施方式中，在药物组合物中，喹啉羧酸衍生物 活性成分的维持通过保留药学活性物质在溶液中，限制药物组合物的药学活性物质或其它 组分的化学降解，或限制组合物的物理降解。在一种实施方式中，组合物保留药物的溶解 度，药物功效或保护组合物的药物或组分免于化学或物理降解。在另一实施方式中，组合物 保留初始制剂的药物效力或与初始制剂基本上相似的效力。
[0146] 在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a)、(b)或（c)中的任何 一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少30天被测定。在其它实施方式中，本发明涉 及这样的组合物，其中参数（a)、（b)或（c)中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温 之后至少60天被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a)、（b) 或（c)中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少90天被测定。在其它实施方 式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a)、(b)或（c)中的任何一个在已经使所述组合 物保持在室温之后至少180天被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中 参数（a)、（b)或（c)中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少1年被测定。
[0147] 在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述组合物提供静脉耐受性 的可测量的改善。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述静脉耐受性在大 鼠尾部注入模型中被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以l〇ml/ kg/hr的速率在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。
[0148] 在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少 连续两天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。在其它实施方式中，本 发明涉及这样的组合物，其中可以lOml/kg/hr的速率至少连续三天在大鼠尾部注入模型 中注入所述组合物，持续至少一小时。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中 可以lOml/kg/hr的速率至少连续四天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少 一小时。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少 连续五天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。
[0149] 在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶 解度与水中喹诺酮羧酸衍生物相比，具有可测量的改善，和/或所述组合物具有改善的稳 定性，和/或所述组合物提供静脉耐受性的可测量的增强。
[0150] 在其它实施方式中，本发明涉及包含以下的药物组合物：（a)约100mg至约500mg 的delafloxacin葡甲胺，和（b)从约lOOOmg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8 的磺丁基醚环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及包含以下的药物组合物：(a)约 300mg 的 delafloxacin 葡甲胺，和（b)约 3, OOOmg 的符合 CAS 登记号 194615-04-8 的横丁 基醚环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其在混合前包含：(a) 约300mg的delafloxacin葡甲胺，和（b)约3, OOOmg的符合CAS登记号194615-04-8的横 丁基醚环糊精。
[0151] 在其它实施方式中，本发明涉及包含以下的含水的药物组合物：（a)约300mg的 delafloxacin葡甲胺，（b)约3000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚0-环糊 精和（c)水，其中所述组合物在约25°C具有约15ml的体积和约9的pH。在其它实施方式 中，本发明涉及呈亲液物形式的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及进一步包含甘 露醇的组合物。
[0152] 在其它实施方式中，本发明涉及用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感 染的风险的方法，包括向需要其的患者施用本文描述的组合物。在其它实施方式中，本发明 涉及用于在需要其的患者中治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险同时减少 注入后的不适的方法，其包括向需要其的患者施用本文描述的组合物。
[0153] 1?定义
[0154] 如本文所用的术语"患者"意指人或动物（在动物的情况下，更通常是哺乳动物） 受治疗者。患者通常是需要本文描述的组合物或方法的患者。"需要"可意指患者患有或被 诊断为患有感染例如微生物感染，或由于受伤、医学过程或手术过程或微生物暴露，使患者 处于患感染的风险中，或可能处于可使患者遭受这些暴露的位置。这些感染可以是由于，例 如，皮肤感染、医院性肺炎、病毒后肺炎（post-viral pneumonia)、腹部感染、泌尿道感染、 菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流装置感染、血管通路感染、脑膜炎、起因于手术或侵入 性医疗过程的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染、耐万 古霉素的肠球菌感染、耐利奈唑胺的生物体感染、结核病、耐喹诺酮的革兰氏阳性感染、耐 环丙沙星的耐甲氧西林（MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤与皮肤结构感染（cSSSI)、非并 发的皮肤和皮肤结构感染（uSSSI)、群落呼吸道感染和耐多药的（MDR)革兰氏阴性感染。
[0155] 如本文所用的术语"预防"意指：例如当患者被诱发感染或处于患感染的风险中 时，例如完全地或几乎完全地阻止感染发生。
[0156] 如本文所用的术语"降低风险"意指：例如当患者被诱发感染或处于感染感染的风 险中时，例如降低感染发生的可能性或几率。
[0157] 如本文所用术语"治疗"意指，例如在患有感染的患者中治愈感染、抑制感染、阻止 感染的进展，减轻感染的症状或影响，改善感染，或引起感染的消退。
[0158] 应当认识：术语"预防"、"降低风险"和"治疗"不意欲限制本发明的范围且在这些 术语间可存在重叠。
[0159] 如本文所用，术语"有效量"意指给予接受患者的足以引出生物活性，例如，抗感染 活性例如抗微生物活性的药学活性化合物，即活性药物例如喹诺酮羧酸抗微生物剂或其药 学上可接受的盐或酯的量。
[0160] 术语"预防有效量"指给予接受患者的足以预防微生物感染或降低微生物感染的 风险的药学活性化合物，即活性药物例如喹诺酮羧酸抗微生物剂的量。
[0161] 如本文所用，短语"药学上可接受的"指在合理的医学判断范围内，适合与人和动 物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、变应性反应或其他问题或并发症，具有合理的益 处/风险比的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
[0162] 如本文所用，"药学上可接受的盐"指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通 过制备其酸盐或碱盐被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机 酸盐或有机酸盐，酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括例如从无 毒的无机酸或有机酸形成的常规的母体化合物的无毒性的盐或季铵盐。例如，这些常规的 无毒的盐包括但不限于从选自以下的无机酸和有机酸衍生的那些盐：2_乙酰氧基苯甲酸、 2-羟乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸（bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、乙二胺 四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、乙醇酰对氨苯 基胂酸、己基二羟基苯甲酸（hexylresorcinic)、哈巴、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、 羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘 磺酸（napsylic)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂 酸、次醋酸（subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和 常见的氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
[0163] 本发明的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由包含碱性部分或酸性部分 的母体化合物合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的 适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。在一种实施方式 中，非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈被用于形成本化合物的盐。合适的盐 的列表参见 Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明顿药物科学），第 18 版（Mack Publishing Company, 1990)。例如，盐可包括，但不限于，本发明的含脂肪族胺的化合物、含 羟基胺的化合物和含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。
[0164] 因此，本发明的化合物，例如，化合物的盐，可以水合的或未水合的（无水的）形式 存在或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水 合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
[0165] 如本文所用，"药学上可接受的酯"指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通 过羧酸的醇酯或醇的羧酸酯来修饰。本发明的化合物也可以制备成酯，例如药学上可接受 的酯。例如化合物中的羧酸官能团可被转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。同样， 化合物中的醇基团可以被转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
[0166] 如本文所用，术语"单位剂量"意指意欲以其整体施用的药物组合物的单一剂量。 单位剂量是用于施用预定量的活性药物的方便形式。
[0167] 在说明书中，除非上下文清楚地表明，否则单数形式也包括复数。除非另外定义， 否则本文使用的所有的技术术语和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理 解的相同的含义。在矛盾的情况下，以本说明书为准。
[0168]除非另外表明否则本文使用的所有百分数和比例是按重量计。
[0169] 在整个说明书中，如果组合物被描述为具有、包含或包括特定的组分，其涵盖组合 物还主要由列举的组分组成，或由列举的组分组成。相似地，如果方法或过程被描述为具 有、包含或包括特定的过程步骤，过程也主要由列举的过程步骤组成，或由列举的过程步骤 组成。此外，应当理解：只要本发明是可操作的，步骤的顺序或用于履行某些活动的顺序是 不重要的。此外，两个或多个步骤或活动可以被同时进行。
[0170] 2.本发明的组合物
[0171] 本发明的组合物包含以下组分的全部或一些。组合物可在组分的混合之前或之后 被定义。
[0172] 适合的组分描述在例如R. C. Rowe等人编辑，Handbook of Pharmaceutical Excipients (药物赋形剂手册），第五版，Pharmaceutical Press (2006) ;Remington' s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学），第 18 版，（Mack Publishing Company, 1990);和 Remington:The Science and Practice of Pharmacy (雷明顿：药剂学 科学与实践），第 20 版，Baltimore, MD:Lippincott Williams&Wilkins, 2000,其通过引用 全部并入本文。虽然可提供对这些载体组分中的许多的功能类别，但是这些功能类别不是 意欲限制组分的功能或范围，因为本领域普通技术人员将认识到，组分可属于多于一种的 功能类别且特定的组分的水平和其他组分的存在可影响组分的功能性质。
[0173] a?喹诺酮羧酸衍生物
[0174]本发明的组合物包含：喹诺酮羧酸衍生物（尤其可选地已知为吡啶酮羧酸衍生物 或吡啶酮羧酸衍生物）或其药学上可接受的盐或酯作为本发明的组合物的抗微生物化合 物，即，活性药物成分或API。本发明进一步提供用于合成本发明的化合物的任一种的方法。 本发明还提供包含有效量的本发明的化合物的一种或多种和药学上可接受的载体的药物 组合物。本发明进一步提供用于制备这些化合物、载体和药物组合物的方法。
[0175] 本文使用的喹诺酮羧酸衍生物，包括它们的合成、制剂和用途描述在Yazaki等人 2000年12月5日提交的美国专利第6, 156, 903号和其2001年11月13日和2001年12月 11 日的修改证书（certificates of correction) ;Yazaki 等人 2000 年 10 月 17 日提交的 美国专利第6, 133, 284号；Yazaki等人的1999年12月7日提交的美国专利第5, 998, 436 号和其2001年1月23日、2001年10月30日和2002年12月17日的修改证书；Abbott Laboratories2006 年 10 月 19 号公开的 PCT 申请号TO 2006/110815 ;Abbott Laboratories 的 2006 年 4 月 20 公开的 PCT 申请号 W0 2006/042034 ;Abbott Laboratories 的 2006 年 2 月 9 日公开的 PCT 申请号 TO 2006/015194 ;Wakunaga Pharmaceutical Co.，Ltd. 2001 年 5 月 17 日公开的 PCT 申请号 TO 01/34595 和 Wakunaga Pharmaceutical Co.，Ltd. 1997 年 3 月27公开的PCT申请号W0 97/11068,其每个的内容通过引用全部并入本文。
[0176] 本发明的方法、组合物和用途中有用的喹诺酮羧酸衍生物包括符合式2的化合 物：
[0177]
[0178] 其中关于式2,R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基，或取代的 或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或 任选地取代的饱和的环状氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或任选地被保护的氨基；X、Y 和Z可以相同或不同，且分别表示氮原子、-CH=或-CR7=(其中R7表示低级烷基、卤素原 子或氰基），条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8=(其中R8 表示氢原子、卤素原子或低级烷基）。
[0179] 在一种实施方式中，当R1表不氢原子，R2表不氨基，R3和R4表不氟原子，R6表不氢 原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=(其中R7表示氟原子），Z表示-CH=且W是-CR8 = (其中R8表示氯原子）时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基；或其药学上可接受的盐、 酯、前药。
[0180] 当R1是羧基保护基时，其可以是任何羧酸酯残基，该羧酸酯残基如在体内相对容 易地裂开以产生相应的游离的羧基。示例性羧基保护基包括可通过水解、催化还原和在温 和条件下的其它处理消除的那些，如低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、叔丁基、戊基、己基和庚基；低级烯基如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己 烯基和庚烯基；芳烷基如苄基；和芳基如苯基和萘基；和可在体内容易地消除的那些，如低 级烷酰氧基低级烷基如乙酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基；低级烷氧基羰氧基低级烷基如甲 氧基羰氧基甲基和1-乙氧基羰氧基乙基；低级烷氧基甲基如甲氧基甲基；内酯基如酞基； 二低级烷基氨基低级烷基如1-二甲基氨基乙基；和（5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊 條-4-基）甲基。
[0181] 在一种实施方式中，式2中的R1是H。
[0182] 在一种实施方式中，式2中的R2是-NH2。
[0183] 在一种实施方式中，式2中的R3是卤素。
[0184] 在另一实施方式中，式2中的R3是氟。
[0185] 在一种实施方式中，式2中的R4是卤素。
[0186] 在另一实施方式中，式2中的R4是氟。
[0187] 在一种实施方式中，式2中的R5是取代的环氨基。
[0188] 在一种实施方式中，式2中的R5是
[0189]
[0190] 在一种实施方式中，式2中的R6是氢。
[0191] 在一种实施方式中，式2中的X是氮原子。
[0192] 在一种实施方式中，式2中的Y是=CR7-。
[0193] 在一种实施方式中，式2中的R7是卤素。
[0194] 在另一实施方式中，式2中的R7是氟。
[0195] 在一种实施方式中，式2中的Z是=CH-。
[0196] 在一种实施方式中，式2中的W是2 = CR8-。
[0197] 在一种实施方式中，式2中的R8是卤素。
[0198] 在另一实施方式中，式2中的R8是氯。
[0199] 注意到出于方便，取代基 R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R8、R9、A、J1、J 2、J3、W、X、Y、Z、e、f 和g根据喹诺酮羧酸衍生物的化学结构例如式2的在本文定义。
[0200] 在其它实施方式中，本发明涉及式2的化合物的方法、组合物或用途，其中W 是-CR8=，其中R 8表示氢原子、卤素原子或低级烷基。
[0201] 在其它实施方式中，本发明涉及式2的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途， 其中R5是由下式（a)或（b)表示的基团：
[0202]
[0203] 其中A表示氧原子、硫原子或NR9 (其中R9表示氢原子或低级烷基），e表示从3至 5的数字，f表示从1至3的数字，g表示从0至2的数字，/、J 2和J 3可以彼此相同或不同， 表示氢原子、羟基、低级烷基、氨基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基或卤素原子。
[0204] 在其它实施方式中，本发明涉及式2的喹诺酮