}(美国专利号6, 576, 648) 可以用作阿那瑞林。
[0061] 2-甲基丙氨酰基-N-[ I(R)-甲酰氨基-2-(1H-吲哚-3-基）乙基]-D-色氨酰胺 (美国专利号6, 861，409)可以用作马昔瑞林（AEZS-130)。
[0062] 2-氨基-N- [2- [3a (R)-苄基-2-甲基-3-氧代-3, 3a，4, 5, 6, 7-六氢-2H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-5-基]-I(R)-(苄氧基甲基）-2-氧代乙基]异丁酰胺（欧洲专利号0869968) 可以用作卡普瑞林（CP-424391)。
[0063] (+)-3⑶-(2-氯苯基）-1-[2-(二乙基氨基）乙基]-3-羟基-2-氧代-4-(三 氟甲基）-2,3-脱氢-IH-吲哚-6-羧基酰胺盐酸盐（美国专利号6, 576, 656)可以用作 SM-130686。
[0064] 可以用在本发明中的GHR-S激动剂的盐优选地是药学上可接受的盐。其例子包括 与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与碱性或 酸性氨基酸形成的盐。
[0065] 优选的与无机碱形成的盐的例子包括：碱金属盐诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐诸 如钙盐和镁盐；和铝盐和铵盐。
[0066] 优选的与有机碱形成的盐的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二 乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺和Ν，Ν' -二苄基乙二胺。
[0067] 优选的与无机酸形成的盐的例子包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的 盐。
[0068] 优选的与有机酸形成的盐的例子包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石 酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成的盐。
[0069] 优选的与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。 优选的与酸性氨基酸形成的盐的例子包括与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。
[0070] 在这些盐中，钠盐或钾盐是最优选的。
[0071] 本发明的GHS-R激动剂可以通过常规方法得到。例如，本发明的GHS-R激动剂可 以从天然原料分离，或可以通过重组DNA技术和/或化学合成技术产生。
[0072] 在使用重组DNA技术产生本发明的肽化合物的情况下，用于引入编码根据本发 明的肽化合物的目标基因的载体的例子包括：大肠杆菌（凡cWi)载体（pBR322、pUC18、 pUC19 等）、枯草芽孢杆菌（ifeciBws 载体（pUB110、pTP5、pC194 等）、酵母载体 (YEp、YRp和?ρ型）和动物细胞载体（逆转录病毒、痘苗病毒等）。可以使用任意其它载体， 只要所述载体可以允许宿主细胞稳定地携带目标基因。将所述载体转移至适当的宿主细 胞°在例如Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)中描述的方法可以用作将目标基因引入质粒中的方法或将所述质粒转移至 宿主细胞的方法。
[0073] 在质粒中，启动子在功能上连接至所述基因的上游，以便表达目标肽基因。
[0074] 在本发明中使用的启动子可以是适合用在用于表达目标基因的宿主细胞中的任 意启动子。当要转化的宿主细胞是例如埃希氏菌属的细菌细胞时，可以使用Iac启动子、 trp启动子、Ipp启动子、APL启动子、recA启动子等。对于芽孢杆菌属的宿主细胞，可以 使用SPOl启动子、SP02启动子等。对于酵母细胞，可以使用GAP启动子、PH05启动子、ADH 启动子等。对于动物细胞，可以使用SV40衍生的启动子、逆转录病毒衍生的启动子等。
[0075] 将如此得到的含有目标基因的载体用在宿主细胞的转化中。细菌细胞（例如，埃 希氏菌属和芽孢杆菌属）、酵母细胞（例如，酵母属、毕赤酵母属和假丝酵母属）、动物细胞 (例如，CHO细胞和COS细胞）等可以用作宿主细胞。液体培养基适合作为培养基。特别优 选地，所述培养基含有要培养的转化细胞的生长所必需的碳源、氮源等。如果需要的话，可 以给所述培养基进一步补充维生素、生长刺激剂、血清等。
[0076] 培养以后，通过常规方法从培养物分离和纯化根据本发明的肽化合物。例如，为了 从培养的微生物细胞或动物细胞提取目标物质，将如此培养的这些细胞收集，然后悬浮于 含有蛋白变性剂（盐酸胍等）的缓冲溶液中，并超声破碎，例如，随后离心。接着，通过分离 和纯化方法(诸如凝胶过滤、超滤、透析、SDS-PAGE和考虑目标物质的分子量、溶解度、电荷 (等电点）、亲和力等的各种色谱法技术）的适当组合，可以从上清液纯化目标物质。
[0077] 在使用化学合成技术产生本发明的肽化合物的情况下，例如，通过液相方法和/ 或固相方法缩合具有保护基的氨基酸以延长肽链。用酸除去所有保护基。通过本领域已知 的纯化方法来纯化得到的粗产物，以得到本发明的肽化合物。
[0078] 根据本发明的葛瑞林和它的衍生物也可以通过常规方法得到。例如，根据本发明 的葛瑞林和它的衍生物可以从天然原料分离或纯化，或可以通过重组DNA技术和/或化学 合成技术产生。
[0079] 由于葛瑞林含有在它的侧链处被修饰（酰化）的氨基酸残基，根据本领域已知的 方案通过修饰反应可以修饰（酰化）氨基酸残基。例如，在使用重组DNA技术的生产方法 中，培养用表达载体(其含有编码葛瑞林或它的衍生物的DNA)转化的宿主细胞，并可以从培 养物收集目标肽，以得到根据本发明的葛瑞林或它的衍生物。可以筛选宿主细胞以在细胞 内得到目标肽的经修饰的（酰化的）化合物。例如，具有以下活性的细胞理想地用于直接生 产脂肪酸修饰的（酰化的）肽化合物：能够在合适的位置切割所述肽的前体多肽的加工蛋 白酶活性，和酰化所述肽中的丝氨酸残基的活性。可以如下选择这样的具有加工蛋白酶活 性和丝氨酸酰化活性的宿主细胞：用含有编码前体多肽的cDNA的表达载体转化宿主细胞； 和证实转化的细胞生产脂肪酸修饰的肽化合物，所述肽化合物具有钙浓度升高活性或生长 激素促分泌素活性。
[0080] 在使用化学合成技术的生产方法中，例如，通过液相方法和/或固相方法缩合具 有保护基的氨基酸以延长肽链。用酸除去所有保护基。通过以上纯化方法可以纯化得到的 粗产物，以得到根据本发明的葛瑞林或它的衍生物。可以用酰化酶或酰基转移酶选择性地 酰化位于目标位置处的氨基酸的侧链。
[0081] 可替换地，重组DNA技术和化学合成技术可以联合用在生产方法中。这样的生 产方法可以包括：通过化学合成生产含有经修饰的氨基酸残基的片段，而通过重组DNA 技术生产不含有经修饰的氨基酸残基的其它片段，然后融合这些片段（参见国际公开号 WOO1/07475 和 W003/084983)。
[0082] 可以用在本发明中的其它化合物，即，普拉莫瑞林（GHRP-2)、GHRP-6、海沙瑞林、 伊莫瑞林、甲磺酸伊布莫仑（MK-0677)、ulimorelin、阿那瑞林、马昔瑞林、卡普瑞林和 SM-130686，也可以通过本领域已知的方法(包括以上方法）来产生。
[0083] 在受限饲喂下饲养ALS动物模型（S0Dle93M、鼠），并将GHS-R激动剂施用给所述 动物，使得GHS-R激动剂不表现出促进食欲作用。在该情况下，既没有观察到肌无力抑制作 用，也没有观察到运动神经元死亡抑制作用，尽管抑制了骨骼肌质量的减小。因而，在GHS-R 激动剂在其中发挥它的促进食欲作用的个体中，GHS-R激动剂表现出肌无力抑制作用和/ 或存活期延长作用。因此，在ALS影响的个体中，本发明的受体是通过施用GHS-R激动剂可 以增强其食物摄入的个体，简言之，"具有不严重吞咽困难的个体"，其能够口服摄入与该个 体所期望的一样多的食品。由于GHS-R激动剂可以发挥它的治疗效果(通过甚至从利鲁唑 不再有效时施用)，所述个体也可以"对利鲁唑无应答或不充分应答"。
[0084] (1)具有不严重吞咽困难的个体 术语"具有不严重吞咽困难的个体"表示能够在期望摄入时口服摄入食品的个体。该个 体可以进食与该个体想要的一样多。换而言之，该个体可以接受变得容易进食的饮食（呈 糊状物形式的经过加工的食品等）的内容物，使用使得食品容易进食的进食工具，和接受 帮助该个体进食的护理（例如，在使用进食工具中的辅助），只要所述个体的吞咽功能得到 维持即可。
[0085] 根据修正的 ALS 功能评级量表（Revised ALS Functional Rating Scale)(在下 文中，被称作ALSFRS-R; Journal of the Neurological Sciences (1999)，第169卷（第 1-2期），第13-21页），即全世界确立的临床评价指标，可以确定"不严重吞咽困难"。不 严重吞咽困难对应于功能评级量表中在吞咽量度下的评分2 (饮食稠度变化）或更高，优 选评分3 (早期进食问题一偶尔噎塞）或更高，更优选评分4 (正常进食习惯）。
[0086] 如在实施