DTA 二钠。
[0071] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0072] (a)约 100mg 至约 500mg 的 delafloxacin，
[0073] (a)约15mg至约125mg的葡甲胺，
[0074] (c)约500mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚0 -环糊 精，和
[0075] (d)约 0? 40mg 至约 4mg EDTA 二钠。
[0076] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0077] (a)约 100mg 的 delafloxacin，
[0078] (b)约24. 4mg的葡甲胺，和
[0079] (c)约lOOOmg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚0 -环糊精。
[0080] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0081] (a)约 300mg 的 delafloxacin，
[0082] (b)约73. 2mg的葡甲胺，和
[0083] (c)约3,OOOmg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚0 -环糊精。
[0084] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0085] (a)约 500mg 的 delafloxacin，
[0086] (b)约122mg的葡甲胺，和
[0087] (c)约5,OOOrng的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚0 -环糊精。
[0088] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0089] (a)约 100mg 的 delafloxacin，
[0090] (b)约 19. 52mg 的葡甲胺，
[0091] (c)约800mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚|3 -环糊精，和
[0092] (d)约 0? 44mg 的 EDTA 二钠。
[0093] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0094] (a)约 300mg 的 delafloxacin，
[0095] (b)约 58. 56mg 的葡甲胺，
[0096] (c)约2, 400mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚|3 -环糊精，和
[0097] (d)约 1. 32mg 的 EDTA 二钠。
[0098] 在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
[0099] (a)约 500mg 的 delafloxacin，
[0100] (b)约 97. 6mg 的葡甲胺，
[0101] (c)约4,OOOrng的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚|3 -环糊精，和
[0102] (d)约 2. 2mg 的 EDTA 二钠。
[0103] 在一方面，本发明涉及包含以下的含水的药物组合物：
[0104] (a)约 2〇mg/ml 的 delafloxacin，
[0105] (b)约 4. 88mg/ml 的葡甲胺，
[0106] (c)约200mg/ml的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚|3 -环糊精，和
[0107] (d)水。
[0108] 在一方面，本发明涉及包含以下的含水的药物组合物：
[0109] (a)约 25mg/ml 的 delafloxacin，
[0110] (b)约 4. 88mg/ml 的葡甲胺，
[0111] (c)约200mg/ml的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚|3 -环糊精，
[0112] (d)约 0? llmg/ml 的 EDTA 二钠，和
[0113] (e)水。
[0114] 在一方面，本发明涉及具有约9+0. lpH单位的pH的上面教导的任何药物组合物。
[0115] 在一方面，本发明涉及进一步包含甘露醇的药物组合物。
[0116] 在一方面，本发明涉及以单位剂量的形式的药物组合物。
[0117] 在一方面，本发明涉及用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险 的方法，包括向需要其的患者施用本文教导的组合物。
[0118] 在一方面，本发明涉及用于在需要其的患者中治疗细菌感染、预防细菌感染或降 低细菌感染的风险同时降低施用期间的静脉不耐性的方法，包括例如使用静脉滴袋，向需 要其的患者施用如本文教导的组合物。组合物可包含盐水或右旋糖载体。
[0119] 在一方面，本发明涉及试剂盒，其包括根据权利要求1至90中任一项所述的药物 组合物和容器。该容器可以是瓶、管瓶、注射器或滴袋，或组合物可以进一步包括容器，例如 瓶、管瓶、注射器或滴袋。
[0120] 发明详述
[0121] 在本发明中，令人惊奇地发现某些环糊精化合物与喹诺酮羧酸衍生物抗微生物化 合物的组合提供产品溶解度、稳定性和耐受性的期望的平衡。最终药物产品制剂是溶解度、 稳定性和耐受性的复杂相互作用的结果。
[0122] 本发明涉及包含以下的药物组合物：喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或 酯，和选自由以下组成的组的环糊精：0 _环糊精、Y-环糊精和其混合物。这些组合物用于 静脉内施用或注射，以治疗感染、预防感染或降低感染风险。当静脉内施用或作为注射剂施 用时，这些组合物具有增强的稳定性，增强的喹诺酮羧酸溶解度和增强的患者耐受性。增强 的稳定性是重要的，因为药物组合物必须具有足够的贮存期以方便地贮存，持续有用的时 间段。增强的溶解度是重要的，因为一些喹诺酮羧酸化合物不具有足够的水溶解度，从而以 期望的靶浓度配制。与不采用本发明可能获得的组合物相比，本发明提供具有增强的溶解 度的组合物。增强的患者耐受性是重要的，因为本发明提供安全且良好耐受的组合物。药 物组合物有效是不够的，重要的是在适当的安全和耐受水平下达到功效。因此，本发明的组 合物提供胜过本领域现状的优势。
[0123] 在一种实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含（a)喹诺酮 羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b)环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这 样的药物组合物，其包含（a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b)环糊精。 在一种实施方式中，组合物包含喹诺酮羧酸衍生物和环糊精。在另一实施方式中，组合物包 含喹诺酮羧酸衍生物的药学上可接受的盐，和环糊精。在另一实施方式中，组合物包含喹诺 酮羧酸衍生物的药学上可接受的酯，和环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物 组合物，其包含包合络合物，所述包合络合物包含（a)喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接 受的盐或酯和（b)环糊精。在一种实施方式中，组合物包含在环糊精之内的喹诺酮羧酸衍 生物或其药学上可接受的盐或酯。
[0124] 在其它实施方式中，本发明涉及包含水溶液（呈水溶液的形式）的药物组合物。
[0125] 在其它实施方式中，本发明涉及包含干混合物（呈干混合物的形式）的药物组合 物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述干混合物是亲液物的药物组合物。在其它实 施方式中，本发明涉及其中所述干混合物通过冻干制备的药物组合物。在其它实施方式中， 本发明涉及其中所述干混合物或亲液物被重新构成的药物组合物。在其它实施方式中，本 发明涉及其中所述药物组合物被进一步稀释的药物组合物。
[0126] 在一种实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下 组成的组：a-环糊精、环糊精、y-环糊精和其混合物。在其它实施方式中，本发明涉 及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组：0 _环糊精、y-环糊精和其 混合物。在一种实施方式中，环糊精的游离羟基被完全地或部分地衍生化。在另一实施方 式中，环糊精的游离羟基被完全地衍生化。在另一实施方式中，环糊精的游离羟基被部分地 衍生化。在其他实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是选自由以下 组成的组的环糊精环糊精醚、环糊精酯和其混合物。在其它实施方式中，本发 明涉及其中所述环糊精是羟烷基-0 -环糊精的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉 及其中所述羟烷基-环糊精是羟丙基-环糊精的药物组合物。在其它实施方式中， 本发明涉及其中所述环糊精是符合下式（3)的环糊精的药物组合物：
[0127] (0_ 环糊精）_0R
[0128] (3)
[0129] 其中残基R是羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，0 _环糊精醚具有大于 在100ml水中1. 8g的水溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是符合下 式的0 _环糊精的药物组合物：0 _环糊精）-0R，其中残基R的全部或一部分任选地且独 立地是氢、羟烷基或烷基。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是符合下式（3) 的0 -环糊精的药物组合物：（0 -环糊精）-0R，其中残基R的全部或一部分任选地且独立 地是羟烷基或烷基。在一种实施方式中，0 _环糊精具有大于在l〇〇ml水中1. 8g的水溶解 度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中R选自由以下组成的组：羟乙 基、羟丙基、二羟丙基、甲基或乙基。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述R是羟丙基的 药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基环糊 精具有每葡糖酐单元约0. 86至约1. 14的分子取代。在其它实施方式中，本发明涉及这样的 药物组合物，其中所述羟丙基0 _环糊精具有每葡糖酐单元约0. 59至约0. 73的分子取代。 在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基0 _环糊精符合CAS登 记号 128446-35-5。
[0130] 在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是式（1)的磺烷基醚环糊精衍生 物的药物组合物：
[0132] 其中n是4、5或6成、R2、R3、R4、R5、R6、R7、馬和R9各自独立地是(T或0-(C2_6亚 烷基）-S03_基团，且R:和R2中的至少一个独立地是所述o-(C2_6亚烷基）-SO3_基团；且Si、 S2、S3、S4、S5、S6、S7、&和59各自独立地是药学上可接受的阳离子，且其中根据薄层色谱法 测定，所述组合物显示不存在未衍生的环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合 物，其中&、馬和R3各自独立地是所述0-(C2_6_亚烷基）-SCV基团。在其它实施方式中，本 发明涉及这样的组合物，其中&、馬和R3中的至少一个独立地是〇_(CH 基团，其中m 是2、3、4、5或6。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中&、1?2和1? 3各自独立 地是〇-(CH2)m-S(V基团，其中m是3或4。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其 中R 4、&和R 8中的至少一个独立地是所述0- (C 2_6_亚烷基）-S03_基团；其中R 5、&和R 9各 自是_〇_。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中&、1?6和1? 8中的至少一个独 立地是所述〇-(C2_6_亚烷基）_S(V基团；其中R 5、R#PR9各自是-CT。在其它实施方式中， 本发明涉及这样的组合物，其中R4、&和R 8各自是〇-(C 2_6_亚烷基）-SO,基团；且R 5、&和 R9各自是〇'在其它实施方式中，本发明涉及其中所述磺烷基醚环糊精是磺丁基醚e-环 糊精的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述磺烷基醚 0 -环糊精符合CAS登记号194615-04-8。
[0133] 在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是Y-环糊精的药物组合物。
[0134] 在其它实施方式中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的式2的结 构或其药学上可接受的盐或酯的组合物：
[0135]
[0136] 其中R1表示氢原子或羧基保护基；f表示羟基、低级烷氧基，或取代的或未取代的 氨基；R 3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或任选地取代 的饱和的环状氨基；R 6表示氢原子、卤素原子、硝基或任选地受保护的氨基；X、Y和Z可以相 同或不同，且分别表示氮原子、-CH =或-CR7=(其中R7表示低级烷基、卤素原子或氰基）， 条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR 8=(其中R8表示氢原 子、卤素原子或低级烷基）；条件是本段中描述的定义的R1、R 2、R3、R4、R5、R6、R 7、R8、W、X、Y 和Z为式2所定义，而不是为环糊精所定义。
[0137] 在一种实施方式中，当R1表不氢原子，R2表不氨基，R 3和R4表不氟原子，R6表不氢 原子，X表示氮原子，Y表示-CR 7=(其中R7表示氟原子），Z表示-CH=，且W是-CR8 = (其中R8表示氯原子）时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基；
[0138] 在其它实施方式中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的化合物 (A)或其药学上可接受的盐或酯的组合物。
[0139]
[0140] 在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍 生物是D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）。 在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨 醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）。在又一实施方式中，本 发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基 氨基） _，1_ (6-氨基-3, 5-二氟_2_吡啶基）_8_氯_6_氟-1，4-二氢_7_ (3-羟基-1-氮 杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐），当在约25°C用Cu-Ka辐射测定时，通过图1 中显示的粉末衍射图表征。
[0141] 在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍 生物是D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐 三水合物（盐）。在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸 衍生物是晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐 三水合物（盐）。在又一实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸 衍生物是晶状D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨基-3,5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三 水合物（盐），当在约25°C用Cu-Ka辐射测定时，通过图2中显示的粉末衍射图表征。
[0142] 在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶 解度具有可测量的改善。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺 酮羧酸衍生物的溶解度与单独在水中的喹诺酮羧酸衍生物相比，具有可测量的改善。
[0143] 在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有 在25°C至少约lmg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述 喹诺酮羧酸衍生物具有在25°C至少约2mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这 样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25°C至少约3mg/ml的溶解度。在其它实施 方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25°C至少约5mg/ml 的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有 在25°C至少约10mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所 述喹诺酮羧酸衍生物具有在25°C至少约15mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉 及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25°C至少约20mg/ml的溶解度。在其 它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25°C至少约 25mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍 生物具有在25°C至少约30mg/ml的溶解度。
[0144] 在其它实施方式中，本发明涉及具有改善的稳定性的组合物。在其它实施方式中， 本发明涉及这样的药物组合物，如由以下参数的至少一种所测定其具有改善的稳定性：(a) 组合物的pH保持在其初始pH的约10%之内，或（b)组合物保留喹诺酮羧酸衍生物的初始 量的至少约90%或95%，或（c)组合物不形成沉淀以致每单位容器，所述组合物具有6000 个或更少的10微米或更大的颗粒，且具有600个或更少的25微米或更大的颗粒，如使用根 据关于注射液中的颗粒物的USP第788段描述的标准不透光颗粒试验所测定。
[0145] 本发明的药物组合物具有足够的化学和物理稳定性以能够向患者施用并维持药 学活性物质的功效有用的时间长度。在一种实