中使用的其他示例性双特异性形式包括，但不限于，例如，基 于ScFv的或双抗体双特异性形式、IgG-ScFv融合物、双可变结构域（DVD)-Ig、细胞杂交 瘤、结入孔（knobs-into-holes)、共同轻链（例如，具有结入孔的共同轻链，等）、CrossMab、 CrossFab, (SEED)体、亮氨酸拉链、Duobody, IgGl/IgG2、双作用 Fab (DAF)-IgG^PMab2I 特异性形式（参见，例如，Klein等人2012，mAbs 4:6, 1-11，和其中引述的参考，关于前 述形式的综述）。也可以使用肽/核酸缀合构建双特异性抗体，例如，其中具有正交化 学反应性的非天然氨基酸用于生成位点特异性抗体-寡核苷酸缀合物，其然后自组装为 具有确定的组成、价和几何的多聚体复合物（参见，例如，Kazane等人，J. Am. Chem. Soc. [Epub:Dec.4, 2012])。 治疗制剂和给药
[0081] 本发明提供了包含本发明之抗roGFR-β抗体或其抗原结合片段的药物组合物。 本发明之药物组合物是与适宜的载体、赋形剂以及提供改善的转移、递送、耐受性等性质的 其他活性剂一起配制的。在以下这本所有药剂化学师都知道的处方集里可以找到许多适 宜的制剂：雷明登药学大全（Remington，s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.)。这些制剂包括，如粉剂、糊剂、油膏、凝胶、赌剂、油剂、脂类、含有脂 质（阳离子或阴离子）的囊泡（如 LIPOFECTIN?，Life Technologies，Carlsbad，CA)、DNA 缀合物、无水吸收性糊剂、水包油或油包水乳剂、乳胶状碳蜡（多种分子量的聚乙二醇）、 半固体状凝胶以及含有碳赌的半固体状混合物。还可参阅Powell等人· "Compendium of excipients for parenteral formulations"，PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238-311。
[0082] 给患者施用的抗体剂量可根据患者的年龄和体形大小、靶标疾病、病症、给药途径 等因素而改变。优选的剂量通常是按照体重或体表面积计算的。当本发明之抗体用于治疗 成人患者的与I3DGFR-β活性相关的病症和疾病时，将本发明之抗体经由静脉输入也许是 有利的，通常是单剂量约0. 01至约20mg/kg体重的剂量给药，更优选为约0. 02至约7、约 0. 03至约5,或约0. 05至约3mg/kg体重的剂量。取决于病症的严重性，治疗的频率和持续 时间可以调整。抗I3DGFR-β抗体给药的有效剂量和时间表可根据经验确定；例如，可通过 定期评估来监控患者病情的发展并相应地调整剂量。而且，可以使用本领域内众所周知的 方法进行物种间剂量缩放比例（例如Mordenti等人.，1991，Pharmaceut. Res. 8:1351)。 [0083] 已知有多种递送系统可用于施用本发明的药物组合物，例如脂质体封装、微颗粒、 微胶囊、能表达本发明的抗体或其他治疗蛋白的重组细胞、受体介导的胞吞作用（参阅如 Wu等人，1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432)。本发明的抗体和其他治疗活性组分也可通过 基因疗法技术递送。引入方法包括但不限于皮内、肌内、腹腔内、静脉内、皮下、经鼻、硬膜外 以及经口给药。该组合物可经由任何方便的途径给药，例如，输注或大剂量注射，经上皮或 粘膜（例如口腔粘膜、直肠和肠道粘膜等）吸收，并可与其他生物活性药剂一起给药。给药 可为全身性或局部性。
[0084] 本发明之药物组合物可用标准的针头和注射器经皮下或静脉给药。此外，对于皮 下给药，笔型递送装置可方便地用于递送本发明之药物组合物。这种笔型递送装置可以是 可重复使用型或一次性使用型。可重复使用的笔型递送装置一般采用可更换的含药物组合 物的药筒。一旦药筒内所有医药组合物均已输出、药筒变空，则可方便地丢弃空药筒，并用 含有药物组合物的新药筒取代。然后，该笔型给药装置即可重复使用。在一次性使用的笔 型递送装置中，没有可更换的药筒。而是，该一次性使用的笔型给药装置具有预先灌满药物 组合物的贮藏器。一旦该贮藏器内药物组合物用完，整个装置则被丢弃。
[0085] 许多可重复使用的笔型和自动注射递送装置已用于本发明之药物组合物 的皮下给药。其实例包括但不限于AUTOPEN?(Owen Mumford, Inc.，Woodstock, UK)、 DISETRONIC? 笔（Disetronic Medical Systems, Bergdorf，Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25? 笔、HUMALOG? 笔、HUMALIN 70/30 ? 笔（Eli Lilly and Co. ,Indianapolis, IN)、 N0V0PEN?I、II 和 III 型（Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、N0V0PEN JUNI0R?(Novo Nordisk，Copenhagen, Denmark)、BD?笔(Becton Dickinson，Franklin Lakes, NJ)、 OPTIPEN?、OPTIPEN PRO?、OPTIPEN STARLET?，以及 OPTICLIK?(sanofi-aventis， Frankfurt, Germany)，此处仅举几例而已。用于皮下注射本发明之药物组合物的一次性使 用的笔型递送装置的实例包括但不限于S0L0STAR?笔（sanofi-aventis)、FLEXPEN?(Novo Nordisk)、KWIKPEN?(Eli Lilly)、SURECLICK?自动注射器（Amgen, Thousand Oaks, CA)、 PENLETTM(Haselmeier，Stuttgart，Germany)、EPIPEN(Dey, L. P.)，以及 HUMIRA?笔（Abbott Labs, Abbott Park IL)，此处仅举几例。
[0086] 在某些情况下，药物组合物可用控释系统给药。在一个实施方案中，可使用泵（参 阅 Langer，出处同上；Sefton，1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201)。在另一个实施方 案中，可米用聚合材料；参阅 Medical Applications of Controlled Release, Langer 和 Wise (编辑），1974, CRC Pres·，Boca Raton, Florida。在又一个实施方案中，可将控释系统 置于该组合物靶标附近，从而只需要使用全身性剂量的一部分（参阅例如，Goodson，1984， 于 Medical Applications of Controlled Release,见上文，第2卷，第 115-138 页）。 在Langer，1990, Science 249:1527-1533的综述中讨论了其他控释系统。
[0087] 注射用制剂可包括静脉注射、皮下、皮内和肌内注射、滴注输液等剂型。这些注射 用制剂可以公知的方法制备。例如，可以将上述抗体或其盐溶解、悬浮或乳化在常规用于注 射的无菌水性介质或油性介质中，以制备该注射用制剂。作为注射用的水性介质有例如生 理盐水、含葡萄糖和其他佐剂的等渗溶液等，其可结合适当的增溶剂，如醇（如乙醇）、多元 醇（如丙二醇、聚乙二醇），非离子型表面活性剂[例如聚山梨醇酯80、HC0-50(氢化蓖麻 油的聚氧乙烯（50摩尔）加合物）]等使用。作为油性介质，可采用例如芝麻油、豆油等，其 可结合增溶剂，如苯甲酸苯甲酯、苯甲醇等使用。如此制备的注射液优选装入适当的安瓿瓶 中。
[0088] 有利的是，上述口服或胃肠外使用的药物组合物制备成单位剂量的剂型，以适于 容纳一次剂量的活性成分。这种单位剂量的剂型包括例如片剂、丸剂、胶囊、注射液（安 瓿）、栓剂等。上述抗体含量一般为单位剂量约5至约500mg/剂型；尤其是注射剂型，优选 的是上述抗体含量为约5至约lOOmg，其他剂型中抗体含量为约10至约250mg。 抗体的治疗用途
[0089] 本发明的抗体尤其可用于治疗，预防和/或减缓与TOGFR-β表达、信号传递，或活 性相关或由其介导的、或通过阻断roGFR-β和roGFR-β配体（例如，H)GF-BB、roGF-CC、 TOGF-DD、TOGF-AB，等）之间的相互作用或抑制TOGFR-β活性和/或信号传递可治疗的任 何疾病或病症。例如，本发明提供了通过对需要治疗的患者施用如本文所述的抗roGFR-β 抗体（或包含抗I3DGFR-β抗体的药物组合物）治疗眼病、纤维化疾病（纤维化）、血管疾 病和/或癌症（肿瘤生长抑制）的方法。在本文描述的治疗方法的背景下，可作为单一疗 法（即，作为唯一的治疗剂）或与一种或多种额外的治疗剂（其实例描述于本文别处）的 组合施用抗I 3DGFR-β抗体。
[0090] 通过施用本发明的抗I3DGFR- β抗体可治疗的示例性眼病包括年龄相关的黄斑变 性（例如，"湿" AMD)、渗出性AMD、糖尿病性视网膜病变（例如，增殖性糖尿病性视网膜病 变）、视网膜静脉阻塞性疾病诸如中央视网膜静脉阻塞（CRVO)、虹膜新生血管形成、新生血 管性青光眼、青光眼手术后纤维化、增殖性玻璃体视网膜病变（PVR)、脉络膜新生血管形成、 视神经盘新生血管形成、角膜新生血管形成、视网膜新生血管形成、玻璃体新生血管形成、 血管翳、血管翳，翼状胬肉、黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿（DME)、血管性视网膜病、视网膜 退化、葡萄膜炎，和眼的炎性疾病。
[0091] 通过施用本发明的抗TOGFR-β抗体可治疗的示例性纤维化疾病包括肺纤维化 (例如，特发性肺纤维化、博莱霉素诱导的肺纤维化，石棉诱导的肺纤维化，和闭塞性细支 气管炎综合症）、慢性哮喘、与急性肺损伤和急性呼吸窘迫相关联的纤维化（例如，细菌性 肺炎诱导的纤维化、创伤诱导的纤维化、病毒性肺炎诱导的纤维化、呼吸器诱导的纤维化、 非肺败血症诱导的纤维化和吸入诱导的纤维化）、矽肺、辐射诱导的纤维化、慢性阻塞性肺 疾病（COPD)、眼纤维化（例如，眼纤维化瘢痕）、皮肤纤维化（例如，硬皮病）、肝纤维化（例 如，肝硬化、醇诱导的肝纤维化、非醇性脂肪性肝炎（NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬 化、感染或病毒诱导的肝纤维化[例如，慢性HCV感染]、自身免疫肝炎）、肾（肾）纤维化、 心肌纤维化、动脉粥样硬化、支架再狭窄、和骨髓纤维化。
[0092] 通过施用本发明的抗I3DGFR- β抗体可治疗的示例性血管疾病包括血管增殖性疾 病、肺动脉高压、再狭窄、血管瘢痕，等。
[0093] 本发明也包括通过对需要此类治疗的患者施用如本文描述的抗TOGFR-β抗体治 疗癌症、抑制肿瘤生长、促进肿瘤消退、抑制转移和/或抑制病理性血管生成（例如，与肿瘤 生长相关的血管生成）的方法。例如，本发明抗体及抗原结合片段可用于治疗，例如发生在 脑部与脑膜、□咽、肺部与支气管树、胃肠道、男性和女性生殖道、肌肉、骨、皮肤与附件、结 缔组织、胰脏、免疫系统、造血细胞与骨髓、肝脏和泌尿道，及特化感觉器官（诸如眼）的原 发性及/或转移性肿瘤。在某些实施方案中，本发明抗体及抗原结合片段用于治疗下列癌 症中的一或多者：肾细胞癌、胰脏癌、乳癌、头和颈癌（例如，脑、口腔、口咽、鼻咽、下咽、鼻 腔、鼻旁窦、喉、唇等的癌症）、前列腺癌、尿膀胱癌、恶性神经胶质瘤、骨肉瘤、成骨细胞瘤、 骨软骨瘤、结肠直肠癌、胃癌（例如带有MET扩增的胃癌）、恶性间皮瘤、星形细胞瘤、成胶质 细胞瘤、成神经管细胞瘤、成视网膜细胞瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞 肺癌、滑膜肉瘤、甲状腺癌、结缔组织瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌，或黑色素 瘤。 组合疗法和制剂
[0094] 本发明包括包含本文所述的任何抗I3DGFR-β抗体与一种或多种额外的治疗活性 组分的组合的组合物和治疗制剂，和包括向有需要的对象施用此类组合的治疗方法。
[0095] 本发明的抗I3DGFR- β抗体可以与，例如，VEGF拮抗剂，例如，"VEGF-trap"诸如阿 柏西普（afliberc印t)或如US 7, 087, 411中示出的其他VEGF抑制性融合蛋白、抗VEGF抗 体或其抗原结合片段（例如，贝伐单抗（bevacizumab),来尼珠单抗（ranibizumab)、VEGF 受体的小分子激酶抑制剂（例如，舒尼替尼、索拉非尼、或帕唑帕尼），或抗VEGF受体抗体共 同配制和/或组合施用。抗I3DGFR-β抗体也可以与TOGF配体拮抗剂（例如，抗TOGF-BB 抗体、抗I3DGF-DD抗体、抗TOGF-CC抗体、抗TOGF-AB抗体，或其他TOGF配体拮抗剂诸如适 配体[例如，抗 F1DGF-B 适配体诸如 Fovista?，Ophthotech Corp.，Princeton, NJ]，反义分 子、核酶、siRNA、peptibody、纳米抗体或针对F1DGF配体的抗体片段）组合。在其他实施方 案中，本发明的抗roGFR-β抗体可以与EGFR拮抗剂（例如，抗EGFR抗体[例如，西妥昔单 抗或帕尼单抗]或EGFR的小分子抑制剂[例如，吉非替尼或埃罗替尼])、另一个EGFR家 族成员诸如Her2/ErbB2、ErbB3或ErbB4的诘抗剂（例如，抗ErbB2、抗ErbB3或抗ErbB4 抗体或ErbB2、ErbB3或ErbB4活性的小分子抑制剂）、EGFRvIII特异性的拮抗剂（例如， 特异性结合EGFRvIII的抗体）、cMET拮抗剂（例如，抗cMET抗体）、IGFlR拮抗剂（例如， 抗IGFlR抗体）、或B-raf抑制剂（例如，维罗非尼、索拉非尼、⑶C-0879，PLX-4720)共同 配制和/或组合施用。在某些情况中，本发明的抗I 3DGFR- β抗体与TOGFR- α抑制剂（例 如，抗I3DGFR-α抗体）、DLL4拮抗剂（例如，US 2009/0142354中公开的抗DLL4抗体诸如 REGN421)、Ang2拮抗剂（例如，US 2011/0027286中公开的抗Ang2抗体诸如H1H685P)等 组合、共同配制和/或组合施用。可以与本发明的抗TOGFR-β抗体有益地组合施用的其他 活性剂包括细胞因子抑制剂，包括小分子细胞因子抑制剂和结合细胞因子诸如IL-I、IL-2、 IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-17、IL-18,或结合其各自受体 的抗体。
[0096] 本发明的抗I3DGFR-β抗体也可以与抗病毒剂、抗生素、镇痛药、皮质类固醇、类固 醇、氧气、抗氧化剂、金属螯合剂、IFN-γ，和/或NSAIDs组合施用和/或共同配制。本发明 的抗I 3DGFR- β抗体也可以作为治疗方案的部分施用，所述治疗方案也包括放疗和/或常规 化疗（例如，在治疗癌症或抑制肿瘤生长的方法的背景下）。
[0097] 任何前述额外的治疗活性组分可与任何本发明的抗TOGFR-β抗体组合施用用于 治疗其中施用抗I 3DGFR-β抗体是有益的任何疾病或病症，包括，例如，本文提及的任何眼 病、纤维化疾病、血管疾病和/或癌症。例如，在治疗眼病的背景下（例如，湿AMD、糖尿病 性视网膜病变、CRV0、或本文描述的任何其他眼病），本发明的抗TOGFR- β抗体可以与VEGF 拮抗剂，例如，"VEGF-trap"诸如阿柏西普或如US 7, 087, 411中示出的其他VEGF抑制性融 合蛋白，或抗VEGF抗体或其抗原结合片段（例如，贝伐单抗、或来尼珠单抗）共同配制和/ 或组合施用。
[0098] 在其中本发明的抗I3DGFR- β抗体与VEGF拮抗剂（例如，VEGF trap诸如阿柏西 普）组合施用，包括施用包含抗I3DGFR- β抗体和VEGF拮抗剂的共同制剂的示例性的实施 方案中，个体组分可向对象施用和/或使用多种剂量组合共同配制。例如，抗roGFR-β抗 体可向对象施用和 / 或以选自 0· 05mg、0. lmg、0. 2mg、0. 3mg、0. 4mg、0. 5mg、0. 6mg、0. 7mg、 0· 8mg、0. 9mg、L Omg、L 5mg、2. 0mg、2. 5mg、3. 0mg、3. 5mg、4. 0mg、4. 5mg、5. Omg、和 5. 5mg 的 量含有在共同制剂中；并且VEGF拮抗剂（例如，VEGF trap诸如阿柏西普）可向对象施 用和 / 或以选自 1.0 mg、L lmg、L 2mg、L 3mg、L 4mg、L 5mg、L 6mg、L 7mg、L 8mg、L 9mg、 2. 0mg、2. lmg、2. 2mg、2. 3mg、2. 4mg、2. 5mg、2. 6mg、2. 7mg、2. 8mg、2. 9mg 和 3. Omg 的量含有在 共同制剂中。本发明的示例性抗I3DGFR- β抗体/阿柏西普剂量组合包括，例如：（i) 0. 2mg 抗 F1DGFR- β 抗体 +2mg 阿柏西普；（ii) 0· 5mg 抗 F1DGFR- β 抗体 +2mg 阿柏西普；（iii) Img 抗PDGFR- β抗体+2mg阿柏西普；（iv) 3mg抗F1DGFR- β抗体+2mg阿柏西普；和（V) 4mg抗 TOGFR-β抗体+2mg阿柏西普。可以根据本文别处公开的任何施用方案施用组合/共同制 剂，包括，例如，每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一 次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次等。
[0099] 可以在施用本发明的抗TOGFR-β抗体之前向对象施用额外的治疗活性组分。例 如，如果在施用第二组分1周前、72小时前、60小时前、48小时前、36小时前、24小时前、12 小时前、6小时前、5小时前、4小时前、3小时前、2小时前、1小时前、30分钟前、15分钟前、10 分钟前、5分钟前、或少于1分钟前施用第一组分，则可认为第一组分在第二组分"之前"施 用。在其他实施方案中，可以在施用本发明的抗TOGFR-β抗体后向对象施用额外的治疗活 性组分。例如，如果在施用第二组分1分钟后、5分钟后、10分钟后、15分钟后、30分钟后、 1小时后、2小时后、3小时后、4小时后、5小时后、6小时后、12小时后、24小时后、36小时 后、48小时后、60小时后、72小时后施用第一组分，则可认为第一组分在第二组分"之后"施 用。还在其他的实施方案中，可以与施用本发明的抗roGFR-β抗体同时向对象施用额外的 治疗活性组分。"同时"施用，出于本发明的目的，包括，例如，以单个剂型（例如，共同配制 的）向对象施用抗TOGFR-β抗体和额外的治疗活性组分，或以单独的剂型彼此在约30分 钟内或更短向对象施用。如果以单独的剂型施用，可经过相同的途径施用每个剂型（例如， 抗TOGFR-β抗体和额外的治疗活性组分均可玻璃体内，或皮下等施用）；备选地，可经过不 同的途径施用每个剂型（例如，可玻璃体内施用抗roGFR-β抗体，并且可全身施用额外的 治疗活性组分）。无论如何，以单个剂型，以单独的剂型通过相同的途径，或以单独的剂型通 过不同的途径施用组分全部被认为是"同时施用"，出于本文公开内容的目的。出于本文公 开内容的目的，在施用额外的治疗活性组分"之前"、"同时"、或"之后"（如上文定义的那些 术语）施用抗TOGFR-β抗体被认为是组合施用抗TOGFR-β抗体与额外的治疗活性组分。
[0100] 本发明包括这样的药物组合物，其中本发明的抗I3DGFR-β抗体与一种或多种如 本文别处描述的额外的治疗活性组分共同配制。
[0101] 本发明也包括额外的治疗组合物，所述治疗组合物包含I3DGF拮抗剂和VEGF拮抗 剂的组合。根据本发明的此方面的I 3DGF拮抗剂包括TOGF受体拮抗剂以及TOGF配体拮抗 剂。相似地，根据本发明的此方面的VEGF拮抗剂包括VEGF受体拮抗剂以及VEGF配体拮抗 剂。 施用方案
[0102] 根据本发明的某些实施方案，可以在确定的时期内向对象施用多剂量的抗 TOGFR-β抗体（或包含抗TOGFR-β抗体和本文提及的任何额外的治疗活性剂的组合的药 物组合物）。根据本发明该方面的方法包括向对象顺序施用多剂量的本发明的抗I 3DGFR- β 抗体。如本文所用，"顺序施用"表示在不同的时间点上，例如预定间隔（例如，小时、天、周 或月）分隔开的不同的日期上向对象施用每一剂量的抗TOGFR-β抗体。本发明包括这样 的方法，其包括向患者顺序施用单次初始剂量的抗I 3DGFR-β抗体，随后是一次或多次第二 剂量的抗I3DGFR-β抗体，并任选地随后是一次或多次第三剂量的抗TOGFR-β抗体。
[0103] 术语"初始剂量"、"第二剂量"和"第三剂量"指施用抗H)GFR-f3