抗微生物组合物的制作方法
【专利说明】抗微生物组合物 发明领域
[0001] 本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物化合物和环糊精的药物组合物。这些 组合物具有改善的溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物用于静脉内施，以治疗感染、预防 感染或降低感染风险。
[0002] 背景
[0003] 安全和有效的递送药学活性药物（pharmaceutical drug active)通常需要适当 的药学载体系统。整个药物组合物，即，在药学载体中配制的药学活性药物可影响活性药物 的生物利用度并也影响活性药物的药动学和药效学。因此重要的是：谨慎地开发和制备药 物组合物以安全和有效的方式递送期望的药学活性药物。
[0004]用于治疗或预防微生物感染的抗微生物剂的递送可能存在特殊的挑战。为了提供 治疗功效，基本上期望：将抗微生物剂施用到患者以在血流或靶器官中达到高于最小抑制 浓度（MIC)的全身浓度，持续对抗具体的微生物的生物体或靶向的生物体的足够时间。因 此，除非被适当地配制用于体内施用，否则显示有效的体外抗微生物剂特征的抗微生物剂 可能是无效的或甚至有害的。
[0005] 对于开发用于肠胃外施用如静脉内施用的液体制剂，开发适合的抗微生物组合物 的挑战是更复杂的。活性药物的静脉内递送是重要的施用途径，其中药物不能被口服或通 过其它方法施用，例如其中患者是无意识的或病重的，且另外不能口服服用药物。虽然本发 明的吡啶羧酸抗微生物剂不是这样，但是由于低口服生物利用度或低口服耐受性，许多药 物不能被口服递送。用于静脉内施用的适合的组合物的开发通常提出许多和通常复杂的挑 战，其包括平衡以下的相互作用：活性药物的溶解度，组合物的化学和物理稳定性，和注入 后组合物的耐受性。除了溶解度、稳定性和耐受性，，例如在呈设计用于在施用前重新构成 的干粉或亲液物的形式的组合物的情况下，其它考虑包括组合物制备的容易性，储存组合 物的便利性和组合物重新构成的容易性。
[0006] 对于意欲用于静脉内施用的产品，药学活性药物的溶解度，即使不是主要的考虑， 但也是重要的考虑，因为没有足够的溶解度，药学活性药物可能不适合静脉内施用。并且， 对可以被安全且方便地施用的静脉内制剂的体积的限制将进一步限制了开发实用的制剂 的参数。如果药学活性药物不能以实用的水平溶解，那么其甚至不可能开发为药物的静脉 内制剂。
[0007] 药物组合物的稳定性是另一重要的考虑。药物组合物必须具有足够的化学和物理 稳定性，以致药学活性药物的效力被维持在要求的水平，且维持总的制剂的完整性，以能够 安全施用。重要的是将可能有害的降解物和副产物的形成最小化。
[0008] 药物组合物的耐受性是又一重要的考虑，因为静脉内制剂不应刺激或损害患者的 血管和外围组织。此外，组合物不应在施用过程中引起不适当的静脉不耐性或不适当的不 适，或可选地应当减少静脉不耐性或不适。
[0009] 药物组合物应当具有足够的功效。药物组合物还应当具有足够的化学和物理稳定 性以能够向患者施用。药物组合物还应当维持活性药物的效力有用的时间长度。药物组合 物中活性药物的效力的维持可以例如通过在一定时间内在组合物中保持活性药物的浓度 或水平恒定，或几乎恒定。
[0010] 因此，本发明解决了前述和其它需要。
[0011] 附图简述
[0012]图1显不晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基_3, 5_二氟P比 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧代-3-喹啉羧 酸盐（盐）的粉末X射线衍射图。
[0013]图2显不晶状D-山梨醇，1_去氧-1-(甲基氨基）_，1_(6_氨基_3, 5_二氟P比 啶-2-基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧代-3-喹啉羧 酸盐（盐）三水合物的粉末X射线衍射图。
[0014] 发明概述
[0015] 本发明涉及抗微生物组合物且更特别地涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。本发明 涉及药物组合物，其包括喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和选自由以下组成 的组的环糊精：a -环糊精、0 -环糊精、y -环糊精和其混合物。这些组合物具有活性药物 的改善的溶解度，改善的化学和物理稳定性，即改善的活性药物稳定性和总组合物稳定性， 和用于静脉内施用或注射的改善的耐受性。这些组合物用于静脉内施用或注射，以治疗感 染、预防感染或降低感染风险。
[0016] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含（a)喹诺酮羧酸衍生 物或其药学上可接受的盐或酯和（b)环糊精。
[0017] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含（a)喹诺酮羧酸衍生 物或其药学上可接受的盐或酯，（b)环糊精和（c)螯合剂。
[0018] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a)喹诺酮羧酸衍生物或其药 学上可接受的盐或酯，（b)环糊精。
[0019] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a)喹诺酮羧酸衍生物或其药 学上可接受的盐或酯，（b)环糊精和（c)螯合剂。
[0020] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含包合络合物，所述包合络合物包 含（a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b)环糊精。
[0021] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a)包合络合物，所述包合络合 物进一步包含（i)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，和（ii)环糊精；和（b) 螯合剂。
[0022] 在一方面，本发明涉及包含水溶液（呈水溶液的形式）的药物组合物。
[0023] 在一方面，本发明涉及包含干混合物（呈干混合物的形式）的药物组合物。在一 方面，本发明涉及其中所述干混合物是亲液物的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所 述干混合物通过冻干制备的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物或亲液 物被重新构成的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述药物组合物被稀释的药物组 合物。
[0024] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组： a-环糊精、环糊精、y-环糊精和其混合物。在一方面，本发明涉及这样的药物组合 物，其中所述环糊精选自由以下组成的组：0 _环糊精、Y _环糊精和其混合物。在一方面， 本发明涉及其中所述环糊精是环糊精的药物组合物。
[0025] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是选自由以下组成的 组的环糊精环糊精醚、环糊精酯和其混合物。在一方面，本发明涉及其中所述 环糊精是羟烷基-0-环糊精的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述羟烷基-0-环 糊精是羟丙基_ 0 _环糊精的药物组合物。
[0026] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是符合下式（3) (0-环糊精）-〇R(3)的环糊精，其中残基R是氢或羟烷基，且残基R的一部分可任选地 是烷基，0 -环糊精醚具有大于l〇〇ml水中1. 8g的水溶解度。在一方面，本发明涉及这样的 药物组合物，其中R选自由以下组成的组：羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或乙基。在一方 面，本发明涉及其中所述R是羟丙基的药物组合物。在一方面，本发明涉及这样的药物组合 物，其中所述羟丙基环糊精具有每葡糖酐单元约0.86至约1.14的分子取代。在一方 面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基0 _环糊精具有每葡糖酐单元约〇. 59 至约0.73的分子取代。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基环 糊精符合CAS登记号128446-35-5。
[0027] 在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是式1的磺烷基醚环糊精衍生物的药物组 合物
[0028]
[0029] 其中n是4、5或6;
[0030] 式1中的&、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、馬和R 9各自独立地是(T或0- (C 2_6亚烷基）-S0，基 团，且RJPR2中的至少一个独立地是所述〇-(C2_6亚烷基）-S0 3_基团；且Si、s2、s3、s4、s5、 S6、S7、&和59各自独立地是药学上可接受的阳离子，且其中根据薄层色谱法测定，所述组 合物显不不存在未衍生化的环糊精。在一方面，Rp R2和R 3各自独立地是所述〇_(C 亚 烷基）-S03_基团。在一方面，1?1、馬和1?3中的至少一个独立地是0-(〇1 2)111-503_基团，其中 m是2、3、4、5或6。在一方面，&、馬和R 3各自独立地是〇-(CH丄-SO,基团，其中m是3或 4。在一方面，R4、RdPR8各自独立地是所述0-(C 2_6-亚烷基）-S03_基团；且1?5、1?7和1? 9各 自是-0_〇在一方面，&、1?6和1?8各自独立地是所述0-(C2_ 6-亚烷基）-S03_基团；且尺5為和 R9各自是 _〇。在一方面，尺4、尺6和R8各自是_0_ (C2-6_亚烷基）_S03-基团；且1? 5、1?7和R 9各 自是-0' 在一方面，Si、S2、S3、S4、S5、S 6、S7、Sjp S 9各自独立地是 H +、Li+、Na+、K+、Ca+2、Mg+2 或铵。
[0031] 在一方面，本发明所述磺烷基醚环糊精是磺丁基醚e -环糊精。在一方面，所述磺 烷基醚0 -环糊精符合CAS登记号194615-04-8。
[0032] 在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是Y_环糊精的药物组合物。
[0033] 在一方面，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的式2的结构的药物 组合物
[0034]
[0035] 其中R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基，或取代的或未取代的 氨基；R3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或任选地取 代的饱和的环状氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或任选地被保护的氨基；X、Y和Z可 以相同或不同，且分别表示氮原子、_CH=或-CR7=(其中R7表示低级烷基、卤素原子或氰 基），条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8=(其中R8表示 氢原子、卤素原子或低级烷基）；条件是此权利要求中定义的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、 X、Y和Z根据式2定义，或其药学上可接受的盐或酯。在一方面，当R1表示氢原子，R2表示 氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=(其中R7表示氟原 子），Z表示-CH=且W是-CR8=(其中R8表示氯原子）时，则R5不是3-羟基氮杂环丁 烷-1-基，或其药学上可接受的盐或酯。
[0036] 在一方面，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的化合物（A)或其药 学上可接受的盐或酯的药物组合物。
[0037]
[0038] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-山梨 醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氛 _7_ (3_羟基-1-氣杂环丁烷基）_4_氧代_3_卩奎琳幾酸盐（盐）。
[0039] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物 是晶状D-山梨醇，1-去氧_1-(甲基氨基）_，1_(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐 (盐），当在约25°C用Cu-Ka辐射测定时，通过图1中显示的粉末衍射图表征。
[0040] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-山梨 醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氛 _7_ (3_羟基-1-氣杂环丁烷基）_4_氧代_3_陸琳幾酸盐二水合物（盐）。
[0041] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物 是晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三 水合物（盐），当在约25°C用Cu-Ka辐射测定时，通过图2中显示的粉末衍射图表征。
[0042] 在一方面，本发明涉及其中所述螯合剂是EDTA或其盐的药物组合物。在一方面， 所述螯合剂是选自由以下组成的组的EDTA盐：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和其混合物。在一方 面，所述螯合剂是EDTA二钠。
[0043] 在一方面，本发明涉及进一步包含聚羟基胺化合物的药物组合物。在一方面，所述 聚羟基胺化合物是葡甲胺。
[0044] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度 与水中的喹诺酮羧酸衍生物相比具有可测量的改善。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在 25°C具有至少约lmg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少约 2mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少约3mg/ml的溶解度。 在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少约5mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹 诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少约10mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物 在25°C具有至少约15mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少 约20mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少约25mg/ml的溶 解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25°C具有至少约30mg/ml的溶解度。
[0045] 在一方面，本发明涉及具有改善的稳定性的药物组合物。
[0046] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，如由以下参数的至少一种所测定，其具 有改善的稳定性：
[0047] (a)组合物的pH保持在其原始pH的约10%之内，或
[0048](b)所述组合物保留喹诺酮羧酸衍生物的初始量的至少约90%或至少95%，或
[0049] (c)所述组合物不形成沉淀，以致每单位容器，所述组合物具有6000个或更少的 10微米或更大的颗粒且具有600个或更少的25微米或更大的颗粒，如使用根据关于注射 液中的颗粒物的USP第788段描述的标准不透光颗粒试验（standard light obscuration particle test)所测定。
[0050] 在一方面，在已经使组合物保持在室温之后的至少30天、69天、90天、180天或一 年的此时间段期间测定本发明参数（a)、（b)或（c)中的任何一个。
[0051] 在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述组合物提供了静脉耐受性的 可测量的增强。在一方面，在大鼠尾部注入模型中测定所述静脉耐受性。在一方面，可以 lOml/kg/hr的速率在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。在一方面， 本发明涉及根据权利要求65所述的药物组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少连续二、 三、四或五天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。
[0052] -方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度与 水中喹诺酮羧酸衍生物相比，具有可测量的改善，和/或所述组合物具有改善的稳定性，和 /或所述组合物提供了静脉耐受性的可测量的增强。
[0053] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0054] (&)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.01%至约50%的(1613；1^1(?3(3；[11 ;
[0055] (b)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0. 1%至约50%的葡甲胺；和
[0056] (c)与所述组合物的总重量相比，按重量计约1%至约50%的符合CAS登记号 194615-04-8的横丁基酿环糊精。
[0057] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0058] (&)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.01%至约50%的(1613；1^1(?3(3；[11 ;
[0059] (b)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0? 1%至约50%的葡甲胺；
[0060] (c)与所述组合物的总重量相比，按重量计约1%至约50%的符合CAS登记号 194615-04-8的横丁基酿|3 _环糊精；和
[0061] (d)与所述组合物的总重量相比，按重量计约0? 001%至约0? 10%的EDTA二钠。
[0062] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0063] (a)约 100mg 至约 5〇Omg 的 delafloxacin，
[0064] (a)约15mg至约125mg的葡甲胺，和
[0065] (c)约lOOOrng至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的横丁基酿0 -环糊 精。
[0066] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0067] (a)约 100mg 至约 500mg 的 delafloxacin，
[0068] (a)约15mg至约125mg的葡甲胺，
[0069] (c)约500mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的横丁基酿0 -环糊 精，和
[0070] (d) Omg 至约 4mg E