羧酸衍生物的方法、组合物或用途， 其中R 5是由式（a)表示的基团。
[0205]
[0206] 在其它实施方式中，本发明涉及结构喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的 方法、组合物或用途，其中式（a)中的e是3或4。
[0207]
[0208] 在其它实施方式中，本发明涉及结构喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的 方法、组合物或用途，其中R1是氢原子；R2是氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；R 3是卤 素原子；R4是卤素原子；R6是氢原子；X是氮原子；Y和Z是-CH=或-CR 7=(其中R7是低 级烷基或卤素原子）；且W是-CR8=(其中R 8是卤素原子或低级烷基）。
[0209] 在其它实施方式中，本发明涉及结构喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的 方法、组合物或用途，其中R 2是氨基；R3是氟原子；R4是氟原子；Y是-CF=;Z是-CH=; W是-CR 8=(其中R8是氯原子、溴原子或甲基），且式（a)中的e是3。
[0210]
[0211] 应当注意用于描述喹诺酮羧酸衍生物的变量意欲独立于用于定义环糊精的变量。
[0212] 在其它实施方式中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸符合化合物（A)的方法、组 合物或用途：
[0213]
[0214] 或其药学上可接受的盐、酯或前药。这一前述的喹诺酮羧酸衍生物化合物（a)也 由USAN已知为delafloxacin，公共公开的代号RX-3341、ABT-492和WQ 3034,且尤其还 已知化学名称为1_ (6-氨基-3, 5-二氟_2_吡啶基）_8_氯_6_氟-1，4-二氢_7_ (3-轻 基-1-氮杂环丁烷基）_4_氧代-3-喹啉羧酸或1-(6_氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基氮杂环丁烷-1-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。化 合物的这一羧酸形式符合CAS登记号189279-58-1。此外，上面引用的W0 2006/042034 公开了这一化合物的1-去氧_1-(甲基氨基）-D-山梨醇盐，还已知为D-山梨醇，1-去 氧-1-(甲基氨基）_，1- (6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟 基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐），和这一化合物的1-去氧-1-(甲基 氨基）-D-山梨醇盐的三水合物，也已知为D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6_氨 基-3, 5-二氟_2_ P比啶基）_8_氯_6_氟-1，4-二氢_7_ (3-羟基-1-氮杂环丁烷基）_4_氧 代-3-喹啉羧酸盐三水合物（盐）。1-去氧-1-(甲基氨基）-D-山梨醇盐和1-去氧-1-(甲 基氨基）-D-山梨醇盐三水合物分别符合CAS登记号352458-37-8和883105-02-0。1-去 氧-1-(甲基氨基）-0-山梨醇符合045登记号6284-40-8。1-去氧-1-(甲基氨基）-0-山 梨醇还称为葡甲胺。D-山梨醇，1-去氧-1-(甲基氨基）-，1-(6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶 基）-8-氯-6-氟-1，4-二氢-7- (3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐是 delafloxacin的葡甲胺盐，还已知为delafloxacin葡甲胺。D-山梨醇，1-去氧_1-(甲基 氨基） _，1_ (6-氨基-3, 5-二氟_2_吡啶基）_8_氯_6_氟-1，4-二氢_7_ (3-羟基-1-氮 杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物是delafloxacin的葡甲胺盐的三水合物， 还已知为delafloxacin葡甲胺三水合物。
[0215] TO 2006/042034还公开了 1-去氧-1-(甲基氨基）-D-山梨醇酯（盐）的晶 状形式，当在约25°C用Cu-Ka辐射测定时，通过图1中显示的粉末衍射图表征（参见TO 2006/042034)，且1-去氧-1-(甲基氨基）-D-山梨醇盐三水合物的晶状形式当在约25°C 用Cu-Ka辐射测定时，通过图2中显示的粉末衍射图表征（参见W0 2006/042034,其通过 引用全部并入本文）。这些1-去氧_1-(甲基氨基）-D-山梨醇盐被用于本发明。同样，参 见 A. R. Haight 等人，"Synthesis of the Quinolone ABT-492 Crystallizations for Optimal Processing"（喹诺酮ABT-492的合成：用于最佳处理的结晶），Organic Process Research&Development (2006)，10 (4)，751-756,其通过引用全部并入本文。
[0216] 因此前述化合物delafloxacin的其它药学上可接受的盐包括钾盐和tris盐。 Tris是对三（羟基甲基）氨基甲烷的常用缩写，其已知为IUPAC名称2-氨基-2-羟基甲 基 -丙烷_1，3_二醇。
[0217] 喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0. 01%至约50%。在进一步的实施 方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0. 25%至约20%。在又进一步的实施 方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0. 5%至约10%。在又进一步的实施 方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约1 %至约5%。喹诺酮羧酸抗微生物剂 的重量百分比以母体化合物的活性重量为基础确定。换句话说，本领域普通技术人员熟知 的适当的调整和计算可被容易地进行以确定活性重量基础。作为非限制性实例，如果使用 delafloxacin的母体游离羧酸即1-(6-氨基-3, 5-二氟-2-吡啶基）-8-氯-6-氟-1，4-二 氢-7- (3-羟基-1-氮杂环丁烷基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，如果使用盐如钠盐，则其重量将 必须被调整，因为化合物的分子量将增加约21. 9,虽然递送的活性化合物的量相同。
[0218] 药学活性物质的剂量和药物组合物的施用模型将取决于期望的患者或受治疗者 和靶向的微生物体，例如靶细菌生物体。
[0219] 如下面进一步描述，将药学活性物质研磨成小的和均匀的粒度通常微米范围内， 即微粉化是有利的。可使用本领域普通技术人员熟知的标准技术进行研磨。在一种实施方 式中，药学活性物质的有用的粒度范围基本上是约0. 01微米至约100微米。在另一实施方 式中，药学活性物质的有用的粒度范围是约0. 1微米至约20微米。在另一实施方式中，药 学活性物质的有用的粒度范围是约〇. 5微米至约5微米。
[0220] b.环糊精
[0221] 本发明的组合物包含环糊精（有时缩写为"⑶"）。环糊精是主要由五个或更 多的a-D-吡喃葡萄糖苷单元即糖单元组成的环状寡聚糖。环糊精通过酶转化方法从 淀粉产生。具有六个糖单元的环糊精被称为a-环糊精（也称为"a-环糊精"）。具有 七个糖单元的环糊精被称为环糊精（也称为"0-环糊精"）。具有八个糖单元的环 糊精被称为y-环糊精（也称为"y-环糊精"）。环糊精被进一步描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients (药物赋形剂手册），第三版，由 A. H. Kibbe 编，第 165-168 页， American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000),其通过弓丨用 全部并入本文。
[0222] 已经报道为环状寡聚糖的环糊精用于药物制剂中的用途。同样，药品开发领域的 出版物已经报道与药物溶解度和稳定性有关的和还与静脉内制剂的耐受性有关的各种制 剂和技术。参见，例如，Muller等人的2002年6月18日提交的美国专利第6,407,079B1 号；Stella等人的1999年2月23日提交的美国专利第5, 874, 418号；Stella等人的1994 年12月27日提交的美国专利第5, 376,645号；Stella等人的1992年7月28日提交的美 国专利第5, 134, 127号和Yunker等人的1992年1月28日提交的美国专利第5, 084, 276 号，其每个通过引用全部并入本文。
[0223] 然而，虽然已经教导环糊精为用于配制静脉内施用的药物组合物的赋形剂，不是 所有的环糊精自动地可用于提供期望的制剂特征和益处。基于文献中所教导的内容，技术 人员不能在前选择用于与具体的药品一起使用以获得期望的最终结果的环糊精。最终药物 产品制剂是溶解度、稳定性和耐受性的复杂的相互作用的结果。
[0224] 环糊精占组合物的重量的约0. 01 %至约50%。在进一步的实施方式中，喹诺酮羧 酸抗微生物剂占组合物的重量的约〇. 25%至约20%。
[0225] 在一种实施方式中，本发明的组合物包括选自由以下组成的组的环糊精：a -环 糊精、0 -环糊精、y-环糊精和其混合物。在一种实施方式中，本发明的组合物包括选自由 以下组成的组的环糊精：0 _环糊精、Y -环糊精和其混合物。
[0226] 本文使用的0 _环糊精包括0 _环糊精醚、0 _环糊精酯和其混合物。0 _环糊精 进一步描述在Muller等人的2002年6月18日提交的美国专利第6, 407, 079号中，其通过 引用全部并入本文。这个079专利描述了这些环糊精符合下式（3):
[0227] (0_ 环糊精）_0R
[0228] (3)
[0229] 其中残基R是氢或羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，0 _环糊精醚具有 大于100ml水中1.8g的水溶解度。在一种实施方式中，残基R是羟烷基，且残基R的一部 分可任选地是烷基。在另一实施方式中，环糊精醚具有大于l〇〇ml水中1.8g的水溶解 度。在又一实施方式中，残基R是羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，0 -环糊精 醚具有大于l〇〇ml水中1. 8g的水溶解度。
[0230] 在一种实施方式中，使用部分醚化的式3的0-环糊精，其中残基R中的一些是羟 乙基、羟丙基或二羟丙基。任选地残基R的一部分可例如是甲基或乙基。在一种实施方式 中，用环糊精分子中7至14个甲基部分甲基化的环糊精醚的用途，如它们从German Offenlegungsschrift 31 18 218已知的，未归入本发明。在一种实施方式中，仅包含烷基 (甲基、乙基）的0 _环糊精的部分醚根据本发明可能是适合的，只要它们具有0. 05至0. 2 的低的取代度（如下面定义）。
[0231] 环糊精是具有由7个葡糖酐单元组成的环结构的化合物；其也被称作环庚直 链淀粉（cycloheptaamylose)。7个葡萄糖环的每个包含在2_、3_和6-位的可被醚化的 三个羟基。在根据本发明使用的部分醚化的环糊精衍生物中，仅这些羟基的一部分 用羟烷基和任选地进一步用烷基醚化。当用羟烷基醚化时，其可以通过与相应的烯化氧 反应进行，取代度表示为摩尔取代（MS)，即每葡糖苷单元的摩尔烯化氧，对照美国专利第 3, 459, 731号第4列。在根据本发明使用的0-环糊精的羟烷基醚中，摩尔取代在0.05和 10之间。在另一实施方式中，摩尔取代在0.2和2之间。在另一实施方式中，摩尔取代在约 0. 25和约1之间。
[0232] 用烷基醚化可被直接说明为每葡萄糖单元的取代度（DS)，其如上面所说明，完全 取代是3。部分醚化的环糊精在本发明中被使用，其包括除羟烷基外还有烷基，尤其是 甲基或乙基，高达0.05至2.0的取代度。在一种实施方式中，烷基取代度是0.2至1.5之 间。在一种实施方式中，烷基取代度是约〇. 5和约1. 2之间。
[0233] 在一种实施方式中，药物与0-环糊精醚的摩尔比是约1:6至4:1，尤其是约1:2 至1:1。在一种实施方式中，以摩尔过量使用络合物形成剂。
[0234] 有用的络合物形成剂特别地是羟乙基、羟丙基和二羟丙基醚，它们相应的混合的 醚，和进一步与甲基或乙基混合的醚如0 _环糊精的甲基-羟乙基醚、甲基-羟丙基醚、乙 基-羟乙基醚和乙基-羟丙基醚。
[0235] 可以使用美国专利第3, 459, 731号的方法进行环糊精的羟烷基醚的制 备。对于0-环糊精醚的适合的制备方法可以进一步参见J. Sziejtli等人，Starke 32, 165 (1980)和 A. P. Croft 和 R. A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983)。0 -环糊精的 混合的醚可以通过使0 _环糊精在包含碱金属氢氧化物、水和任选地至少一种有机溶剂的 碱性液体反应介质（例如，二甲氧基乙烷或异丙醇）中与至少两种不同的羟烷基化和任选 地烷基化醚化剂（例如，环氧乙烷、环氧丙烷、甲基氯化物或乙基氯化物）反应。
[0236] 本文有用的B-环糊精包括羟丙基-0 -环糊精。
[0237] 本文有用的羟丙基-0-环糊精的实例包括CavitronuW7HP7 Pharma，CAS 登记号128446-35-5,其是具有七个葡萄糖单元的羟丙基-环糊精和每葡糖酐单元 0.86-1. 14的分子取代，和Cavitron?W7 HP5 Pharma，其是具有七个葡萄糖单元的羟丙 基-0 -环糊精和每葡糖酐单元0. 59 - 0. 73的分子取代。
[0238] 磺烷基醚环糊精衍生物
[0239] 本文使用的磺烷基醚环糊精包括进一步描述于以下的磺烷基醚环糊精衍生物： Stella等人的1999年2月23日提交的美国专利第5, 874, 418号；Stella等人的1994年 12月27日提交的美国专利第5, 376, 645号与其2008年5月19日的修改证书；和Stella 等人的1992年7月28日提交的美国专利第5, 134, 127号中，其通过引用全部并入本文。这 些专利描述的磺烷基醚环糊精如下：
[0240] 本发明也提供适合药物用途的环糊精衍生物。这些衍生物适合用作药物的螯合剂 以提供用于肠胃外制剂和其它药物制剂的笼形配合物。也提供了用于制备和分离环糊精衍 生物的过程。
[0241] 本发明的磺烷基醚环糊精衍生物用（C2_6亚烷基）_S0^基团官能化，且因此使该 物质带电（charged species)。按照现有技术的环糊精衍生物必需保持电中性以维持缺 乏毒性的认识（cf.Pitha, "Amorphous Water-Soluble(无定形的水溶性的）" "Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems(药物递送系 统最新进展的第三次国际专题讨论会），Salt Lake City, Utah, 2月23-27日，1987)，已经 发现这些化合物具有非常低的毒性水平的事实是令人惊奇的。
[0242] 按照美国专利第4, 727, 064号的公开内容为了环糊精衍生物保持高水平的溶解 度应当使用衍生物的混合物，本发明的环糊精衍生物的高的水溶解度和它们产生的低肾毒 性是更令人惊奇的。
[0243] 由本磺烷基环糊精衍生物展现的水溶解度显示出通过磺酸部分的溶剂化获得。因 此本环糊精衍生物的异种混合物不是发生观察到的增强的溶剂化的必要条件。虽然可以根 据本发明使用磺烷基醚衍生物的混合物，这样的混合物对于增强的溶解度不是必要的。
[0244] 在一种实施方式中，本发明的磺烷基醚环糊精衍生物具有下面立即显示的式（1) 表示的结构：
[0245]
[0246] 其中：n 是 4、5 或 6;
[0247] 札、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、馬和R 9各自独立地是0-或0-(C 2_6亚烷基）-S0疒，其中札 和R2中的至少一个独立地是0-(C 2_6亚烷基）-so 3_基团，例如0-(CH 2) m-S03_基团，其中m是 2 至 6,例如 2 至 4,（例如，0CH2CH2CH2S03_或 OCH 2CH2CH2CH2S03_);且
[0248] Sp S2、S3、S4、S5、S6、S 7、S0P39各自独立地是药学上可接受的阳离子，其包括，例 如H+、碱金属（例如Li+、Na+、K+)，碱土金属（例如，Ca+ 2、Mg+2)，铵离子和胺阳离子，如阳离 子k烷基胺、哌啶、吡嗪、Ch烷醇胺和C 4_8环烷醇胺。
[0249] 在另一实施方式（2)中：
[0250] &是〇-(C2_6亚烷基）-S0 3基团，例如0_ (CH 2) m_S03基团，（例如OCH 2CH2CH2S03 或 OCH2CH2CH2CH2S0 3〇 ；
[0251] 馬至1?9是0、
[0252] 且31至S 9如上面为式1所定义。
[0253] 在另一实施方式（3)中：
[0254] 札、馬和R 3各自独立地是0- (C 2_6亚烷基）-S0 3_基团，例如0- (CH 2) m_S03_基团，（例 如 0CH2CH2CH2S(V或 OCH 2CH2CH2CH2S03〇;
[0255] &至1?9是0_;且
[0256] S 9如上面为式1所定义。
[0257] 在另一实施方式（4)中：
[0258] 札至R3如上面实施方式⑵或（3)中所定义；基团
[0259] &、1?6和1?8中的至少一个是0-C 2_6_亚烷基_S03_基团，例如0-(CH2) m-S03_基团（例 如 0CH2CH2CH2S(V或 OCH 2CH2CH2CH2S03〇。
[0260] 馬、1?7和 1?9是0_;且
[0261] S#