本上没有 热原及可W对人或动物有害的其它杂质的组合物。
[0100] 在一个实施方案中，药物组合物包含有效剂量的miR-145抑制剂和药学可接受载 体。例如，药物组合物包含有效剂量或量的本发明的寡核巧酸或其药学可接受盐，和药学 可接受载体或稀释剂。寡核巧酸可W选自表1，诸如M-10934、M-11239、M-11241、M-11242、 M-11244、M-11318、M-11319、M-11320 或M-11321。
[0101] "有效剂量"指足W实现有益或期望的临床结果的量。本文中公开的寡核巧酸的有 效剂量可W是约 0.OOlmg/kg至约lOOmg/kg、约 0.Olmg/kg至约lOmg/kg、约 0.Img/kg至约 lOmg/kg、约Img/kg至约lOmg/kg、约 2. 5mg/kg至约 50mg/kg、或约 5mg/kg至约 25mg/kg。 认为多少会是有效剂量的精确测定可W基于对每名患者个别的因素，包括其体格、年龄、肺 动脉高血压的类型和严重性、和寡核巧酸的性质（例如烙解溫度、LNA含量等）。因此，根据 本公开内容及本领域中的知识，本领域普通技术人员可W容易确定剂量。在一些实施方案 中，方法包括一天1、2、3、4、5、或6次施用有效剂量的药物组合物。在一些实施方案中，一周 1、2、3、4、或5施用。在其它实施方案中，两周或每月施用。
[0102] 胶体分散系统（诸如大分子复合物、纳米胶囊、纳米颗粒、微球、珠、和基于脂质的 系统，包括水包油乳剂、胶束、混合的胶束、和脂质体）可W用作miR-145功能的寡核巧酸抑 制剂的投递媒介物。在某些实施方案中，miR-145抑制剂配制用于肺投递。如本文中使用 的，"肺投递"或"呼吸系统投递"指通过经由口或鼻吸入并进入肺中对受试者投递miR-145 抑制剂。例如，miR-145抑制剂可W配制为鼻烟（snuff)、气溶胶、用于喷雾器的溶液、或用 于吹入的微细粉末。在miR-145抑制剂配制为干粉末的实施方案中，活性化合物的颗粒可 W具有小于50微米，优选小于10微米，诸如1和5微米之间或2和5微米之间的直径。
[0103] 一般会期望采用合适的盐和缓冲液W使投递媒介物变得稳定并容许祀细胞吸收。 本发明的水性组合物包含溶解或分散于药学可接受载体或水性介质中的有效量的包含抑 制剂多核巧酸的投递媒介物（例如脂质体或其它复合物或表达载体）。短语"药学可接受" 或"药理学可接受"是指当向动物或人给予时不产生不利的、过敏的或其它不想要反应的分 子实体及组合物。如本文中所使用，"药学可接受载体"包括对于在配制药物，诸如适合于 向人施用的药物中使用可接受的溶剂、缓冲液、溶液、分散介质、涂层材料、抗细菌剂和抗真 菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。运类介质和药剂用于药学活性物质的用途是本领域中公知 的。除非任何常规介质或药剂与本发明的活性成分不相容，涵盖其在治疗性组合物中的使 用。补充性活性成分也可W渗入组合物中，只要它们不使组合物的寡核巧酸失活。
[0104] 本发明的活性组合物可W包含典型的药物制剂。可W经由任何常见的路径施用根 据本发明的运些组合物，只要经由所述路径可达到祀组织。运包括口服、鼻、或含服。或者， 可W通过皮内、皮下、肌肉内、腹膜内、动脉内或静脉内注射施用。在一些实施方案中，将药 物组合物直接注入肺或屯、脏组织中。
[0105] 在某些实施方案中，通过吸入施用包含miR-145抑制剂的药物组合物。也可W 通过导管系统或分离冠状（coronary)/肺循环的系统施用包含miR-145抑制剂的药物组 合物W将治疗剂投递至屯、脏和肺。用于将治疗剂投递至屯、脏和冠状血管系统的各种导管 系统是本领域中已知的。适合于在本发明中使用的基于导管的投递方法或冠状分离方法 的一些非限制性例子披露于美国专利No. 6, 416, 510 ;美国专利No. 6, 716, 196 ;美国专利 No. 6, 953, 466,WO2005/082440,WO2006/089:340,美国专利公开文本No. 2007/0203445,美 国专利公开文本No. 2006/0148742及美国专利公开文本No. 2007/0060907,它们通过提及 全部完整收入本文。此类组合物通常会W药学可接受组合物施用，如本文中描述的。
[0106] 也可W胃肠外或腹膜内施用活性化合物。举例而言，可W在适当地混合有表面活 性剂（诸如径丙基纤维素）的水中制备呈游离碱或药理学可接受盐的活性化合物的溶液。 也可W在甘油、液态聚乙二醇和其混合物中W及在油中制备分散体。在胆存和使用的普通 条件下，运些制剂通常含有防腐剂W防止微生物生长。
[0107] 适合于注射使用、导管投递或吸入投递的药学形式包括例如无菌水性溶液或分散 体W及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体（例如气溶胶、喷雾器溶液）的无菌粉末。 一般地，运些制剂是无菌的并且在存在容易的注射能力或烟雾化/雾化的程度上流动。制 剂在制造和胆存条件下应当是稳定的，并且应当针对微生物（如细菌和真菌）的污染作用 提供防腐。适当的溶剂或分散介质可W含有例如水、乙醇、多元醇（例如，甘油、丙二醇和液 态聚乙二醇等）、其合适的混合物，和植物油。可W例如通过使用涂层材料（如卵憐脂），在 分散体的情况下通过维持需要的粒度及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。可W通过 各种抗细菌剂和抗真菌剂（例如，对径基苯甲酸醋（par油ens)、氯下醇、酪、山梨酸、硫柳隶 等）来防止微生物的作用。在许多情况下，会优选包括例如糖或氯化钢的等张剂。可W通 过在组合物中使用吸收延迟剂（例如，单硬脂酸侣和明胶）来延长可注射组合物的吸收。 [010引可W通过在想要时与任何其它成分（例如如上文列举）一起将合适量的活性化合 物渗入溶剂中，接着过滤灭菌制备无菌可注射溶液。一般地，通过将各种经灭菌的活性成份 渗入含有基础分散介质及期望的其它成分（例如如上文列举）的无菌媒介物中制备分散 体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冷 冻干燥技术，其产生活性成分及来自其先前无菌过滤溶液的任何别的期望成分的粉末。在 一些实施方案中，可W例如经由吹入器或吸入装置对受试者直接施用无菌粉末（即不在稀 释剂中重建）。
[0109] 本发明的组合物一般可WW中性或盐形式配制。药学可接受盐包括例如源自无机 酸（例如盐酸或憐酸）或有机酸（例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等）的酸加成盐（与蛋 白质的游离氨基基团形成）。与蛋白质的游离簇酸基团形成的盐也可W源自无机碱（例如 氨氧化钢、钟、锭、巧或铁）或有机碱（例如异丙胺、=甲胺、组氨酸、普鲁卡因（procaine) 等）。
[0110] 在配制后，溶液优选W与剂量配制剂相容的方式并且W治疗有效的此类量施用。 可WW多种剂量形式（诸如可注射溶液、药物释放胶囊、单位剂量吸入器等）容易地施用 配制剂。例如，对于在水性溶液中的胃肠外施用，溶液一般经适当地缓冲并且首先使流体 稀释剂例如用足够的盐水或葡萄糖变成等张的。例如，可W使用运类水性溶液W静脉内、肌 肉内、皮下、动脉内和腹膜内施用。优化地，采用本领域技术人员已知的无菌水性介质，尤 其根据本公开内容。举例而言，可将单剂溶解于Iml等张化Cl溶液中，并且添加到1000 ml 皮下灌注术流体中或注射于提出的输注部位（参见例如"Remington'S化armaceutical Sciences"第15版，第1035-1038和1570-1580页）。根据治疗受试者的状况，必然会发 生一些剂量变化。在任何情况下，负责施用的人员将决定适合于个体受试者的剂量。此外， 对于人施用，制剂应当满足FDA生物制剂标准局（FDAOfficeofBiologiesstandards) 要求的无菌性、致热原性、总体安全性和纯度标准。
[0111] 组合物或配制剂可W采用多种治疗性寡核巧酸，包括本文中描述的至少一种。例 如，组合物或配制剂可W采用本文中描述的至少2、3、4、或5种miR-145抑制剂。在另一个 实施方案中，本发明的寡核巧酸可W与其它治疗形式一起使用。也可W通过同时使细胞与 超过一种独特的组合物或配制剂接触实现组合。或者，可W序贯地实施组合。
[0112] 在本发明的一个实施方案中，与其它治疗形式组合使用antimiR-145。联合疗法的 例子包括任何前述的。可W用包含运两种药剂的单一组合物或药理学配制剂，或者同时用 两种独特的组合物或配制剂实现组合，其中一种组合物包含antimiR-145和一种或多种其 它药剂。或者，使用antimiR-145的疗法在施用其它药剂之前或之后可W有范围为几分钟 至几周的时间间隔。在对细胞分开应用其它药剂和antimiR-145的实施方案中，一般会确 保有效的时间段在每次投递时间之间不能终止，从而药剂和antimiR-145仍会能对细胞施 加有利组合的影响。在此类情况中，涵盖的是通常会使细胞与运两种形式在彼此的约12-24 小时内，彼此的约6-12小时内，或仅约12小时的延迟时间内接触。然后，在一些情况中，可 W期望显著延长治疗的时间段，其中各次施用之间经过几天（2、3、4、5、6或7)至几周（1、2、 3、4、5、6、7 或 8)。
[0113] 在一个实施方案中，会期望antimiR-145或其它药剂的超过一次施用。在运点上， 可W采用各种组合。举例而言，在antimiR-145是"A"而另一种药剂是"B"的情况中，提供 基于3和4次总施用的下述排列作为例子：A/B/A，B/A/B，B/B/A，A/A/B，B/A/A，A/B/B，B/ B/B/A，B/B/A/B，A/A/B/B，A/B/A/B，A/B/B/A，B/B/A/A，B/A/B/A，B/A/A/B，B/B/B/A，A/A/A/ B，B/A/A/A，A/B/A/A，A/A/B/A，A/B/B/B，B/A/B/B，B/B/A/B。同样涵盖其它组合。下文提供 了其它药剂和疗法的特定例子。
[0114] 在本发明的一个实施方案中，在有此需要的受试者中抑制、预防或治疗再狭 窄或新血管内膜形成的方法包括对受试者施用miR-14 5抑制剂，诸如如本文中描述的 antimiR-145,和抑制再狭窄或新血管内膜形成的另一种药剂。屯、脏病专家已经尝试许多方 法来降低再狭窄的风险。支架术（stenting)变得更平常，代替气囊血管成形术。在支架术 规程期间，相对于动脉壁运用金属网格（支架），使动脉血运重建。其它方法包括局部放射 疗法和使用涂布到支架网格上的免疫抑制药物。在一个实施方案中，施用不同miR-145抑 制剂的组合，诸如如本文中描述的antimiR-145,和miR-145的小分子抑制剂。如此，联合疗 法的例子包括任何前述疗法。
[0115] 在本发明的一个实施方案中，用于在有此需要的受试者中抑制、预防、或治疗高血 压的方法包括对受试者施用miR-145抑制剂，诸如如本文中描述的antimiR-145,和抑制、 预防或治疗高血压的第二药剂。在一个实施方案中，施用不同miR-145抑制剂的组合，诸如 如本文中描述的antimiR-145,和miR-145的小分子抑制剂。
[0116] 在本发明的一个实施方案中，用于在有此需要的受试者中抑制、预防、或治疗PAH 的方法包括对受试者施用miR-145抑制剂，诸如如本文中描述的antimiR-145,和抑制、预 防或治疗PAH的第二药剂。在一个实施方案中，施用不同miR-145抑制剂的组合，诸如如本 文中描述的antimiR-145,和miR-145的小分子抑制剂。
[0117] 在一个实施方案中，用于抑制、预防、或治疗PAH的第二或别的药剂是miR-204 激动剂。人miR-204-5p序列是 5' -UUCCCUUUGUCAUCCUAUGCCU-3'（沈QIDN0:8)。人 miR-204-化序列是 5'-GCUGGGAAGGCAAAGGGACGU-3'（沈QIDN0:9)。miR-204 激动剂可 W是包含成熟miR-204序列的多核巧酸。在一些实施方案中，多核巧酸包含miR-204的 pri-miRNA或pre-miRNA序列的序列。包含成熟miR-204、pre-miR-204、或pri-miR-204 序 列的多核巧酸可W是单链或双链的。在一个实施方案中，miR-204激动剂可W是长度约15 至约50个核巧酸，长度约18至约30个核巧酸，长度约20至约25个核巧酸，或长度约10 至约14个核巧酸。miR-204激动剂可W与miR-204的成熟、pri-miRNA或pre-miRNA序列 是至少约75%、约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%、或约 100%相同。在一个实施方案中，miR-204激动剂具有SEQIDNO: 15或16的序列。作为多 核巧酸的miR204激动剂可W含有一个或多个化学修饰，诸如锁定核酸、肤核酸、糖修饰，诸 如2' -0-烷基（例如2' -0-甲基、2' -0-甲氧基乙基）、2' -氣、和4'硫代修饰，和主链修 饰，诸如一个或多个硫代憐酸醋、吗嘟代、或麟酷簇酸醋（phosphonocarboxylate)连接。在 一个实施方案中，包含miR-204序列的多核巧酸与胆固醇缀合。包含miR-204序列的多核 巧酸可W从载体在体内表达和/或与启动子可操作连接，诸如上文描述。
[0118] 在另一个实施方案中，miR-204激动剂可W是与miR-204不同的药剂，其作用为 提高、补充、或替换miR-204的功能。例如，抑制PDGF、内皮缩血管肤-1、血管紧张素II、和 STAT3表达或活性的药剂可W与miR-145抑制剂组合使用W治疗、预防或阻止PAH。可WW 多肤、肤、小有机分子、编码感兴趣多肤的核酸等形式投递药剂。多肤可W是核酸的任何翻 译产物，无论大小和糖基化如何。药剂也可W为简单药物、肤、肤片段、DNA、RNA、核酶或核酸 和肤或肤片段的工程化杂合物、或每种的衍生物形式。
[0119] 用于抑制、治疗、预防或阻止PAH、新血管内膜形成或再狭窄、或高血压的组 合还可W包含antimiR-145和血管扩张剂（血管扩张药）（诸如但不限于依前列醇 (epoprostenol))。可W与antimiR-145 -起使用的其它药剂包括但不限于内皮缩血管肤受 体括抗剂，诸如波生坦化osentan)、西他生坦（sitaxentan)、和安立生坦（ambriesentan); 憐酸二醋酶抑制剂，诸如憐酸二醋酶5型抑制剂，西地那非（sildenafil)和他达拉非 (tadalafil);巧通道阻断剂，诸如氨氯地平（amlodipine)、地尔硫卓（diltiazem)、和硝苯 地平（nifedipine);前列腺素