[0171] 在本发明的药物组合物的另一个优选实施方案中，（b_i)的氨基酸序列选自（i) V(序列 Nl)、（ii)LGNVLV(SEQ ID N0:4)和（iii)LHVDPENFKLLGNVLV(SEQ ID N0:5)，和 / 或（b-ii)的氨基酸序列选自⑴ QKMVT(SEQ ID N0:6)、（ii)QKWA(SEQ ID N0:7)、（iii) QKMVTAVASAL(SEQ ID NO :8)^ (iv)QKMVTAVASAQ(SEQ ID NO :9)^ (v)QKMVTGVASAL(SEQ ID N0:10)、（vi)QKWAGVANAL(SEQ ID N0:11)和（vii)QKMVTAVASALSSRYH(SEQ ID N0:12)。
[0172] NI的序列存在于所附例子中所示的肽Hbg-34和Hbg-39的N末端处，而SEQ ID NO: 4存在于所附例子中指定为肽Hbg-33的肽的N末端处。SEQ ID NO: 5的序列存在于所 附例子中指定为肽Hbg-36的肽的N末端处。
[0173] 此外，C末端序列如下存在于所附例子中所示的肽中：SEQ ID NO:6存在于Hbg-33 中，SEQ ID NO: 7 存在于 Hbb-67 中，SEQ ID NO:8 存在于 Hbg-35 中，SEQ ID NO:9 存在于 Hbg-32中，SEQIDN0:10存在于Hbg2-70中，SEQIDN0:ll存在于Hbb-67中，并且SEQID NO: 12存在于Hbg-39中。
[0174] 在本发明的药物组合物的一个甚至更优选实施方案中，血红蛋白衍生肽由选自下 述的氨基酸序列组成：
[0175] (i)TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAL(SEQ ID NO:13),
[0176] (ii)VTVLAIHFGKEFTPEVQASff(SEQ ID NO:14),
[0177] (iii)VTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASALSSRYH(SEQ ID NO:15),
[0178] (iv)TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAQ(SEQ ID NO:16),
[0179] (v)LGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVT(SEQ ID NO:17),
[0180] (vi)LHVDPENFKLLGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASff(SEQ ID NO:18),
[0181] (vii)TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTGVASAL(SEQ ID NO:19)，和
[0182] (viii) CVLAHHFGKEFTPPVQAAYQKWAGVANAL (SEQ ID NO: 20)。
[0183] 其活性显示于所附例子中的这些肽是依照本发明特别优选的。SEQ ID N0:13代表 所附例子中指定为肽Hbg-35的肽，SEQ ID NO: 14代表所附例子中指定为肽Hbg-34的肽， SEQ ID NO: 15代表所附例子中指定为肽Hbg-39的肽，SEQ ID NO: 16代表所附例子中指定 为肽Hbg-32的肽，SEQ ID NO: 17代表所附例子中指定为肽Hbg-33的肽，SEQ ID NO: 18代 表所附例子中指定为肽Hbg-36的肽，SEQ ID NO: 19代表所附例子中指定为肽Hbg2-70的 肽，并且SEQ ID NO: 20代表所附例子中指定为肽Hbb-67的肽。进一步优选血红蛋白衍生 肽不由氨基酸序列TVLAIHFGKEFTPEAQASWQKMVTAVASAL(SEQ ID N0:3)组成，或不包含氨基 酸序列 TVLAIHFGKEFTPEAQASWQKMVTAVASAL(SEQ ID N0:3)。
[0184] 本发明进一步涉及用于预防和/或治疗肿瘤、预防和/或治疗感染、预防和/或治 疗变态反应、预防和/或治疗年龄相关性免疫失衡、刺激先天性和适应性免疫系统和/或减 轻辐照的不良副作用的本发明的药物组合物。
[0185] 依照本发明，术语"肿瘤"指特征在于不受控制的细胞分裂的疾病或病症类别，并 且涵盖所有类型的肿瘤，例如癌性肿瘤和良性肿瘤以及实体瘤和非实体瘤。癌性治疗进一 步的特征在于这些肿瘤扩散的能力，通过经由侵袭直接生长到邻近组织内，或通过经由转 移植入远端部位内（其中肿瘤细胞通过血流或淋巴系统转运）。
[0186] 优选地，肿瘤是癌性肿瘤（在本文中也称为癌症）。可以通过施用本发明的组合物 进行治疗或预防的癌性肿瘤包括但不限于前列腺癌例如前列腺的腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀 胱癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、肾癌、肺癌、关于上消化道的癌症、结肠癌、结肠直 肠癌、头与颈或子宫颈的鳞状细胞癌、成胶质细胞瘤、恶性腹水、淋巴瘤和白血病以及胰腺 的腺癌。
[0187] 依照本发明的感染是宿主生物由外来物种的有害建群。在感染中，感染生物寻求 利用宿主的资源以便繁殖（通常以宿主为代价）。宿主对感染的应答是炎症。感染包括例 如通过细菌、病毒和具有单细胞或多细胞结构的真核生物例如酵母细胞、真菌、蠕虫等的感 染。
[0188] 依照本发明，细菌感染或起于其的状况包括但不限于细菌性脑膜炎、霍乱、白喉、 李斯特菌病、百日咳（pertussis)(百日咳（Whooping Cough))、肺炎球菌性肺炎、沙门氏菌 病、破伤风、斑疹伤寒或泌尿道感染。
[0189] 依照本发明，病毒感染或起于其的状况包括但不限于单核细胞增多症、AIDS、水 痘、普通感冒、巨细胞病毒感染、登革热、埃博拉出血热、手足口病、疱疹、肝炎、流感、流行性 腮腺炎、脊髓灰质炎、狂犬病、天花、病毒性脑炎、病毒性胃肠炎、病毒性脑膜炎、病毒性肺炎 或黄热病。
[0190] 依照本发明，真菌感染或起于其的状况包括但不限于曲霉菌病、芽生菌病、假丝酵 母病、球孢子菌病、隐球菌病、组织胞浆菌病或足癣。
[0191] 依照本发明特别优选的是所述感染是病毒感染，优选慢性病毒感染，更优选疱疹、 乙型肝炎或丙型肝炎感染。
[0192] 依照本发明，变态反应包括1型变态反应、花粉热和变应性哮喘。
[0193] 依照本发明，年龄相关性免疫失衡涉及随着时间过去通常不可逆的免疫失衡的生 成。在本发明的药物组合物的一个优选实施方案中，所述年龄相关性免疫失衡包含异常细 胞因子产生。在本发明的药物组合物的一个更优选实施方案中，所述年龄相关性异常细胞 因子产生是增加的TNFa、IL-1、IL-4、IL-6、IL-8和/或IL-10产生和/或减少的IL-2产 生。依照本发明的药物组合物进一步优选的是年龄相关性免疫失衡的所述预防和/或治疗 与巨噬细胞的活化有关。
[0194] 任选地，本发明的药物组合物可以连同进一步的药物活性化合物一起施用，所述 药物活性化合物开发为停止或延缓衰老的生理学或病理生理学后果，包括对肿瘤、感染和 变态反应的敏感性增加。
[0195] 自一个多世纪以来，LPS的医学应用包括肿瘤的治疗和感染的预防得到传播，但通 常被副反应例如发热和低血压阻碍。近来，本发明人显示包含内毒素和胎儿血红蛋白的制 剂强烈活化巨噬细胞，诱导肿瘤细胞毒性，抑制肿瘤生长，并且将年龄相关性免疫状态逆转 为年幼个体的那种（W0 2004/073728)。这些制剂也发现适合作为阻断辐照的有害反应的手 段，例如作为佐剂以避免或降低通过辐照在肿瘤治疗中的不良副作用。
[0196] 如所附例子中所示，本发明的肽提供了与天然Hbyl相比较，TLR活化两亲性脂 质，特别是内毒素或细菌脂蛋白的增强的协同活性（参见例如图13)，并且因而可以有利地 用于上述医学方法中。
[0197] 本发明进一步涉及由下述组成的血红蛋白衍生肽：
[0198] (a)氨基酸序列 TVLAIHFGKEFTPEVQASW(SEQ ID N0:1);和
[0199] (b)位于（a)的氨基酸序列的N末端的氨基酸序列和/或位于（a)的氨基酸序列 的C末端的氨基酸序列，
[0200] 其中
[0201] (b-i)位于（a)的氨基酸序列的N末端的氨基酸序列，其选自：
[0202] (i)V(SEQ ID N0:3)，
[0203] (ii)LGNVLV(SEQ ID N0:4)和
[0204] (iii)LHVDPENFKLLGNVLV(SEQ ID NO:5)和 / 或
[0205] 和
[0206] (b-ii)位于（a)的氨基酸序列的C末端的氨基酸序列，其选自：
[0207] (i)QKMVT(SEQ ID NO:6),
[0208] (ii)QKMVTAVASAL(SEQ ID NO:8)，
[0209] (iii)QKMVTAVASAQ(SEQ ID NO:9),
[0210] (iv)QKMVTAVASALSSRYH(SEQ ID N0:12)。
[0211] 本发明的这种新型血红蛋白衍生肽可以有利地用于本文上文描述的应用的任一 种中。相应地，本文上文就药物组合物而言提供的定义以及优选实施方案还在细节上作必 要修改后，应用于与本发明的血红蛋白衍生肽有关的实施方案。例如，药物组合物的制备、 施用或用途的优选实施方案在上文定义肽的优选实施方案中具有其配对物。
[0212] 在本发明的血红蛋白衍生肽的一个优选实施方案中，肽由选自下述的氨基酸序列 组成：
[0213] (i)TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAL(SEQ ID NO:13),
[0214] (ii)VTVLAIHFGKEFTPEVQASff(SEQ ID NO:14),
[0215] (iii)VTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASALSSRYH(SEQ ID NO:15),
[0216] (iv)TVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVTAVASAQ(SEQ ID NO:16),
[0217] (v)LGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASWQKMVT(SEQ ID N0:17)和
[0218] (vi)LHVDPENFKLLGNVLVTVLAIHFGKEFTPEVQASW(SEQ ID N0:18)。
[0219] 在本发明的血红蛋白衍生肽的一个更优选实施方案中，肽用于治疗细菌感染。
[0220] 脂蛋白是革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、支原体属和分枝杆菌属的细胞膜的部分。 此外，内毒素也是革兰氏阴性菌的细胞壁外膜的部分。相应地，本发明的肽可以单独施用于 被此类病原体感染的患者，以便获益于本发明的肽与脂蛋白或内毒素的组合的协同治疗效 应。另外组分还可以施用于患者，例如药学可接受的载体或佐剂。本文上文就药物组合物 而言提供的所有定义以及优选实施方案，相应地还应用于涉及用于治疗细菌感染的本发明 的血红蛋白衍生肽的该实施方案。
[0221] 引起适于用本发明肽的治疗的细菌感染的革兰氏阴性病原体的非限制性 例子包括大肠杆菌、沙门氏菌属（Salmonella)、志贺氏菌属（Shigella)、假单胞菌 属（Pseudomonas)、奈瑟氏球菌属（Neisseria)、流感嗜血杆菌、百日咳博德特氏杆菌 (Bordetella pertussis)和霍乱弧菌（Vibrio cholerae)。另外，引起适于用本发明肽的 治疗的细菌感染的革兰氏阳性病原体的非限制性例子包括葡萄球菌属（Staphylococcus)、 链球菌属（Streptococcus)、肠球菌属（Enterococcus)、芽抱杆菌属（Bacillus)、梭菌 属（Clostridium)和李斯特菌属（Listeria)，而引起适于用本发明肽的治疗的细菌感 染的支原体属的非限制性例子包括发酵支原体和唾液支原体，并且引起适于用本发明 肽的治疗的细菌感染的分枝杆菌属的非限制性例子包括结核分枝杆菌（Mycobacterium tubercolosis)、牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis)、麻风分枝杆菌（Mycobacterium leprae)和鸟分枝杆菌（Mycobacterium avium)。
[0222] 依照本发明，在其中独立和/或从属权利要求不记载替代方案的那些情况下，应 当理解如果从属权利要求回引多个前述权利要求，则由其覆盖的主题的任何组合视为得到 明确公开。例如，在独立权利要求1，回引权利要求1的从属权利要求2以及回引权利要求 2和1的从属权利要求3的情况下，遵循权利要求3和1的主题的组合得到明确和明白公 开，并且权利要求3、2和1的主题的组合也得到明确和明白公开。在存在引用权利要求1-3 中任一项的进一步从属权利要求4的情况下，遵循权利要求4和1，权利要求4、2和1，权利 要求4、3和1，以及权利要求4、3、2和1的主题的组合得到明确和明白公开。
【附图说明】
[0223] 附图显示：
[0224] 图1 :用于筛选的N末端赖氨酸连接的Hb γ 1肽。该图显示人Hb γ 1蛋白质的氨 基酸序列。这个序列细分为由15或16个氨基酸组成的27种重叠肽。每种肽N末端连接 至5个赖氨酸。
[0225] 图2 :筛选测试=K5-Hb γ 1肽对用MPLA刺激MNC的作用。
[0226] 在图1中所示的K5-Hb γ 1肽文库的肽（10 μΜ)的存在或不存在下，人MNC用 MPLA(10μg/ml)进行刺激。对照培养物不含MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清 液中的IL-8浓度通过ELISA进行测定。每个值代表三次独立实验的平均值。在这三次独 立实验各自中，已进行一式两份培养。
[0227] 图3 :用于筛选的Hby 1肽。该图显示人Hby 1蛋白质的氨基酸序列。这个序列 细分为由15或16个氨基酸组成的27种重叠肽。
[0228] 图4 :筛选测试：Hb γ 1肽对用MPLA刺激MNC的作用。在图3中所示的Hb γ 1肽文 库的肽（10 μ Μ)的存在或不存在下，人MNC用MPLA(10μg/ml)进行刺激。对照培养物不含 MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清液中的IL-8浓度通过ELISA进行测定。每个 值代表一式两份培养物的平均值土 SD。
[0229] 图5 :在各种Hbg肽的存在下，用MPLA刺激人MNC。在浓度为1、3和10 μΜ的 Hbg-23-110、Hbg-24-lll 和 Hbg-34-112 的存在或不存在，人 MNC 用 MPLA(1 μ g/ml)进行刺 激。对照培养物不含MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清液中的IL-6浓度通过 ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物的平均值土SD。
[0230] 图6 :衍生自Hb γ 1蛋白质的部分序列的3种长链重叠肽。Hbg-30-105 (Hb γ 86115)、 Hbg-31-106 (Hb γ 99128)和 Hbg-32-107 (Hb γ 112141) 〇
[0231] 图7 :Hb γ 1肽对用MPLA刺激人MNC的协同作用。在Hb γ 1衍生肽Hbg-23、 Hbg-24、Hbg-30-105、Hbg-31-106 和 Hbg-32-107(3 和 10 μΜ)的存在或不存在下，人 MNC 用 MPLA (3 μ g/ml)进行刺激。对照培养物不含MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清液 中的IL-6浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物的平均值土SD。
[0232] 图8 :在人血清的存在或不存在下，Hby 1肽对用MPLA刺激人MNC的作用。在Hby 1 肽册8-23和册8-32-107(1、3和1(^]\1)的存在或不存在下，人]\^(：用1^1^(3以8/1111)进行 刺激。对照培养物不含MPLA进行维持。培养基补充有或不补充有10%人血清。在20小时 的培养期后，上清液中的IL-6浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物的平 均值土 SD。
[0233] 图9 :Hbg-23和Hbg-32肽对用MPLA刺激人单核细胞的协同作用。在Hb γ 1肽 Hbg-23和Hbg-32-107(l、3和ΙΟμΜ)的存在或不存在下，纯化的人单核细胞（>95% )用 MPLA(lμg/ml)进行刺激。对照培养物不含MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清液 中的IL-6浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物的平均值土SD。
[0234] 图10 :在合成Hbg-32肽的三种不同制剂的存在下，用MPLA刺激人MNC。在Hb γ 1 肽 Hbg-23 的三种不同制剂，即 Hbg-32-107、Hbg-32-108 和 Hbg-32-KB(l、3 和 10 μΜ)的存 在或不存在下，人MNC用MPLA (3 μ g/ml)进行刺激。对照培养物不含MPLA进行维持。在20 小时的培养期后，上清液中的IL-6浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物 的平均值土 SD。
[0235] 图11 :在人MNC中的各种细胞因子的诱导期间，Hbg-32肽与MPLA的协同效应。在 Hbg-32-113(3和ΙΟμΜ)的存在或不存在下，人MNC用MPLA(3μg/ml)进行刺激。对照培 养物不含MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清液中的IL-I β、IL-6、IL-8和TNF α 浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物的平均值土SD。
[0236] 图12 :Hbg-32对用MPLA和LPS刺激人MNC的协同作用。在Hbg-32-113(l、3和 10 μ M)的存在或不存在下，人MNC用MPLA (3 μ g/ml)或LPS (lng/ml)进行刺激。对照培养 物不含MPLA或LPS进行维持。在20小时的培养期后，上清液中的IL-6浓度通过ELISA进 行测定。每个值代表一式两份培养物的平均值土SD。
[0237] 图13 :Hbg-32-107和天然Hby 1链对用MPLA刺激人MNC的协同作用的比较。在天 然Hb γ 1链和Hb γ 1肽Hbg-32-107 (3和10 μ M)的存在或不存在下，人MNC用MPLA (3 μ g/ ml)进行刺激。对照培养物不含MPLA进行维持。在20小时的培养期后，上清液中的IL-8 浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物的平均值土SD。
[0238] 图 14 :在用 MPLA 刺激人 MNC 期间，Hby I112 141肽（Hbg-32-113)与 Hby 1112141[L咖 肽（Hbg-35-114)的比较。在Hb γ I112 141肽（Hbg-32-113)或Hb γ I112 141[L1_肽（Hbg-35-114) (1、3和10 μΜ)的存在或不存在下，人MNC用MPLA(3 μ g/ml)进行刺激。对照培养物不含 MPLA进行维持。细胞培养物在（A)人血清的不存在或（B) 10%人血清的存在下进行。在20 小时的培养期后，上清液中的IL-6浓度通过ELISA进行测定。每个值代表一式两份培养物 的平均值土 SD。
[0239] 图15 :各种Hbg- γ 1肽对用MPLA刺激人MNC的协同作用。在以1、3和 ΙΟμΜ 的各种 Hbg 肽，S 卩 Hbg-35-114 (Hby 1112-141)、Hbg-33-109 (Hby 1106-135)、 Hbg-34-112 (Hby 1111-130)、Hbg-36-115 (Hby 196-130)的存在或不存在下，人 MNC 用 M