大肠输送胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有大肠有用菌的用于大肠输送的组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 以往，尝试通过服用组合了有用的微生物的药物制剂、保健食品、健康辅助食品 等，以发挥健康机能。已知双歧杆菌、乳酸菌等有益肠内细菌在肠内抑制大肠杆菌等有害菌 的增殖、改善肠内细菌群及肠内环境，具有整肠作用等各种保健效果。含有这些菌的活菌的 口服药物制剂、酸牛乳（yogurt)等各种食品被市售。然而，在口服摄取活菌的情况下，在通 过胃、小肠时，活菌大多因胃酸、胆汁酸等消化液而失活。因此，为了使有效量的活菌到达作 为作用部位的大肠，必须大量地口服摄取活菌。
[0003] 以防止消化液造成的活菌失活为目的，开发了包含被物理性保护的活菌的口服制 剂。然而，如果保护过于坚固，则服用的活菌通过大肠排泄，也得不到充分效果。因此，需要 使在大肠中有用的活菌不在胃、小肠失活，能够以存活状态到达作为作用部位的大肠，且可 使到达大肠的活菌于此处适当释出的大肠输送系统。
[0004] 在专利文献1及2中，提出包含由壳聚糖被膜覆盖的活性成分的大肠输送系统制 剂。由于壳聚糖是被大肠的微生物同化的物质，因此在该制剂到达大肠时，覆盖活性成分的 壳聚糖被膜于此分解，释出内包的活性成分。然而，由于壳聚糖对酸具有溶解性，壳聚糖被 膜也被胃酸分解。因此，上述大肠输送系统制剂中，通过从壳聚糖被膜上进一步涂布耐酸性 被膜，防止胃酸引起的壳聚糖被膜的分解。作为耐酸性被膜的材料，专利文献1及2中记载 了小麦醇溶蛋白、玉米醇溶蛋白等谷醇溶蛋白蛋白质，油脂类，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲 酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物等阴离子型丙烯酸树脂，羟丙甲基纤维素醋酸 丁二酸酯、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯等纤维素衍生物等。
[0005] 然而，即使是上述的具有耐酸性被膜的制剂，在通过胃到达小肠时，耐酸性覆膜仍 崩解而露出壳聚糖被膜。由于壳聚糖被膜中通常存在多数的细孔，因此在露出了壳聚糖被 膜的制剂通过小肠期间，肠液等水分由该细孔侵入制剂内部，使活性成分的一部分失活或 流出。如果增厚壳聚糖被膜，可某些程度地解决此问题，但是，厚的壳聚糖被膜在制备中耗 费时间与劳力，且在处理时容易破损，因此不佳。进一步地，由于壳聚糖具有吸水性强、容易 保持水分的性质，因此越增厚壳聚糖被膜，则在肠内等水分多的环境壳聚糖被膜吸水溶胀， 因而制剂构造变脆、容易崩解。
[0006] 藻酸及藻酸钾、藻酸铵、藻酸钙、藻酸钠等藻酸盐，作为片剂的赋形剂、崩解剂、及 增粘剂、凝胶化剂、分散剂等用于药物、食品的制备。专利文献3及4中，提出由含有明胶、 琼脂、果胶、胶类、藻酸等多糖类的薄膜构成的肠溶性胶囊。然而，它们虽然在胃中不崩解， 但为以在小肠崩解为目的制备的胶囊，并非为了向大肠输送物质而制备的。
[0007] 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :特公平08-013748号公报 专利文献2 :特开平10-324642号公报 专利文献3 :特开2009-185022号公报 专利文献4 :特开2009-196961号公报。
[0008] 发明概述 发明要解决的问题 因此，期待可防止胃及小肠中水分侵入、活性成分不在胃或小肠失活或流出而到达大 肠、且在大肠中其活性成分可迅速释出的大肠输送系统。
[0009] 解决问题的手段 本发明人经潜心研宄，结果发现，通过将活性成分与藻酸及钙盐一起内包于胶囊、用具 有特定厚度的含壳聚糖的层覆盖内包活性成分的胶囊表面、进一步于其上覆盖含肠溶性基 质的层，获得具有薄且在胃、肠中难以崩解的含壳聚糖被膜、且能够使活性成分不失去而输 送至大肠的组合物。本发明人另外发现，通过该组合物，可在维持菌数的状态下将大肠有用 菌输送至大肠并释出。
[0010] 也即，本发明提供用于大肠输送的组合物，其含有：内包大肠有用菌、藻酸及钙盐 的胶囊；覆盖该胶囊的含壳聚糖层；和覆盖该含壳聚糖层的含肠溶性基质层；该含壳聚糖 层中的壳聚糖质量相对于该胶囊质量为0. 5质量％-8. 0质量％。
[0011] 另外，本发明提供制备上述用于大肠输送的组合物的方法。
[0012] 发明效果 本发明的用于大肠输送的组合物，由于内包有用菌的胶囊被含壳聚糖层及含肠溶性基 质层覆盖，进一步于胶囊内含有有用菌连同藻酸及钙盐，因此是于胃、小肠中不崩解，使胶 囊内所含的有用菌不失活或流出而可向大肠输送的大肠输送系统。进一步，本发明的用于 大肠输送的组合物在大肠中迅速分解而释出胶囊内的有用菌。因此，本发明的用于大肠输 送的组合物对于肠内的细菌群及肠内环境的改善是有用的。
[0013] 本发明的实施方式 本发明的用于大肠输送的组合物含有：内包大肠有用菌、藻酸及钙盐的胶囊；覆盖该 胶囊的含壳聚糖层；和覆盖该含壳聚糖层的含肠溶性基质层。
[0014] 本发明的用于大肠输送的组合物在口服摄取时，由于含肠溶性基质层保护抵抗胃 酸，因而防止胶囊内部的大肠有用菌因胃酸而失活。本发明的用于大肠输送的组合物由胃 移动至小肠时，含肠溶性基质层因小肠消化液而溶解，露出含壳聚糖层。然而，本发明的组 合物中，通过该含壳聚糖层、以及在胶囊内部具有藻酸及钙盐，防止胶囊因小肠的消化液、 其它水分而溶胀、崩解，且保护胶囊内部的大肠有用菌免于在小肠失活、流出。最终于大肠 中，含壳聚糖层与胶囊被居住于大肠中的微生物同化崩解，胶囊内部的大肠有用菌在大肠 释出。胶囊内部的大肠有用菌由于被保护免于在胃、肠中失活、流出，因此可在保持高菌数 及生物活性的状态下在大肠释出。即使胶囊内部的大肠有用菌为活菌，也可于维持高活菌 数下输送至大肠。因此，本发明的用于大肠输送的组合物对肠内细菌群的改善、肠内环境的 改善或整肠是有用的。
[0015] 本发明的用于大肠输送的组合物含有内包大肠有用菌的胶囊。该胶囊所含的大肠 有用菌可为于大肠中发挥对生物体有利的机能的菌即可。作为该大肠有用菌的例子，可列 举有益肠内细菌，例如双歧杆菌、乳酸菌、纳豆菌等。
[0016] 作为上述双歧杆菌，如果对人体造成有益作用则无特别限制，可按照目的适当选 择。作为双歧杆菌的例子，可列举嗜热双歧杆菌（Bifidobacterium Thermophilum)、长双歧 杆菌（Bifidobacterium longum)、分岐双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌 (Bifidobacterium breve)、青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis)、婴儿双歧杆 菌（Bifidobacterium infantis)、动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis)、假长双歧 杆菌（Bifidobacterium pseudolongum)等属于双歧杆菌属的菌。这些之中，优选可作为食 品应用的菌长双歧杆菌（B. longum)、分岐双歧杆菌（B. bifidum)及短双歧杆菌（B. breve)。 上述双歧杆菌可单独使用任一种，也可联合应用任意2种以上。
[0017] 作为上述乳酸菌，如果对人体造成有益作用则无特别限制，可按照目的而 适当选择。作为乳酸菌的优选例，可列举乳杆菌属、链球菌属的菌，例如加氏乳杆菌 (Lactobacillus gasseri)、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus)、干酷乳杆菌 (Lactobacillus casei)和鼠李糖乳杆菌（Lactobacillus rhamnosus)，及植物乳酸菌例如 乳酸菌RIE株等。上述乳酸菌可单独使用任一种，也可联合应用任意2种以上。
[0018] 作为上述纳豆菌，如果对人体造成有益作用则无特别限制，可按照目的而适当选 择。作为纳豆菌的优选例，可列举来自市售纳豆的纳豆菌，以及市售的纳豆菌，例如高桥菌 (高桥祐藏研宄所制，山形）、成濑菌（成濑发酵化学研宄所股份有限公司制，东京）、宫城野 菌（宫城野纳豆制造所有限公司制，仙台）、朝日菌（朝日工业股份有限公司制，东京）、日 东菌（日东药品工业股份有限公司制，京都）、目黑菌（目黑研宄所股份有限公司制，大阪） 等。上述纳豆菌可单独使用任一种，也可联合应用任意2种以上。
[0019] 优选地，本发明的用于大肠输送的组合物中所含的大肠有用菌含有选自上述列举 的双歧杆菌、乳酸菌及纳豆菌的至少1种，更优选含有选自上述列举的双歧杆菌的至少1 种，更优选为选自上述列举的双歧杆菌的至少1种。该本发明的组合物中所含的大肠有用 菌可为活菌、死菌、它们的菌破碎物、及它们的混合物，优选含有活菌。更优选地，该大肠有 用菌以活菌状态填充至本发明组合物中，在输送至大肠时也维持高活菌数。
[0020] 本发明的用于大肠输送的组合物中所含的上述胶囊中，含有上述大肠有用菌连同 藻酸及钙盐。该藻酸与胶囊内部的水分及钙反应而凝胶化，在胶囊的内壁侧与大肠有用菌 的周围形成壁。因此，如果胶囊内具有藻酸与钙盐，即使在胃液、肠液等外部液体通过含壳 聚糖层侵入胶囊内部时，也可将胶囊的溶胀、崩解及大肠有用菌的死灭、流出抑制在最小限 度，另外可保护菌免于消化液、防止菌的失活。
[0021] 作为上述藻酸，可选择选自藻酸、藻酸盐及藻酸酯的至少1种。作