Fgfr3抑制物对基因转录的影响的制作方法

专利名称：：Fgfr3抑制物对基因转录的影响的制作方法FGFR3抑制物对基因转录的影响发明的背景本发明一般涉及药物基因组学领域，特别涉及生物标志物鉴别适合治疗的患者的用途，以及跟踪他们对治疗方法的应答的方法。了解个体患者的应答或病程发展的努力是现代研究的主题。确实，药物基因组学或药物遗传学的领域使用基因组数据、药理学和药物，并且通常依赖先进的研究工具将遗传变异与一种或多种疾病的易感倾向和/或其进程相联系，以及与对药物或治疗方案的治疗应答相联系。通常，在大规模的、基因组规^f莫的方法中同时分析多种基因。增殖细胞障碍例如癌症通常随着细胞亚群中患者DNA—系列突变的积累而发展。这类突变可以使细胞产生存活优势，导致它们以不受调控的方式生长和分布，所述方式对周围的组织是有害的。对于每个患者的肺瘤，特殊的突变集合可以是唯一的。虽然一些突变在特定的癌症类型中可以是普遍的，但是在不同个体中，同一组织或器官的癌症可以源自不同的突变集合。突变的特征集合将确定癌细胞如何行为，特别是它们应答给定的治疗方案的可能性。可以通过使用先进的研究工具描述肺瘤中遗传改变的特征，所述工具测量肺瘤DNA，或者改变的DNA表达的RNA或蛋白质的遗传序列。目前研究的目标是鉴别个体肿瘤的特征，所述特征是肿瘤应^种治疗方案的可能性的前兆。因此，将鉴别一个或多个基因，其中DNA中的特定遗传突变的存在，或它们作为RNA转录产物或作为蛋白质的表达水平，或者这些因素的组合，将是特定治疗以对患者有利的方式影响肿瘤的可能性的前兆。一个主要目的是确定在个体或亚种群中的哪些变异与他们的疾病的遗传或基因特征有关，将其作为因素计入药效并创造合适的测试，包括诊断测试。因此可以生产为具有特定遗传序列的患者，或为以特定遗传改变为特征的疾病所定制的药物。测试还可以用于指导治疗决定，例如哪些药物或药物组合最可能有利于患者，以及什么剂量和程序是最正确的。诊断测试和遗传概括将有助于避免对于特定治疗方案或特定剂量水平的适应性的代价和潜在的有害的试错法。当定制化药物的时代来临之时，使用遗传信息鉴别对于特定治疗类型或治疗优化的特定个体或亚群的方法应该现在立即投入使用。已经证明了个体对特定治疗的应答或对疾病的易感倾向与特定目标基因的关系。现在认为癌症化学疗法受到特殊群体对药物毒性的易感倾向或不良的药物应答的限制。关于在临床肿瘤学中种系多态性的使用的综述，参见Lenz,H.-J.(2004)J.Clin.Oncol.22(13):2519-2521。关于药物遗传学和药物基因組学在用于癌症治疗的治疗性抗体研发中的综述，参见Yan和Beckman(2005)Biotechniques39:565-568。大量研究的结果提示，一些基因在癌症发展和复发的主要途径中发挥主要作用，相应的种系多态性在转录和/或翻译水平可以导致显著的差异。多态性已经与个体的癌症易感性(癌基因、肿瘤抑制基因，和代谢通路中涉及的酶的基因)相联系。在35岁以下的患者中，已经鉴别了一些关于增加的癌症风险的标志物。细胞色素P4501A1和谷胱甘肽S-转移酶Ml基因型影响年轻患者中发展前列腺癌的风险。相似的，肿瘤抑制基因p53中的突变与青年中的脑肿瘤相关。该方法可以延伸到对癌细胞特异的突变，并且用其他方法在患者的基因组中没有发现。例如，已经临床证实了在用药物Gleevec(甲磺酸伊马替尼；诺华(Novartis))治疗的胃肠道间质瘤(GIST)患者中，基因KIT和PDGFA中特别激活的突变与对药物的更高应答率相联系，参见JClinOncol.2003Dec1;21(23):4342-9。通过测量由特定治疗剂的治疗导致的癌细胞系基因表达的改变，可以表征细胞对该药剂的应答。该方法提供了对药物机制的洞察，包括它影响什么生物学过程或通路。这类信息通过提供关于何种基因将响应治疗而改变的预期，能够帮助指导患者的治疗。从患者治疗后收集的样品中测定这类基因能够用于确定药物是否具有预期的效果，并且通过延伸，确定是否应该改变剂量或程序，或者中断治疗方案。通过确保患者接受最合适的治疗，该方法将改善功效。发明概述本发明的一个实施方案涉及鉴别用于治疗的患者的方法。方法任选的包括在测量从患者获得的样品中的基因表达之前，向患者施用FGFR3抑制物。基因表达分析意在检测本文中公开的生物标志物的表达水平的存在和/或改变。与基线水平相比，水平的显著检测或改变是用于治疗的患者候选的指示。本发明的另一个实施方案包含监控患者对治疗的应答的方法。方法可以包括在测量从患者获得的样品中的基因表达之前，向患者施用FGFR3抑制物的步骤。可选的，在从患者获得的样品上可以执行监控，所述患者以前已经接受过治疗，因此实施监控应答方法不需要施用步骤。与基线相比，检测到至少一个生物标志物的表达水平的改变是患者对治疗的有利反应的指示。本发明的另一个方面是在患者治疗中利用生物标志物的方法。可以施用FGFR3抑制物并测试一个或多个生物标志物的基因表达水平。然后，在治疗中可以施用相同或不同的抑制物。本发明的另一个方面是治疗多发性骨髓瘤的方法。方法利用改变一个或多个被鉴别的生物标志物的表达水平的药剂。本文还教导了调节用于在患者中治疗细胞增殖障碍的FGFR3抑制物的剂量的方法。方法包括向患者施用FGFR3抑制物的初始量，监控患者样品中的至少一个^C鉴别的生物标志物的基因表达，并根据基于初始量施用出现的一种或多种生物标志物的表达水平，调节向患者后继施用的剂量。本发明的其它实施方案是利用生物标志物鉴别用于潜在治疗或深入研发的FGFR3抑制性化合物的方法。优选的实施方案的详细描述本发明是翻译药物工作的实例，其中可以基于患者特定的遗传镨选择性治疗他们。定义和技术除非另外指明，本发明的实践将使用免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA的传统技术，其属于本领域技术范围。参见例如，Sambrook，Fritsch和Maniatis，MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL,第2版(1989);CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人编著(1987));丛书METHODSINENZYMOLOGY(AcademicPress，Inc.):PCR2:APRACTICALAPPROACH(M.J.MacPherson，B.D.Hames和G.R.Taylor编著，(1995))，Harlow和Lane编著，(1988)ANTIBODIES，ALABO大鼠ORYMANUALandANIMALCELLCULTURE(R丄Freshney编著，(脂))。本文中使用的一些术语具有下列定义的含义。在说明书和权利要求书中使用的，单数型"一个"，和"这个"包括复数参考，除非上下文另有清楚的表述。例如，术语"(一个)细胞"包括复数的细胞，包括其混合物。所有的数字标识，例如pH、温度、时间、浓度和分子量，包括范围，都是近似值，其以0.1的增量变动(+)或(-)。要了解，虽然不总是明确的叙述所有的数字标识之前都加上术语"约"。也要了解，虽然不总是明确的叙述，本文中描述的试剂仅仅是示例，其等价物是本领域已知的。术语"多核苷酸"和"寡核苷酸"可互换的使用，指任何长度的核苷酸，脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸或其类似物的多聚体形式。多核普酸可以具有任何三维结构，可以执行任何已知或未知的功能。下列是多核苷酸的非限制性实例基因或基因片段(例如，探针、引物、EST或SAGE标签)、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核酶、cDNA、重组多核苷酸、分支的多核苷酸、质粒、载体、任何序列的分离DNA、任何序列的分离RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可以包含修饰的核苷酸，例如曱基化核苷酸和核苷酸类似物。如果存在，可以在聚合物装配后向核苷酸结构赋予修饰。可以通过非核苷酸组分中断核苷酸序列。在多聚化作用后，还可以修饰多核苷酸，例如通过与标签组分缀合。术语还指双链和单链分子。除非另有特指或要求，本发明的任何实施方案都是涵盖以下形式的多核苷酸双链形式和已知或预测组成双链形式的两条互补单链形式的每一条。多核苷酸由四种核苷酸碱基的特定序列组成腺嘌呤(A)、胞嘧咬(C)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T);以及当多核苷酸是RNA时，昼嘧咬代替胸腺嘧啶。因此，术语"多核苷酸序列"是多核苷酸分子的字母表示法。该字母表示法可以放入计算机中的数据库，所述计算机具有中央处理单位，用于生物信息学应用例如功能基因组学和同源性搜索。"基因"指含有至少一个开发阅读框(ORF)的多核苷酸，能在转录和翻译后编码特定的多肽或蛋白质。多核苷^列可用于鉴别它们相关基因的更大片段或全长编码序列。分离更大片段序列的方法是本领域技术人员已知的。"基因产物"或可选的"基因表达产物"指当转录和翻译基因时产生的氨基酸(例如，肽或多肽)。术语"多肽"与术语"蛋白质"互换的使用，以其最宽的含义指两个或多个氨基酸亚基、氨基酸类似物或假肽的化合物。亚基可以通过肽键连接。在另一个实施方案中，亚单位可以通过其它键例如酯、醚等连接。本文中使用的术语"氨基酸"指天然的和/或非天然的或合成的氨基酸，以及D和L旋光异构体、氨基酸类似物和假肽。如果肽链短，三个或多个氨基酸的肽通常被称为寡肽。如果肽链长，肽通常被称为多肽或蛋白质。本文中使用的，术语"包含"意指方法包括列举的元素，但不排除其它。当使用"基本上由......组成"定义组合物和方法时，应该意指排除其它元素，所述元素具有对组合的任意关键的重要性。因此，例如，基本上由例举的元素组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的痕量污染物，以及可药用的载体，例如磷酸緩冲的盐溶液、防腐剂等等。"由……组成"应该意指排除多于痕量元素的其它成分，和本发明的实质性方法步骤。通过每一个这类过渡术语定义的实施方案都在本发明的范围"^内。术语"分离的"意指与细胞组分或其它组分分开，其中多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段，本质上一般是相联系的。在本发明的一个方面，分离的多核苷酸是从3，和5，连续的核苷酸中分离的，其在其先天或天然环境下例如在染色体上，一般与所述连续的核苷酸相联系。对本领域技术人员显而易见的，非天然发生的多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体，或其片段，不需要"分离，，来将其与其天然发生的相应物区分开。此外，"浓缩的"、"分离的"或"稀释的"多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段，与其天然发生的相应物是可区分的，因为与其天然发生的相应物相比，其在"浓缩的"形式中每单位体积的浓度或分子数更多，或在"分离的"形式中每单位体积的浓度或分子数更少。在其基本序列或例如通过其糖基化模式不同于天然发生的相应物的多核苷酸、肽、多肽、蛋白质、抗体或其片段，不需要以其分离的形式存在，因为通过它的基本序列，或可选的通过其它特征例如糖基化模式，其与其天然发生的相应物是可区别的。因此，提供非天然发生的多核苷酸作为分离的天然发生的多核苷酸之外的单独的实施方案。提供细菌细胞生产的蛋白质作为天然发生的蛋白质以外的单独的实施方案，所述天然发生的蛋白质是从先天生产该蛋白质的真核细胞中分离的。当"探针"用于多核苷酸操作的背景时，指通过与靶杂交，作为检测目标样品中可能存在的靶的试剂提供的寡核苷酸。通常，探针将包含标记或在杂交反应之前或之后可以结合标记的工具。合适的标记包括但不限于放射性同位素、荧光染料、化学发光化合物、染料和蛋白质，包括酶。"引物"是短的多核苷酸，通常具有游离的3，-OH基团，其通过与靶杂交，结合目标样品中可能存在的靶或"模板"，然后促进与靶互补的多核苷酸的聚合作用。"聚合酶链式反应"("PCR")是这样的反应，其中复制拷贝是由靶多核苷酸使用由"上游"和"下游"引物组成的"成对引物"或"引物集合"以及聚合反应的催化剂例如DNA聚合酶(通常热稳定的聚合酶)产生的。用于PCR的方法是本领域普遍已知的，在例如"PCR:APRACTICALAPPROACH"(M.MacPherson等人，IRLPressatOxfordUniversityPress(1991))中教导。生产多核苷酸的复制拷贝的所有过程，例如PCR或基因克隆，在本文中全体指"复制"。引物还能在杂交反应中作为探针使用，例如Southern或Northern印迹分析。Sambrook等人，见上文。本文中使用的，"表达"指多核苷酸转录成mRNA的过程和/或转录的mRNA然后被翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。如果多核苷酸衍生自基因组DNA,表达可以包括mRNA在真核细胞中的剪接。"差别表达，，用于基因时，指从基因转录和/或翻译的mRNA或该基因编码的蛋白质产物的差别生产。差别表达的基因与正常或对照细胞的表达水平相比，可以是过表达或低表达。然而，本文中使用的过表达通常是超过在正常的或健康的相应细胞或组织中检测的，至少L25倍，或可选的，至少1.5倍，或可选的，至少2倍的表达，或可选的，至少4倍的表达。术语"差别表达"还指在细胞或组织中的核苷酸序列，其在对照细胞中是沉默时表达，或在对照细胞中表达时不表达。由于基因的过表达或基因拷贝数的增加，可以发生基因的高表达水平。基因还可以由于负调节子的下调翻译成更多的蛋白质。"基因表达镨"指在多个样品中重现的基因集合的表ii^莫式，反应了这些样品共享的性质，例如，组织类型、对特定治疗的应答、或细胞内特定生物学过程或通路的激活。此外，与通过将样品随机分配为两组所可能实现的相比，基因表达镨以更好的精度区分开享有共性的样品和不享有共性的样品。基因表达i普可用于预测未知状态的样品是否享有共性。典型的镨与集合的个别基因水平之间的一些变异是预期的，但是，表达水平与典型镨整体的相似性是在没有享有表达语反映的共性的样品中统计上不可能偶然观察到的相似性。表达"数据库"表示一套代表序列集合的储存数据，其依次代表一套生物学参考材料。术语"cDNA"指互补DNA，即用例如逆转录酶的酶将细胞或器官中存在的mRNA分子制成cDNA。"cDNA文库"是细胞或生物中存在的所有mRNA分子的集合，全部用逆转录酶转变成cDNA分子，然后插入"载体"(其它DNA分子，可以在添加外源DNA后继续复制)。文库的示例性载体包括细菌噬菌体(也已知为"噬菌体")，感染细菌的病毒，例如k-噬菌体。然后，可以探查文库中特定的目标cDNA(以及因此mRNA)。本文中使用的，"固相支持物"或"固体支持物"可互换的使用，不限于特定类型的支持物。相当大量的支持物是可用的并且是本领域技术人员已知的。固相支持物包括硅胶、树脂、衍生的塑料薄膜、玻璃珠、棉、塑料珠、氧化铝凝胶、；微阵列和芯片。本文中使用的，"固体支持物"还包括合成的抗原-呈递基质、细胞和脂质体。合适的固相支持物可基于需要的终用途和对不同规程的适合度进行选择。例如，对于肽合成，固相支持物可以指树脂例如聚苯乙烯(例如，自巴凯姆公司(Bachemlnc.)，PeninsulaLaboratories获得的PAM-树脂等)、POLYHIPE⑧树脂(自阿米诺技术公司(Aminotech),加拿大获得)、聚酰胺树脂(自潘尼苏拉实验室(PeninsulaLaboratories)获得)、移植聚乙二醇的聚苯乙烯树脂(TentaGel,来普普利莫公司(RappPolymere)，Tubingen,德国)或聚二甲丙烯酰胺树脂(自Milligen/Biosearch，California获得)。多核苷酸也能连接在固体支持物上用于高通量筛选测定。例如PCTWO97/10365公开了高密度寡核苷酸芯片的构建。还参见美国专利号5,405,783、5,412,087和5,445,934。使用该方法，在衍生的玻璃表面合成探针从而形成芯片阵列。在玻璃表面偶联光保护的核苷亚磷酰胺，通过光刻法掩膜的光分解而选择性的脱保护，并与第二保护的核苷亚磷酰胺反应。重复偶联/脱保护过程直到完成需要的探针。作为实例，可以通过使用基因芯片例如AffymetrixHG-U133-Plus-2基因芯片测量信使RNA的水平，评估转录活性。因此，在可重复的系统中(同时数百个基因的)RNA的高通量、实时定量成为可能。"杂交"指这样的反应，其中一个或多个多核苷^应形成通过核苷酸残基的碱基之间的氢键来稳定的复合物。通过Watson-Crick碱基配对、Hoogstein结合或任何其它的序列特异性方式，可以发生氢键。复合物可以包含形成双链体结构的两条链，形成多链复合体的三条或多条链，单条自杂交的链或任何这类的组合。杂交反应可以构成更延伸过程中的步骤，例如PCR反应的起始或核酶对多核苷酸的酶促切割。可以在不同的"严格"条件下实施杂交反应。一般,在约40。C的10xSSC中，或相当的离子强度/温度的溶液中进行低严格杂交。通常在约50。C的6xSSC中实施中等严格杂交，一般在约60'C的1xSSC中实施高严格杂交反应。当杂交以反相平行的构象在两条单链多核苷酸之间发生时，反应被称为"退火"，这些多核苷酸被描述为"互补的"。如果在第一多核苷酸的一条链和第二多核苷酸之间可以发生杂交，则双链多核苷酸可以与另一条多核苷酸是"互补的"或"同源的"。根据普遍接受的碱基配对法则，"互补"或"同源性"(一条多核苷酸与另一条互补的程度)是可以定量的，按照相反的链中预期彼此形成氢键的碱基的比例。多核苷酸或多核苷酸区域(或多肽或多肽区域)与另一条序列具有一定百分比(例如，80%、85%、卯％或95%)的"序列同一性，，意指，比对时比较两条序列中相同的碱基(或氨基酸)的百分比。使用本领域已知的软件程序可以确定该比对以及百分比同源性或序列同一性，例如在CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人编著，1987)附录30，章节7.7.18，表7.7.1中描述的。优选的，比对使用缺省的参数。优选的比对程序是BLAST,使用缺省参数。特别的，优选的程序是BLASTN和BLASTP,使用下列缺省的参数遗传编码=标准；过滤-无；链=双链；截断(cutoff)=60;预期=10;矩阵-BLOSUM62;描述=50序列；分类-HIGHSCORE;数据库-非冗余、GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBankCDS翻译+SwissProtein十SPupdate+PIR。可以在下列网络地址发现这类程序的细节www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。术语"细胞增殖障碍"应该包括通过异常细胞生长和/或分裂表征的正常生理功能的失调或功能的丧失。"细胞增殖障碍"的实例包括但不限于增生、瘤形成、组织转化和多种自身免疫障碍，例如通过T细胞凋亡的失调表征的。增生是受调控的细胞增殖形式，涉及组织或器官中细胞数目的增加，并不显著的改变结构或功能。组织转化是受调控的细胞生长的形式，其中一类完全分化的细胞替代另一类分化的细胞。组织转化能够在上皮组织细胞或结締组织细胞中发生。非典型组织转化涉及一些紊乱的化生性上皮。本文中使用的，术语"赘生性细胞"、"肺瘤性疾病"、"瘤形成"、"肺瘤"、"肿瘤细胞"、"癌症"和"癌细胞"(可互换的使用)指表现出相对的自发生长的细胞，因此它们表现出异常的生长表型，其表征是细胞增殖调控的明显丧失(即，失控的细胞分裂)。赘生性细胞可以是恶性的或良性的。转移性细胞或组织意指细胞能够侵入和破坏相邻的机体结构。"抑制"肺瘤生长表示与没有接触驯化的抗原-特异性免疫效应细胞的生长相比，缩短的生长状态。肿瘤细胞生长可以用本领域已知的任何方法评估，包括但不限于测量肿瘤尺寸，用311-胸苷掺入测定或肺瘤细胞计数来确定肿瘤细胞是否增殖。"抑制"肿瘤生长意指任何或所有的下列状态减慢、延迟和停止肺瘤生长，以及肿瘤收缩。"组合物"还意在涵盖活性剂和其它载体的组合，例如化合物或组合物，惰性(例如，可检测的物质或标记)或活性的，例如佐剂、稀释剂、粘合剂、稳定剂、緩冲液、盐、亲脂性溶剂、防腐剂、佐剂等等。栽体还包括药学赋形剂和添加剂蛋白质、肽、氨基酸、脂类和碳水化合物(例如，糖、包括单糖、二糖、三糖、四糖和寡糖；衍生的糖例如糖醇、糖醛酸、酯化糖等等；和多糖或糖聚合物)，其可以单独出现或组合出现，单独或组合包含以重量或体积的1-99.99%。示例性蛋白质赋形剂包括血清白蛋白例如人血清白蛋白(HSA)、重组人白蛋白(rHA)、明胶、酪蛋白等等。还能行使緩冲能力的功能的代表性的氨基i^/抗体组分，包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜碱、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿司帕坦等等。碳水化合物赋形剂也预期在本发明的范围内，其实例包括但不限于单糖例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等等；二糖例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等等；多糖例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等等；糖醇例如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、山梨醇、木糖醇山梨醇(葡糖醇)和肌醇。术语载体还包括緩冲液或pH调节剂；通常，緩冲液是由有机酸或碱制备的盐。代表性的緩冲液包括有机酸盐例如柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或苯二甲酸的盐；Tris、盐酸氨丁三醇或磷酸盐緩冲液。其他的载体包括多聚赋形剂/添加剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、蔗聚糖(多聚糖)、葡聚糖结合剂(dextrate)(例如，环糊精，如2-羟丙基-正交-环糊精)、聚乙二醇、调味剂、抗微生物剂、甜味剂、抗氧化剂、抗静电剂、表面活性剂(例如，多山梨醇酯如"TWEEN20，，和"TWEEN80")、脂类(例如磷脂、脂肪酸)、类固醇(如胆固醇)和螯合剂(如EDTA)。本文中使用的，术语"可药用的载体"涵盖任何的标准药学载体，例如磷酸緩冲的盐溶液、水和乳剂如油/水或7JC/油乳剂，以及多种类型的湿润剂。组合物还可以包括稳定剂和防腐剂以及任何上述载体，其中额外条件是它们是体内应用是可接受的。关于载体、稳定剂和佐剂的实例，参见MartinREMINGTON'SPHARM.SCL，第15版(MackPubl.Co.,Easton(1975)和Williams&Williams,(1995),以及"PHYSICIAN，SDESKREFERENCE",第52版，MedicalEconomics,Montvale,N.J.(1998)中。"有效量"是足够产生有利的或需要的结果的量。可以在一次或多次施用、应用或剂量中施用有效量。"受试者"、"个体"或"患者"在本文中可互换的使用，其指脊稚动物，优选的哺乳动物，更优选的人类。哺乳动物包括但不限于鼠类、猿类、人、家畜、运动动物和宠物。FGFR3是成纤维细胞生长因子受体3的首字母缩写。成纤维细胞生长因子是在多种活动中涉及的多肽生长因子家族，所述活动包括有丝分裂发生、血管发生和创伤愈合。它们含有2或3个免疫球蛋白(Ig)-样结构域的胞外结构域、跨膜结构域和胞质酪氨酸激酶结构域。Keegan等人,PNAS，88:1095-1099(1991)克隆了FGFR3。在t(4，14)多发性骨髓瘤患者中抑制活化的FGFR3被认为导致凋亡。Trudel等人，Blood,105(7):2941-2948(2005);Grand等人，Leukemia,18:962-966(2004)。本文中使用的FGFR3的"抑制物"结合或阻断或减小FGFR3的效果。实例包括但不限于CHIR-258和相关化合物、SU-5402、PD-173074和siRNA。"生物标志物"是生物学过程或事件的特殊指示物或特定特征或表征。本文中使用的生物标志物是基因。生物标志物对于测量疾病进程或对给定治疗的应答是特别有用的。除了评估预后，在一些例子中，它可用于诊断疾病或在名录中筛选患者，例如那些最可能应答某些治疗类型的患者。生物标志物还可用于指导疾病的治疗药剂的研发或施用。如上所迷，发明提供了鉴别适合治疗的患者的方法，以及监控受治患者中的应答的方法。还提供了利用本文中^Hf的生物标志物的治疗方法，和调节剂量的方法。鉴别合适的抑制性化合物的方法也在发明的范围内。本发明还提供可以补充或替代本领域已知的抗FGFR3疗法的多种物质和方法的筛选。一方面，向患者提供单独的物质或与其它物质或治疗方法组合的物质。在施用后，在患者的样品中筛选本文鉴别的一个或多个生物标志物的表达，然后与预确定的基线比较。含有FGFR3抑制物和实施发明方法必须的说明书的试剂盒也在发明的范围内。关于执行发明的其它细节公开如下。生物标志物目前已经鉴别了成组的基因，它们的表达与FGFR3的抑制作用相联系。一个或多个本文中鉴别的生物标志物的基因表达的存在或缺失，或其基因表达的水平或量可用于指导治疗决定和测量患者对给定治疗类型的应答性。例如，与预确定的基线相比，对表I-V中鉴别的一个或多个生物标志物的基因表达的存在或缺失的检测，或其基因表达水平的改变的检测，提供了关于患者是否可以是CHIR-258或另一FGFR3抑制物治疗的合适候选者的信息。应该注意到任何或全部下列生物标志物是特别感兴趣的CCL3、LOC150271、CD48、DUSP4、ITGB7、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A。对本领域技术人员显而易见的，通过检测存在或缺失，或者基因表达产物(例如，RNA、mRNA或蛋白质或多肽转录物)的存在和/或绝对或相对量，或者基因拷贝数的改变，可以测量基因表达。在一些实施方案中，改变的表达可能是拷贝数增加的结果。在可选的实施方案中，改变的表达可能是其它基因，例如肿瘤抑制子或其它负调节子的功能丧失的结果。在另一个实施方案中，通过"打开"增强子改变表达。因此，用于检测与对照或基线相比改变的表达的特定方法，可以是不同的，并且取决于选择的特定生物标志物。在其它实施方案中，方法要求通过一种以上方法分析一个或多个预确定的生物标志物的基因表达，例如，通过4吏用免疫组织化学和分子技术如基因芯片或阵列。表格表I至V呈现如下，并构成本公开的必需部分。表I是生物标志物的名单，其表达指示了与FGFR3抑制相关的活性。表II是根据发明的一个方面的表I的优选子集，列出的生物标志物在应答FGFR3抑制中与基线相比一般具有更高水平的基因表达的改变。表III是根据发明的一个方面的表I的更优选子集，列出的生物标志物在应答FGFR3抑制中与基线相比一般具有最高水平的基因表达的改变。表IV是根据发明的第二个方面的表I的优选子集，列出的生物标志物在应答优选的化合物CHIR-258的FGFR3抑制中，一般表现出最强的基因表达的相关性。表V是根据发明的第二个方面的表I的更优选子集，列出的生物标志物在应答优选的化合物CHIR-258(优先于SU-5402或PD-173074)的FGFR3抑制中，一般表现出最强的基因表达的相关性。在表I至V的每一个中，生物标志物都用Entrez基因ID编号(引用美国国立癌症研究所数据库标识符(NationalCancerInstitutedatabaseidentifier))、基因符号和基因描述显示。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>236.91057NY画REN-41NY-REN-41抗原237.10376K画ALPHA國1微管蛋白，a，遍在的238.23234DNAJC9DnaJ(Hsp训)同源物，亚家族C，成员9239.5982RFC2复制因子C(激活子1)2,40kDa240.51063FAM26B具有序列相似性的家族26，成员B241.9953HS3ST3B1硫酸乙酰肝素(葡糖胺)3-0-磺基转移酶3B1242.79723SUV39H2variegation3-9的抑制子的同源物2(果蝇)243.79596C13orf7染色体13开》文阅读框7244.23165NUP205核孔蛋白205kDa245.9530BAG4BCL2-相关抗死亡基因4246.3146HMGB1高速泳动族框1247.445815PALM2画AKAP2PALM2-AKAP2蛋白248.5557PRIM1引发酶，多肽1,49kDa249.2983GUCY1B3鸟苷酸环化酶l，可溶，|53250.51776ZAK不育a基序和亮氨酸拉链基元区激酶AZK(ZAK)单抗251.10926ASKS期激酶的激活子252.8833GMPS鸟噤呤单磷酸合成酶253.84930MASTL微管相关蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶-样254.90417C15orf23染色体15开放阅读框23255.8530CST7半胱氨酸蛋白酶抑制物F(白细胞蛋白(leukocystatin))256.9532BAG2BCL2-相关蛋白抗死亡基因234<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>280.3182HNRPAB异源核内核糖核蛋白A/B281.5757PTMA前胸腺素，a(基因序列28)282.83990BRIP1BRCA1互作蛋白C-末端解旋酶l283.9830TRIM14含有三联基序-14284.57761TRIB3tribbles同源物3(果蝇)285.2026EN02烯醇化酶2(Y，神经元)286.8727CTNNAL1联蛋白(钙黏着蛋白-相关蛋白质)，a-样1287.5880RA匕2ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合蛋白Rac2)288.864RUNX3runt-相关转录因子3289.10950BTG3BTG家族，成员32卯.81539SLC38A1溶质载体家族38，成员1291.26051PPP1R16B蛋白磷酸酶1，调节(抑制物)亚基16B292.5793PTPRG蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，G293.2767GNA11鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，a11(Gq类)294.55013FLJ20647假设蛋白FLJ20647295.4885NPTX2神经元正五聚蛋白II296.79710MORC4MORC家族CW-型锌指4297.490ATP2B1ATP酶，€3++转运，质膜l298.2956MSH6mutS同源物6(大肠杆菌)299.6611SMS精胺合成酶300.6627SNRPA1小核内核糖核蛋白多肽A，301.1434CSE1LCSE1染色体分离l-样(酵母)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table>白7344.55026FLJ20716假设蛋白FLJ20716345.22929SEPHS1顿代磷酸合成酶1346.10541ANP32B酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成员B347.79621FLJ11712假设蛋白FLJ11712348.6432SFRS7剪接因子，富含精氨l丝氨酸7，35kDa349.5214PFKP果糖磷酸激酶，血小板350.26031OSBPL3氧化固醇结合蛋白-样3351.1102RCBTB2含有染色体浓缩的调节子(RCC1)和BTB(POZ)结构域的蛋白质2352.6929TCF3转录因子3(E2A免疫球蛋白增强子结合因子E12/E47)353.6632SNRPD1小核内核糖核蛋白Dl多肽16kDa354.2047EPHB1EPH受体Bl355.5168ENPP2胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2(自分泌运动因子)356.55257C20orf20染色体20开方文阅读框20357.81611ANP32E酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成员E358.23246BOP1增殖阻断l359.23526HA画1次要组织相容性抗原HA-1360.84250ANKRD32锚蛋白重复结构域32361.6999TD02色氨酸2,3-双加氧酶362.8317CDC7CDC7细胞分裂周期7(酿酒酵母)363.55752SEPT11隔蛋白1139<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>447.2289FKBP5FK506结合蛋白5448.5036PA2G4增殖-相关蛋白2G4，38kDa449.4869NPM1核磷蛋白(核仁磷蛋白B23,核基质蛋白)450.10384BTN3A3嗜乳脂蛋白，亚家族3，成员A3451.10785WDR4WD重复结构域4452.3099HK2己糖激酶2453.56121PCDHB15原钙黏着蛋白卩15454.10155TRIM28含有三联基序-28455.6340SCNN1G钠通道，非电压门控的l，y456.25804LSM4LSM4同源物，U6小核RNA相关(酿酒酵母)457.3939LDHA乳酸脱氩酶A458.57552AADACL1芳基乙酰胺脱乙酰酶-样1459.9184BUB3BUB3苯并咪唑不抑制出芽3同源物(酵母)460.657BMPR1A骨形态发生蛋白受体，IA型461.5631PRPS1磷酸核糖焦磷酸合成酶1462.204AK2腺苷酸激酶2463.55270NUDT15nudix(核苷二磷酸连接的部分X)-型基序15464.10265IRX5iroquois同源冲匡蛋白5465.4640MYOIA肌球蛋白IA466.79180EFHD2EF手型结构域家族，成员D2467.4076M11S1膜组分，染色体ll，表面标志物l468.55276PGM2葡糖磷酸变位酶2469.83857ARG99ARG99蛋白44<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>628.1021CDK6细胞周期蛋白-依赖激酶6629.10560SLC19A2溶质载体家族19(硫胺素转运蛋白)，成员2630.4201MEA1雄性-增强抗原1631.440145LOC440145与RIKENcDNA2410129H14相似632.3843RANBP5RAN结合蛋白5633.3298HSF2热激转录因子2634.387914TMEM46跨膜蛋白质46635.27347STK39丝氨酸苏氨酸激酶39(STE20/SPS1同源物，酵母)636.6256RXRA类视黄醇X受体，a637.6637SNRPG小核内核糖核蛋白多肽G638.22800RRAS2相关RAS病毒(r-ras)癌基因同源物2639.91694FLJ23749假设蛋白FLJ23749640.22823MTF2金属应答元件结合转录因子2641.51184MGC14560蛋白质x0004642.10856RUVBL2RuvB-样2(大肠杆菌)643.7188TRAF5TNF受体-相关因子5644.5272SERPINB9丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，进化枝B(卵清蛋白)，成员9645.11169WDHD1WD重复和HMG-框DNA结合蛋白1646.5606MAP2K3促细胞分裂原-活化的蛋白激酶激酶3647.4783NFIL3核因子，白介素3调节的648.51691LSM8LSM8同源物，U6小核RNA相关(酿酒酵母)649.1528CYB5细胞色素b-5650.79899FLJ14213假设蛋白FLJ14213651.7334UBE2N泛素缀合酶E2N(UBC13同源物，酵母)652.2730GCLM谷氨酸-半胱氨酸连接酶，修饰亚基653.23157SEPT6隔蛋白6654.56155TEX14睾丸表达序列14655.23658LSM5LSM5同源物，U6小核RNA相关(酿酒酵母)656.1400CRMP1脑衰蛋白应答介体蛋白质1657.5684PSMA3蛋白酶体(前体，macropain)亚基，a型，3658.6713SQLE鲨烯环氧酶659.84955NUDCD1含有NudC结构域的1660.64318C10orfU7染色体10开放阅读框117661.10196HRMT1L3HMT1hnRNP甲基转移酶-样3(酉良酒酵母)662.29841GRHL1grainyhead隱样1(果錄)663.10055SAE1SUMO-l活化酶亚基1664.9214FAIM3Fas凋亡抑制分子3665.57406ABHD6含有抗水解酶结构域的6666.25914RTTNrotatin667.23244SCC-112SCC-112蛋白质668.3183HNRPC异源核内核糖核蛋白C(C1/C2)669.55117SLC6A15溶质载体家族6，成员15670.6950TCP1t-复合体153<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>富含脯氨酸6693.5019OXCT13-酮酸CoA转移酶l694.159ADSS腺苷酸基琥珀酸合成酶695.23587DERP6S-期2蛋白696.10151HNRPA3P1异源核内核糖核蛋白A3假基因1697.8564KMO犬尿氨酸3-单加氧酶(犬尿氨酸3-羟化酶)698.1349COX7B细胞色素C氧化酶亚基VIIb699.283824LOC283824假设蛋白LOC283824700.1123CHN1嵌合素(chimaerin)1701.57522SRGAP1SLIT-ROBORhoGTP酶活化蛋白702.253782LASS6LAG1长寿保证同源物6(酿酒酵母)703.57685KIAA1573KIAA1573蛋白704.79695GALNT12UDP-N-乙酰-a-D-半乳糖胺多肽N-乙酰基氨基半乳糖基转移酶12(GalNAc画T12)705.卯861C16orf34染色体16开放阅读框34706.26207PITPNC1磷脂酰肌醇转移蛋白，胞质型l707.1164CKS2CDC28蛋白激酶调节亚基2708.396ARHGDIARhoGDP解离4中制因子(GDI)a709.57530CGN菌环蛋白710.1633DCK脱氧胞苷激酶711.9208LRRTIP1富含亮氨酸重复(在FLII中)互作蛋白1712.6453ITSN1交叉蛋白1(SH3结构域蛋白)55<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>752.1432MAPK14促细胞分裂原-活化的蛋白激酶14753.84549RBM13RNA结合基序蛋白13754.84133ZNRF3锌和环指3755.6502SKP2S-期激酶-相关蛋白质2(p45)756.59274MESDC1中胚层发育候选物1757.51496HSPC129假设蛋白HSPC129758.55151TMEM38B跨膜蛋白质38B759.57609KIAA1463KIAA1463蛋白质760.1039CDR2小脑变性-相关蛋白质2，62kDa761.143098MPP7膜蛋白，棕榈酰化的7(MAGUKp55亚家族成员7)762.130589GALM半乳糖变旋酶(醛糖l-差向异构酶)763.3937LCP2淋巴细胞胞质蛋白2(76kDa的含有SH2结构域的白细胞蛋白质)764.5420PODXL足糖萼蛋白-样765.6509SLC1A4溶质载体家族1(谷氨l中性氨基酸转运蛋白)，成员4766.64397ZFP106锌指蛋白106同源物(小鼠)767.4860NP核苷磷酸化酶768.3535IGL@免疫球蛋白X基因座769.1396CRIP1富含半胱氨酸的蛋白质1(肠的)770.1660DHX9DEAH(Asp-Glu誦Ala-His)框多肽9771.4291MLF1髓样白血病因子1772.26973CHORDC1含有半胱氨酸和组氨酸富含结构域(CHORD)的-，锌结合蛋白1773.81037CRR9顺铂耐受性相关蛋白CRR9p774.10574CCT7含有蛋白伴侣的TCP1，亚基7(eta)58<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>对氧磷酶2865.81889FAHD1含有延胡索酰乙酰乙酸水解酶结构域的1866.694BTG1B细胞易位基因1,抗-增殖867.2卯58C20orG0染色体20开放阅读框30868.2752GLUL谷氨酸-氨连接酶(谷氨酰胺合酶)869.79717FLJ11838假i殳蛋白FLJ11838870.170622COMMD6含有COMM结构域6871.5792PTPRF蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，F872.64393WIG1p53靶向锌指蛋白873.549AUHAURNA结合蛋白/烯酰辅酶A水合酶874.51282SCAND1含有SCAN结构域1875.79027ZNF655锌指蛋白655876.6451SH3BGRL结合富含谷氨酸蛋白的SH3结构域样877.1347COX7A2细胞色素C氧化酶亚基VIIa多肽2(肝)878.550643LOC550643假设蛋白LOC550643879.6926TBX3T國框3(ulnarmammary综合征)880.51614SDBCAG84血清学定义的乳腺癌抗原84881.9520NPEPPS氨肽酶嘌呤霉素敏感882.51065RPS27L核醣体蛋白S27-样883.10116FEM1Bfem-l同源物b(线虫)884.10521DDX17DEAD(Asp-Glu國Ala-Asp)框多肽17885.81557MAGED4黑色素瘤抗原家族D，463886.10133OPTNoptineurin887.54504CPVL羧肽酶，印黄-样888.64062C13orfl0染色体13开放阅读框IO889.401115LOC401115BC038466支持的假i殳基因；BC062790■6892TAPBPTAP结合蛋白(甲巯蛋白)891.8087FXR1脆性X综合征，常染色体同源物l892.7卯5C5orfl8染色体5开放阅读框18893.3916LAMP1溶酶体-相关膜蛋白1894,22982KIAA0934KIAA0934895.55615PRR5富含脯氨酸蛋白5896.5651PRSS7蛋白酶，丝氨酸，7(肠激酶)897.10449ACAA2乙酰辅酶A酰基转移酶2(线粒体的3-氧化酰基-辅酶A硫解酶)898.8934RAB7URAB7，成员RAS癌基因家族-样1899.10114HIPK3同源域互作蛋白激酶3卯O.57560WDR56WD重复结构域56901.51205ACP6酸性磷酸酶6,溶血磷脂的卯2.6238RRBP1核糖体结合蛋白1同源物180kDa(狗)卯3.151011SEPT10隔蛋白10904.22920KIFAP3驱动蛋白-相关蛋白质3905.3958LGALS3凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，3(半乳凝素3)906.84186ZCCHC7锌指，含有CCHC结构域7907.9452ITM2A整合膜蛋白2A卯8.10159ATP6AP2ATP酶，H+转运，溶酶体辅助蛋白64<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>993.84247LD0C1L亮氨酸拉链，在癌症中下调的l-样994.3006HIST1H1C组蛋白1，Hlc995.9562MINPP1多发性肌醇多聚磷酸组氨酸磷酸996.115024MGC20781假设蛋白MGC20781997.65982FLJ12895假设蛋白FLJ12895998.5268SERPINB5丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，进化枝B(卵清蛋白)，成员5999.94240EPSTI1上皮基质相互作用l(乳腺)1000.2621GAS6生长抑制-特异性61001.401024FLJ44048FLJ44048蛋白质1002.57142RTN4reticulon41003.50854C6orf48染色体6开放阅读框481004.317649EIF4E3真核翻译起始因子4E成员31005.4179MCP膜辅因子蛋白(CD46,滋养层-、淋巴细胞交叉反应抗原)1006.54884RetSat全反式-13，14-二氢视黄醇饱和酶1007.10154PLXNC1丛蛋白Cl1008.2630GBAP葡糖苷酶，p;酸，假基因1009.7077TIMP2金属蛋白酶的组织抑制物21010.23741CRI1CREBBP/EP300抑制物11011.949SCARB1清道夫受体B类，成员11012.1519CTSO组织蛋白酶O1013.51136LOC51136PTD016蛋白质1014.3428IFI16干扰素，？诱导蛋白161015.9516LITAF脂多糖-诱导TNF因子1016.3123肌A誦DRB1主要组织相容性复合体，II类，DR691017.1389CREBL2cAMP应答元件结合蛋白-样21018.5027P2RX7嘌呤能受体P2X，配体门控离子通道，71019.6782STCH胁迫70蛋白蛋白伴侣，#^立体-相关，60kDa1020.5645PRSS2蛋白酶，丝氨酸，2(胰蛋白酶2)1021.84282RNF135环指蛋白1351022.9852EPM2AIP1EPM2A(蛋白)互作蛋白11023.84333PCGF5polycomb群环指51024.23475QPRT喹啉酸磷酸核糖基转移酶(烟酸核苷酸焦磷酸化酶(羧化))1025.11142PKIG蛋白激酶(cAMP-依赖性，催化)抑制物y1026.54832VPS13C空泡蛋白分选13C(酵母)1027.1486CTBS几丁二糖膝，二-N-乙酰-1028.4601MXI1MAX相互作用物11029.1365CXDN3密蛋白31030.81622UNC93B1unc-93同源物Bl(线虫)1031.54664FLJ11273假设蛋白FLJ112731032.9993DGCR2DiGeorge综合征临界区基因21033.57179KIAA1191KIAA1191蛋白质1034.55958KLHL9kelch-样9(果蝇)1035.81671TMEM49跨膜蛋白质491036.9666DZIP3锌指DAZ互作蛋白31037.10509SEMA4Bsema结构域，免疫球蛋白结构域(Ig)，跨膜结构域(TM)和短的胞质结70<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>1254.58476TP53INP2肿瘤蛋白p53诱导的核蛋白21255.8605PLA2G4C磷脂酶A2，IVC族(胞质，钓-不依赖的)1256.3983ABUM1肌动蛋白结合LIM蛋白质11257.4189DNAJB9DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族B，成员91258.1604DAF补体的衰变加速因子(CD55,Cromer血型系统)1259.29994BAZ2B与锌指结构域相邻的布罗莫结构域，2B1260.10156RASA4RASp21蛋白质激活子41261.9123SLC16A3溶质载体家族16(单羧酸转运蛋白)，成员31262.7846TUBA3微管蛋白，a31263.3956LGALS1凝集素，半乳糖苷-结合，可溶，1(半乳凝素1)1264.1647GADD45A生长抑制和DNA-损伤-诱导的，a1265.6609SMPD1鞘磷脂磷酸二酯酶1，酸性溶酶体(酸性鞘磷脂酶)1266.56卯4SH3GLB2SH3-结构域GRB2-样吞蛋白B21267.440081DDX12DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽12(CHLl-样解旋酶同源物，酿酒酵母)1268.5163PDK1丙酮酸脱氬酶激酶，同工酶l1269.25840DKFZP586A0522DKFZP586A0522蛋白质1270.51566ARMCX3含有犰狳蛋白重复，X-连接的31271.9388LIPG脂肪酶，上皮81<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table>1292.1414CRYBB1晶体蛋白，卩B11293.154091SLC2A12溶质载体家族2(易化的葡萄糖转运蛋白)，成员121294.4121MAN1A1甘露糖苷酶，a,1A类，成员11295.11178LZTS1亮氨酸拉链，推测的肿瘤抑制子l1296.10628TXNIP硫氧还蛋白互作蛋白1297.83719YPEL3yippee-样3(果錄)1298.9863MAGI2膜相关鸟苷酸激酶，含有WW和PDZ结构域的21299.5660PSAP前列腺血清酸性磷酸酶(多种Gaucher病和多种异染性脑白质营养不良)1300.145788FLJ27352假设LOC1457881301.84513HTPAPHTPAP蛋白质1302.57612KIAA1466KIAA1466基因1303.57515TDE2肿瘤差异表达的21304.29005PRO1073PRO1073蛋白质1305.51646YPEL5yippee-样5(果錄)1306.5269SERPINB6丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，进化枝B(卵清蛋白)，成员61307.30061SLC40A1溶质载体家族40(铁-调节的转运蛋白)，成员11308.81030ZBP1Z-DNA结合蛋白11309.347733RP11國506K6.1微管蛋白，卩多肽旁系同源物1310.390RND3Rho家族GTP酶31311.10765JARID1BJumonji,富含AT的相互作用结构域1B(RBP2-样)83<table>tableseeoriginaldocumentpage84</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table>18.4176MCM7MCM7微染色体维持缺陷7蛋白(酿酒酵母)19.29089UBE2T泛素缀合酶E2T(推定的)20.890CCNA2细胞周期蛋白A2il-51514DTL缺小齿同源物(果蝇)ia.440279■C13Cunc-13同源物C(线虫)23.11130ZWINTZW10相互作用物24.9768KIAA0101KIAA010125.27338UBE2S泛素缀合酶E2S26.1846DUSP4双重特异性磷酸酶427.9833MELK母源胚胎亮氨酸拉链激酶28.387103C6orfl73染色体6开放阅读框17329.137392LOC137392与CG6405基因产物相似30.7374UNG尿嘧夂-DNA转葡糖基酶31.4915NTRK2神经营养性酪氨酸激酶，受体，2型32.990CDC6CDC6细胞分裂周期6同源物(酿酒酵母)33.55165C10orf3染色体10开》文阅读框334.4001LMNB1核纤层蛋白Bl35.51659Pfs2DNA复制复合体GINS蛋白PSF236.11065UBE2C泛素缀合酶E2C37.4174MCM5MCM5微染色体维持缺陷5,细胞分裂周期46(酿酒酵母)38.113130CDCA5细胞分裂周期相关539.9535GMFG神经胶质成熟因子，y86<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>2(果蝇)166.235卯TPRT反-异戊烯基转移酶167.2288FKBP4FK506结合蛋白4，59kDa168.23165NUP205核孔蛋白205kDa169.6240RRM1核糖核苷酸还原酶Ml多肽170.81539SLC38A1溶质载体家族38,成员1171.1894ECT2上皮细胞转化序列2癌基因172.55872PBKPDZ结合激酶173.55635DEPDC1含有DEP结构域的1174.11013TMSL8胸腺素-样8175.259266ASPMasp(异常纺锤体)-样，小头相关(果蝇)176.10950BTG3BTG家族，成员3177.56992KIF15驱动蛋白家族成员15178.29980DONSONSON的下游邻近物179.5757PTMA前胸腺素，a(基因序列28)180.5932RBBP8视网膜母细胞瘤结合蛋白8181.7903ST8SIA4ST8a-N-乙酰-神经氨酸苷a-2，8-唾液酸转移酶4182.348235FAM33A具有序列相似性的家族33,成员A183.3182HNRPAB异源核内核糖核蛋白A/B184.3161HMMR乙酰透明质酸-介导的移动性受体(RHAMM)185.5985RFC5复制因子C(激活子1)5，36.5kDa186.864RUNX3runt-相关转录因子393187.3930LBR核纤层蛋白B受体188.1434CSE1LCSE1染色体分离l-样(酵母)189.81610C20orfl29染色体20开》文阅读框129l卯.3146HMGB1高速泳动族框1191.55636CHD7克罗莫结构域解旋酶DNA结合蛋白7192.54443ANLNanillin，肌动蛋白结合蛋白(scraps同源物，果錄)193.5698PSMB9蛋白酶体(前体，macropain)亚基，p型，9(大多功能蛋白酶2)194.7277TUBA1微管蛋白，al(睾丸特异性)195.64282PAPD5含有PAP相关结构域的5196.201725LOC201725假设蛋白LOC201725197.7171TPM4原肌球蛋白4198.3838KPNA2核胞浆转运蛋白a2(RAG股1，输入蛋白al)199.116832RPL39L核醣体蛋白L39-样200.4602MYBv-myb成肌细月包病病毒癌基因同源物(禽类)201.54962FLJ20516timeless-互作蛋白202.10541ANP32B酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成员B203.9787DLG7discs,大同源物7(果蝇)204.147138EVER2疣状表皮发育不良2205.157313CDCA2细胞分裂周期相关蛋白2206.11340EXOSC8外来体成分8207.2956MSH6mutS同源物6(大肠杆菌)<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>227.6480ST6GAL1ST6p-半乳糖胺a-2，6-唾液酸转移酶1228.390RND3Rho家族GTP酶3229.10765JARID1BJumonji,富含AT的相互作用结构域IB(RBP2-样)230.154091SLC2A12溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员12231.54981C9orf95染色体9开放阅读框95232.1663DDX11DEAD/H(Asp-Glu-Ala-Asp/His)框多肽11(CHLl-样解旋酶同源物，酿酒酵母)233.54800DRE1DRE1蛋白234.57515TDE2肿瘤差异表达的2235.83719YPEL3yippee-样3(果绳)236.5269SERPINB6丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，进化枝B(卵清蛋白)，成员6237.30061SLC40A1溶质载体家族40(铁-调节的转运蛋白)，成员1238.5660PSAP前列腺血清酸性磷酸酶(多种Gaucher病和多种异染性脑白质营养不良)239.51646YPEL5yippee-样5(果竭)240.145788FLJ27352假设LOC145788241.81030ZBP1Z-DNA结合蛋白1242.57035Clorf63染色体l开放阅读框63243.9863MAGI2膜相关鸟苷酸激酶，含有WW和PDZ结构域的296<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table>305.11178LZTS1亮氨酸拉链，推测的肿瘤抑制子1306.143888KDELC2含有KDEL(Lys曙Asp誦Glu-Leu)的2307.1601DAB2失效同源物2，促细胞分裂原-应答磷蛋白(果蝇)308.6542SLC7A2溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员2309.477ATP1A2ATP酶，Na+/K+转运，ol2(+)多肽310.90161HS6ST2硫酸乙酰肝素6-0-磺基转移酶2311.81031SLC2A10溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员10312.56675NRIP3核受体互作蛋白3313.1958EGR1早期生长反应1314.3714JAG2jagged2315.3897L1CAMLl细胞黏附分子316.1488CTBP2C-末端结合蛋白2317.145173B3GTXp3-糖基转移酶-样318.112399EGLN3eglnine同源物3(线虫)319.22871NLGN1神经配蛋白1320.8804CREG1ElA-刺激基因的细胞阻遏物1321.401081FLJ22763AK026416支持的假设基因322.25924MYRIP肌球蛋白VIIA和Rab互作蛋白323.91694FLJ23749假设蛋白FLJ23749324.56155TEX14睾丸表达序列14325.1349COX7B细胞色素C氧化酶亚基VIIb100<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>348.582BBS1Bardet-Biedl综合征1349.339456LOC339456假设蛋白LOC339456350.26115DKFZP564D166含有推定锚蛋白重复的蛋白质351.9895KIAA0329KIAA0329352.1040CDS1CDP-二跣基甘油合酶(磷脂酸胞苷酰转移酶)1353.117854TRIM6含有三联基序的6354.3037HAS2透明质酸合酶2355.4821NKX2國2NK2转录因子相关，基因座2(果蝇)356.26298EHFets同源因子357.22873DZIP1DAZ互作蛋白1358.161742SPRED1出芽相关的，包含EVH1结构域的1359.10052GJA7间隙接头蛋白，a7,45kDa(连接蛋白45)360.79733E2F8E2F转录因子8361.10112KIF20A驱动蛋白家族成员20A362.54910SEMA4Csema结构域，免疫球蛋白结构域(Ig),跨膜结构域(TM)和短的胞质结构域，(信号素)4C363.993CDC25A细胞分裂周期25A364.3683ITGAL整联蛋白，aL(抗原CD11A(pl80)，淋巴细胞功能-相关抗原1;a多肽)365.9355LHX2LIM同源框2102<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>430.27115PDE7B鳞酸二酯酶7B431.5361PLXNA1丛蛋白Al432.54908FLJ20364假设蛋白FLJ20364433.79710MORC4MORC家族CW-型锌指4434.399664RKHD1含有环指和KH结构域的1435.卯3卯THRAP6甲状腺激素受体相关蛋白质6436.2767GNA11鸟嘌呤核苷酸结合蛋白(G蛋白)，all(Gq类)437.5793PTPRG蛋白酪氨酸磷酸酶，受体型，G438.6385SDC4多配体蛋白聚糖4(双栖蛋白聚糖，抗凝蛋白聚糖)439.205AK3L1腺苷酸激酶3-样1440.490ATP2B1ATP酶，Ca+十转运，质膜l441.2026EN02烯醇化酶2(Y，神经元)442.23046KIF21B驱动蛋白家族成员21B443.60468BACH2BTB和CNC同源1,J^f出亮氨酸拉链转录因子2444.55013FLJ20647假设蛋白FLJ20647445.256435ST6GALNAC3ST6(a-N-乙酰-神经胺基-2，3-p國半乳糖基-1，3)-]\-乙酰基半乳糖普a-2,6-唾液酸转移酶3446.6611SMS精胺合成酶447.7卯37MGC2463假设蛋白MGC2463448.23279NUP160核孔蛋白160kDa449.10160FARP1FERM，RhoGEF(ARHGEF)和血小板-白细胞C激酶底物结构域蛋白l(软骨细胞-衍生的)106<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>酶l470.9295SFRS11剪接因子，富含精氨酸/丝氨酸11471.55166C6orfl39染色体6开^t阅读框139472.119467MGC32871假设蛋白MGC32871473.54101RIPK4受体-相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶4474.241ALOX5AP花生四烯酸盐5-脂氧合酶-活化蛋白475.2104ESRRG雌激素-相关受体Y476.6574SLC20A1溶质栽体家族加(磷酸转运蛋白)，成员1477.960CD44CD44抗原(归巢功能和印度血型群组系统)478.26031OSBPL3氧化固醇结合蛋白-样3479.23636NUP62核孔蛋白62kDa480.9448MAP4K4促细胞分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶4481.26084SGEF含有Src同源3结构域的鸟嘌呤核苷酸交换因子482.9735KNTC1动粒相关蛋白1483.84803MGC11324假设蛋白MGC11324484.81839VANGL1vang画样1(vangogh，果竭)485.9734HDAC9组蛋白脱乙酰酶9486.51703ACSL5酰基辅酶A合成酶长链家族成员5487.10155TRIM28含有三M序-28108<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>类，2530.54947FLJ20481假设蛋白FLJ20481531.5150PDE7A磷酸二酯酶7A532.83857ARG99ARG99蛋白质533.7791ZYX斑联蛋白534.27131SNX5分选连接蛋白5535.9112MTA1代谢相关的1536.80014BOMB仅BH3成员B蛋白537.139886LOC139886假i更蛋白LOC139886538.3189HNRPH3异源核内核糖核蛋白H3(2H9)539.56905DKFZP434H132DKFZP434H132蛋白质540.10838ZNF275锌指蛋白275541.11118BTN3A2嗜乳脂蛋白，亚家族3，成员A2542.401505C9orfl05染色体9开放阅读框105543.10384BTN3A3嗜乳脂蛋白，亚家族3，成员A3544.8566PDXK吡哆醛(吡哆辛，维生素B6)激酵545.10098TSPAN5tetraspanin5546.6526SLC5A3溶质载体家族5(肌醇转运蛋白)，成员3547.6711SPTBN1血影蛋白，P，非红细胞的1548.26010DNAPTP6DNA聚合酶-反式激活蛋白6549.84108PCGF6polycomb族环指6550.51444RNF138环指蛋白138551.23089PEG10父源表达的10552.22995Cepl52KIAA0912蛋白质553.1503CTPSCTP合酶<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>574.10057ABCC5ATP-结合盒，亚家族C(CFTR/MRP)，成员5575.5274SERPINI1丝氨酸(或半胱氨酸)蛋白酶抑制物，进化枝I(神经丝抑蛋白)，成员1576.3358HTR2CS-羟色胺(血清素)受体2C577.158158RASEF含有RAS和EF手型结构域578.304ANXA2P2膜联蛋白A2假基因2579.7259TSPYL1TSPY-样1580.8878S柳M1sequestosome1581.7494XBP1X-框结合蛋白1582.302ANXA2膜联蛋白A2583.4864NPC1Niemann-Pick病，Cl型584.8780RIOK3RIO激酶3(酵母)585.27319BHLHB5含有基本的螺旋-环-螺旋的，B类，5586.55827IQWD1IQ基序和WD重复1587.966CD59CD59抗原pl8-20(单克隆抗体16.3A5,EJ16，EJ30,EL32和G344鉴别的抗原)588.55830GLT8D1含有糖基转移酶8结构域的1589.25934NIPSNAP3Anipsnap同源物3A(线虫)590.9451EIF2AK3真核翻译起始因子2-a激酶3591.80267Clorf22染色体1开》文阅读框22592.754PTTG1IP垂体瘤-转化l互作蛋白593.9236CCPG1细胞周期进程1113594.6773STAT2信号转导物和转录激活子2，113kDa595.卯701SEC11L3SECll-样3(酿酒酵母)596.2590GALNT2UDP-N-乙酰-a-D-半乳糖胺多肽N-乙酰基氨基半乳糖基转移酶2(Ga歸c-T2)597.25976TIPARPTCDD-诱导多聚(ADP-核醣)聚合酵598.57674C17orf27染色体17开放阅读框27599.7844RNF103环指蛋白103600.93953ACRC含有酸性重复601.6990TCTE1Lt-复合体-相关-睾丸-表达1-样602.571BACH1BTB和CNC同源1，基础亮氨酸拉链转录因子l603.6672SP100核抗原Sp100604.2799GNS葡糖胺(N-乙酰)-6-硫酸酯酶(Sanfilippo病IIID)605.10550ARL6IP5ADP-核糖基化-样因子6互作蛋白5606.79738FLJ23560假设蛋白FLJ23560607.54059C21orf57染色体21开放阅读框57608.3275HRMT1L1HMT1hnRNP甲基转移酶-样1(酿酒酵母)609.51706NQ03A2NAD(P)H:醌氧化还原酶3型，多肽A2610.79158MGC4170MGC4170蛋白质611.80315CPEB4细胞质聚腺苷酸化元件结合蛋白4114<table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table>表III<table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table>19.9532BAG2BCL2-相关蛋白抗死亡基因220.23331KIAA1043KIAA1043蛋白质21.10675CSPG5硫酸软骨素蛋白聚糖5(神经蛋白聚糖C)22.1102RCBTB2含有染色体浓缩的调节子(RCC1)和BTB(POZ)结构域的蛋白质223.2119ETV5ets变体基因5(ets-相关分子)24.255488IBRDC2含有IBR结构域的225.55076TMEM45A跨膜蛋白质45A26.8364HIST1H4C组蛋白1，H4c27.3725JUNv-jun肉瘤病毒17癌基因同源物(禽类)28.384ARG2精氨酸酶，II型29.1012913CDNA73假i殳蛋白CG00330.1960EGR3早期生长反应331.27122DKK3Dickkopf同源物3(光滑爪蟾)32.11178LZTS1亮氨酸拉链，推测的肺瘤抑制子33.143888KDELC2含有KDEL(Lys國Asp-Glu誦Leu)的234.1601DAB2失效同源物2,促细胞分裂原-应答磷蛋白(果蝇)35.6542SLC7A2溶质载体家族7(阳离子氨基酸转运蛋白，y+系统)，成员236.477ATP1A2ATP酶，Na十/K+转运，a2(+)多肽123硫酸乙酰肝素6-0-磺基转移酶238.81031SLC2A10溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员1039.56675NRIP3核受体互作蛋白340.1958EGR1早期生长反应141.3714JAG2jagged242.3897L1CAMLl细胞翁附分子43.1488CTBP2C-末端结合蛋白244.145173B3GTLP3-糖基转移酶-样45.112399EGLN3eglnine同源物3(线虫)46.22871NLGN1神经配蛋白147.8804CREG1ElA-刺g因的细胞阻遏物148.117854TRIM6含有三联基序的649.3037HAS2透明质酸合酶250.4821NKX2-2NK2转录因子相关，基因座2C果蝇)51.26298EHFets同源因子52.22873DZIP1DAZ互作蛋白153.161742SPRED1出芽相关的，包含EVH1结构域的l54.10052GJA7间隙接头蛋白，a7,45kDa(连接蛋白45)55.79733E2F8E2F转录因子856.10112KIF20A驱动蛋白家族成员20A57.54910SEMA4Csema结构域，免疫球蛋白结构域(Ig)，跨膜结构域(TM)和短的胞124<table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage127</column></row><table>蛋白1型基序的金属蛋白酶(reprolysin型)，5(聚集蛋白聚糖酶)122.4148MATN3胞外基质蛋白3123.56121PCDHB15原钙黏着蛋白卩15124.57552AADACL1芳基乙酰胺脱乙酰酶-样l125.91614LOC91614新型58.3KDA蛋白质126.2200FBN1肌原纤蛋白l(马凡综合征)127.6347CCL2趋化因子(C-C基序)配体2128.2743GLRB甘氨酸受体，P129.116448OLIG1少突神经胶质细胞转录因子1130.3613IMPA2肌醇(肌)-l(或4)-单磷酸酶2131.6764ST5致肿瘤性抑制5132.4137MAPT微管-相关蛋白质tau133.9099USP2泛素特异性蛋白酶2134.5777PTPN6蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体类型6135.59338PLEKHA1含有血小板-白细胞C激酶底物同源结构域，家族A(磷酸肌醇结合特异性)成员1136.1028CDKN1C细胞周期蛋白-依赖激酶抑制物lC(p57，Kip2)128表IVENTREZ基因ID基因符号基因描述1.6348CCI3趋化因子(C-C基序)配体32.55388MCM10MCM10微染色体维持缺陷10(酿酒酵母)3*7117TMSL3胸腺素样34.1017CDK2细胞周期蛋白依赖激酶25.7卯19C22orfl8染色体22开》文阅读框186*6241RRM2核糖核苷酸还原酶M2多肽7*4605MYBL2v-myb成肌细胞病病毒原癌基因同源物(禽类)-样28，894CCND2细胞周期蛋白D29，57405SPBC25纺锤体极体组分25同源物(酿酒酵母)10.146909LOC146909假i殳蛋白LOC14690911.150271LOC150271假i殳蛋白LOC15027112.203AK1腺苷酸激酶113.4050LTB淋巴毒素p(TNF超家族，成员3)14.257019F腿D3含有FERM结构域315.8357HIST1H3H组蛋白1，H3h16.23710GABARAPL1GABA(A)受体-相关蛋白质样l17.4171MCM2MCM2微染色体维持缺陷2蛋白，丝裂蛋白(酿酒酵母)18.4176MCM7MCM7微染色体维持缺陷7129<table>tableseeoriginaldocumentpage130</column></row><table>41.55355DKFZp762E1312假设蛋白DKFZp762E131242.9928KIF14驱动蛋白家族成员1443.83879CDCA7细胞分裂周期相关744.701BUB1BBUB1苯并咪唑不抑制出芽1同源物p(酵母)45.200734SPRED2出芽相关的，含有EVH1结构域的246.991CDC20CDC20细胞分裂周期20同源物(酿酒酵母)47.22974TPX2TPX2，微管-相关蛋白质同源物(光滑爪蟾)48.3832KIF11驱动蛋白家族成员1149.4288MKI67单克隆抗体Ki-67鉴别的抗原50.983CDC2细胞分裂周期2，Gl至S和G2至M51.28231SLC04A1溶质载体有机阴离子转运蛋白家族，成员4A152.79801SHCBP1SHCSH2-结构域结合蛋白153,7804LRP8低密度脂蛋白受体-相关蛋白8，栽脂蛋白e受体54.7298TYMS胸苷酸合成酶55.7083TK1胸苷激酶l，可溶56.26147PHF19PHD指蛋白1957.55839BM039未表征的骨髓蛋白BM03958.9232PTTG1垂体瘤-转化i59.10592SMC2L1SMC2染色体结构维持蛋白2-样1(酵母)<table>tableseeoriginaldocumentpage132</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage133</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table>14064581CXEC7AC-型凝集素结构域家族7，成员A1411230CCR1趋化因子(C-C基序)受体11424175MCM6MCM6微染色体维持缺陷6蛋白(MIS5同源物，粟酒裂殖酵母)(酿酒酵母)14355502HES6hairy和split6的增强子(果蝇)14464151HCAP-G染色体浓缩蛋白G14511151COROIA冠蛋白，肌动蛋白结合蛋白，1A146203068TUBB微管蛋白，P多肽14710926ASKS期激酶的激活子14811073TOPBP1拓朴异构酶(DNA)II结合蛋白1149卯417C15orf23染色体15开放阅读框231509493KIF23驱动蛋白家族成员23151387882LOC387882假设蛋白15223234DNAJC9DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族C，成员91532146EZH2zeste同源物的增强子(果蝇)1546627SNRPA1小核内核糖核蛋白多肽A'1555982RFC2复制因子C(激活子1)2，40kDa15651155HN1血液和神经表达的115710635RAD51AP1RAD51相关蛋白质115891057NY-REN-41NY-REN-41抗原136<table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>a-2，8-唾液酸转移酶4182348235FAM33A具有序列相似性的家族33,成员A1833182HNRPAB异源核内核糖核蛋白A/B1843161HMMR乙酰透明质酸-介导的移动性受体(RHAMM)1855985RFC5复制因子C(激活子1)5,36.5kDa186864RUNX3runt-相关转录因子31873930LBR核纤层蛋白B受体1881434CSE1LCSE1染色体分离l-样(酵母)18981610C20orfl29染色体20开》文阅读框1291903146HMGB1高速泳动族框119155636CHD7克罗莫结构域解旋酶DNA结合蛋白719254443ANLNanillin，肌动蛋白结合蛋白(scraps同源物，果绳)1935698PSMB9蛋白酶体(前体，macropain)亚基，P型，9(大多功能蛋白酶2)1947277TUBA1微管蛋白，al(睾丸特异性)19564282PAPD5含有PAP相关结构域的5196201725LOC201725假设蛋白LOC2017251977171TPM4原肌球蛋白41983838KPNA2核胞浆转运蛋白a2(RAG股1，输入蛋白al)199116832RPL39L核醣体蛋白L39-样138<table>tableseeoriginaldocumentpage139</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table>25210628TXNIP硫氧还蛋白互作蛋白2536720SREBF1固醇调节元件结合转录因子12541508CTSB组织蛋白酶B25584513HTPAPHTPAP蛋白质25685352KIAA1644KIAA1644蛋白质2579388LIPG脂肪酶，上皮2585163PDK1丙酮酸脱氢酶激酶，同工酶l25923446CDW92CDW92抗原26010156RASA4RASp21蛋白质激活子426123766GABARAPL3GABA(A)受体相关蛋白样326256卯4SH3GLB2SH3-结构域GRB2-样呑蛋白B22636609SMPD1鞘磷脂磷酸二酯酶1,酸性溶酶体(酸性鞘磷脂酶)26423259DDHD2含有DDHD结构域的226523092ARHGAP26RhoGTP酶活化蛋白2626627250PDCD4程序性细胞死亡4(致瘤性转化抑制物)2673983ABLIM1肌动蛋白结合LIM蛋白126823461ABCA5ATP-结合盒，亚家族A(ABC1)，成员52694094MAFv-maf肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物(禽类)27023646PLD3磷脂酶D家族，成员327151566ARMCX3含有犰狳蛋白重复，X-连接的327258476TP53INP2肿瘤蛋白p53诱导核蛋白214227329994BAZ2B与锌指结构域相邻的布罗莫结构域，2B274283131TncRNA滋养层-衍生的非编码RNA2754189DNAJB9DnaJ(Hsp40)同源物，亚家族B，成员92769123SLC16A3溶质载体家族16(单羧酸转运蛋白)，成员32778473OGTO-连接的N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)转移酶(UDP誦N-乙酰葡糖胺多肽-N-乙酰葡糖氨基转移酶)27865018PINK1PTEN诱导的推测激酶127923512SUZ12zeste12同源物的抑制子(果蝇)28081611ANP32E酸性(亮氨酸-富含)核磷蛋白32家族，成员E2815880RAC2ras-相关C3肉毒杆菌毒素底物2(rho家族，小GTP结合蛋白Rac2)2826941TCF19转录因子19(SC1)2838836GGH谷氨酰水解酶(接合酶，叶酰聚y谷氨酰水解酶)2849830TRIM14含有三联基序-1428555026FLJ20716假设蛋白FLJ2071628684057GAJGAJ蛋白质2876510SLC1A5溶质栽体家族1(中性氨基酸转运蛋白)，成员528884969C20orfl00染色体20开放阅读框100143<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table>36327316RBMXRNA结合基序蛋白，X-连接的3645725PTBP1多嘧啶片结合蛋白136510128LRPPRC含有富含亮氨酸-PPR-基序36684250ANKRD32锚蛋白重复结构域323675358PLS3丝束蛋白3(T同种型)3684673NAP1L1核小体装配蛋白l-样l3693149HMGB3高速泳动族框33702289FKBP5FK506结合蛋白537122856CHSY1碳水化合物(软骨素)合酶13726566SLC16A1溶质载体家族16(单羧酸转运蛋白)，成员137354149C21orf91染色体21开放阅读框9137454517FLJ20485假设蛋白FLJ204853758514KCNAB2钾电压-门控通道，shaker-相关亚家族，P成员2376119ADD2内收蛋白2(p)3771407CRY1隐花色素l(光裂合酶-样)378204AK2腺苷酸激酶2379467ATF3活化转录因子338064778FNDC3B含有纤连蛋白III型结构域的3B381347733RP11-506K6.1微管蛋白，P多肽旁系同源物3829604RNF14环指蛋白143837832BTG2BTG家族，成员2384120196MGC34830假设蛋白MGC348303859910RABGAP1LRABGTP酶活化蛋白1-样38655876GSDMLgasdermin-样<table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table>409144203OVOS2ovostatin24103915LAMC1层粘连蛋白，yl(原LAMB2)411115701ALPK2a國激酶24121203CXN5蜡样质-脂褐素增多症，神经元的541351363GALNAC4S曙6STB细胞RAG相关蛋白质414387263C6orfl20染色体6开放阅读框1204152824GPM6B糖蛋白M6B4168516ITGA8整联蛋白，a841757730KIAA1641KIAA164141810370CITED2Cbp/p300-相互作用的反式激活蛋白，具有富含Glu/Asp的羧基-末端结构域，24191611DAP死亡-相关蛋白质420388677NOTCH2NLNotch同源物2(果蝇)N-末端样421132720FLJ39370假i殳蛋白FLJ3937042229005PRO1073PRO1073蛋白质4231030CDKN2B细胞周期蛋白-依赖激酶抑制物2B(pl5，抑制CDK4)42423336DMNdesmuslin42523643LY96'淋巴细力包抗原964264779NFE2L1核因子(红细胞-衍生蛋白2)-样4277286TUFT1釉丛蛋白14281200TPP1三肽基肽酶I42927344PCSK1N前蛋白转变酶枯草杆菌蛋白酶150/kexinl型抑制物4309473Clorf38染色体l开放阅读框38431401152LOC401152HCVF-反式激活蛋白14325360PLTP磷脂转运蛋白4337846TUBA3微管蛋白，a34349240P匪A1癌旁抗原MA143581631MAP1LC3B微管-相关蛋白质l轻链3卩436112770Clor仿5染色体l开》文阅读框854373998LMAN1凝集素，甘露糖结合，14388987GENX-3414genethoniii143984218TBC1D3TBC1结构域家族，成员344051237PACAP凋亡前胱天蛋白酶衔接蛋白44155818JMJD1A含有jumonji结构域的1A44211057ABHD2含有抗水解酶结构域的24432180ACSL1酰基辅酶A合成酶长链家族成员144410525HYOU1低氧症上调蛋白1445114915TIGA1TIGA144655251C20orB6染色体20开放阅读框36447598BCX2L1BCL2画样144851111SUV420H1杂色4-20抑制子同源物1(果蝇)44964065PERPPERP，TP53凋亡效应器4502037EPB41L2红细胞膜蛋白带4.1-样245189796NAV1碎申经元导航物14529341VAMP3嚢泡-相关膜蛋白3(小细胞小泡蛋白)151<table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>5553535IGL@免疫球蛋白x基因座5561396CRIP1富含半胱氨酸的蛋白1(肠)5574291MLF1骨样白血病因子l5589972NUP153核孔蛋白153kDa55910459MAD2L2MAD2有丝分裂中止缺陷-样2(酵母)560483ATP1B3ATP酶，Na十/K+转运，P3多肽5618165AKAP1A激酶(PRKA)锚定蛋白15622卯97CNIH4cornichon同源物4(果绳)5637037TFRC运铁蛋白受体(p卯，CD")564509ATP5C1ATP合酶，H+转运，线粒体的Fl复合体，y多肽156510682EBP依莫帕米结合蛋白(固醇异构酶)56656172ANKH关节强直，进行性同源物(小鼠)567100ADA腺苷脱氨酶5682821GPI葡萄糖磷酸异构酶56954927CHCHD3含有巻曲螺旋-螺旋-巻曲螺旋结构域的357058478MASAE-l酶571292SLC25A5溶质载体家族25(线粒体的载体；腺噤呤核苷酸易位体)，成员557251096WDR50WD重复结构域505737卯53ALG8天冬酰胺-连接的糖基化8同157源物(酵母，(1-1，3-葡萄糖基转移酶)57484300C6orfl25染色体6开放阅读框125575253461ZBTB38含有锌指和BTB结构域的385762卯80HSPC128HSPC128蛋白质5771622DBI地西泮结合抑制物(GABA受体调节子，酰基-辅酶A结合蛋白)5782029ENSA内磺肽a5796404SELPLG选择但彼岸P配体5807295TXN硫氧还蛋白58110539TXNL2石危氧还蛋白-样25823422IDI1异戊烯基-二磷酸5异构酶5831964EIF1AX真核翻译起始因子1A,X-连接的58411191PTENP1磷酸酶和张力蛋白同源物(在多种晚期癌症中突变l),假基因158580853KIAA1718KIAA1718蛋白5867096TLR1toll-样受体1587440270LOC440270高尔基体蛋白-675888879SGPL1鞘氨醇-l-磷酸裂合酶1589493812HCG11HLA复合群11590257103C21or仿6染色体21开放阅读框8659155615PRR5富含脯氨酸蛋白55927905C5orfl8染色体5开力t阅读框1859364062C13orfl0染色体13开放阅读框10158<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table>60.7卯27ZNF655锌指蛋白65561.10116FEM1Bfem-l同源物b(线虫)62.10133OPTNoptineurin63.64062C13orfl0染色体13开》文阅读框1064.7卯5C5orfl8染色体5开放阅读框1865.55615PRR5富含脯氨酸蛋白566.257103C21orf86染色体21开》文阅读框8667.493812HCG11HLA复合群1168.8879SGPL1鞘氨醇_1_磷酸裂合酶i69.440270LOC440270高尔基体蛋白-6770.7096TLR1toll-样受体171.80853KIAA1718KIAA1718蛋白质TI-1040CDS1CDP-二酰基甘油合酶(磷脂酸胞苷酰转移酶)1TS.9895KIAA0329KIAA032974.26115DKFZP564D166含有推定锚蛋白重复的蛋白质75.339456LOC339456假i殳蛋白LOC33945676.582BBS1Bardet-Biedl综合征177.1186CXCN7氯化物通道778.3490IGFBP7胰岛素-样生长因子结合蛋白779.285362S丽F1硫酸酯酶修饰因子180.56951C5orfl5染色体5开放阅读框1581.113177C19orB6染色体19开放阅读框3682.10379ISGF3G干扰素-刺激的转录因子3,Y48kDa83.284214LOC284214假设蛋白LOC28421484.8334HIST1H2AC组蛋白1，H2ac85.114327EFHC1含有EF-手型结构域(C-末端)的186.401024FLJ44048FLJ44048蛋白质87.50854C6orf48染色体6开放阅读框4888.317649EIF4E3真核翻译起始因子4E成员389.3123HLA國DRB1主要组织相容性复合体，II类，DRPl亂1486CTBS几丁二糖酶，二-N-乙酰國91.9666DZIP3锌指DAZ互作蛋白392.25861DFNB31耳卑，常染色体隐性遗传3193.25758G2G2蛋白质94.116151C20or腦染色体20开;^文阅读框10895.8804CREG1ElA-刺激基因的细胞阻遏物196.22871NLGN1神经配蛋白197.112399EGLN3eglnine同源物3(线虫)16498.145173B3GTL卩3-糖基转移酶-样99.1488CTBP2C-末端结合蛋白2■3897L1CAMLl细胞黏附分子101.3714JAG2jagged2102.1958EGR1早期生长反应1103.56675NRIP3核受体互作蛋白3104.81031SLC2A10溶质载体家族2(易化葡萄糖转运蛋白)，成员10105.卯161HS6ST2硫酸乙酰肝素6-0-磺基转移酶2106.477ATP1A2ATP酶，Na十/K+转运，a2(+)多肽107.6542SLC7A2溶质载体家族7(阳离子M酸转运蛋白，y+系统)，成员2108.1601DAB2失效同源物2，促细胞分裂原-应答磷蛋白(果蝇)109.143888KDELC2含有KDEL(Lys-Asp-Glu-Leu)的2110.11178LZTS1亮氨酸拉链，推测的肿瘤抑制子l111.27122DKK3Dickkopf同源物3(光滑爪蟾)表I或其任何子集，表II至V的生物标志物的基因表达在应答FGFR3的抑制中都可以上调或下调。在一些例子中，一个生物标志物基因表达存在的检测足以为治疗鉴别患者或提供治疗的有利应答的指示。在另一些实例中，可以优选通过更高水平的基因表达改变或与特定抑制性化合物更强的联系提供的指导。此外，在一些实例中，可以发现对最适合特定细胞增殖障碍治疗的患者的鉴别，是通过检测二个或多个生物标志物的基因表达水平的改变，或通过生物标志物的特定组合，或甚至检测表达改变的方向来最佳的实现的。165例如，在表I中鉴别的特定的两个生物标志物与给定的病症最相关，因此指导某些治疗。可选的，两个特定生物标志物的基因表i^目对水平的比例可以指示给定治疗对患者的适合度。还认为特定的病症可以具有标记，例如一个或多个特定生物标志物的上调和/或一个或多个特定生物标志物的下调。基因表达水平的改变可以与基线水平相比。可以以多种方式建立基线水平。例如，在监控患者对治疗的应答的方法中，从患者获得样品并测试在向患者引入FGFR3抑制物之前基因表达的测量值。因此，若有的话，在未治疗个体中的生物标志物的基因表达水平的镨可以作为该个体的基线，一旦开始治疗，随后在获得的样品上实施的测试可以与个体的基线相比较。可选的，可以通过设定指南来建立基线，所述指南合并了从健康的或未治疗个体甚至从合适的细胞培养物的集合中获取的基因表达水平的信息。此外，可以从公开的来源或基因数据库中收集特定生物标志物的基因表达的基线水平的信息。在一方面，从接受一定量FGFR3抑制物的患者中分离样品，所述量不论是治疗的有效量或亚治疗有效量，其是满足一些目的的。用于本发明的细胞或组织样品涵盖体液、实体组织样品、组织培养物或自其衍生的细胞及其后代，以及从任意这些来源制备的切片或涂片，或任何其它含有遗传信息的样品。生物标志物表达的测量描述在其它下列细节中。FGFR3的抑制物FGFR3的小分子抑制物的一些实例包括CHIR-258(卡隆公司(ChironCorporation))、SU-5402(辉瑞公司(Pfizer，Inc))和PD醫173074(辉瑞公司(Pfizer，Inc))。CHIR-258的化学结构和化学名称显示如下。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>CHIR画2584-氨基-5-氟-3-6-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基I喹啉-2(lH)-酮是VEGF-RTK、PDGF-RTK和其它酪氨酸激酶受体例如成纤维细胞生长因子受体(FGF-RTK)的小分子抑制物。在专利和一些专利申请中已经描述过该化合物，其全部公开都通过引用并出于所有目的整合到本文中U.S.专利号6,605,617、U.S.S.N.10/644,055、U.S.临时申请号60/405,729、60/428,210和60/484,048。如上述，相关化合物在本文引用作为参考的专利和申请中公开。大量取代的喹啉酮化合物包括会啉酮苯并咪唑基化合物和4-^取代的会啉酮苯并咪唑基化合物，例如，目前参考文献如WO02/22598、WO2004/043389、WO2005/047244、U.S.2004/0220196、U.S.2005/0137399、WO2005/046590和WO2005/046589已经公开了4-氨基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌溱-l-基)-lH-苯并咪唑-2-基喹啉-2(lH)-酮。公开此类化合物抑制VEGF-RTK。公开的美国专利申请U.S.2002/0107392和U.S.2003/0028018和U.S.专利号6,605,617、6,774,237、6，762，194和6，800，76中也公开了此类激酶中的新用途也在WO2004/018419和U.S.2004/0092535中同时公开，于2003年8月19日申请，并要求每一个下列临时申请的优先权2002年8月23日申请的美国临时申请号60/405,729;2002年11月13日申请的美国临时申请号60/426,107;2002年11月13日申请的美国临时申请号60/426,226;2002年11月13日申请的美国临时申请号60/426,282;2002年11月21日申请的美国临时申请号60/428,210;2003年4月3日申请的美国临时申请号60/460，327;2003年4月3日申请的美国临时申请号；2003年4月3日申请的美国临时申请号60/460,493;2003年6月16日申请的美国临时申请号60/478，916和2003年7月1日申请的美国临时申请号60/484,048。其它涉及会啉酮化合物及其用途的公开是在2005年5月13日申请的美国临时申请号60/680,722;2005年5月17日申请的美国临时申请号60/681，893;2004年2月20日申请的美国临时申请号60/546,395;2004年2月23日申请的美国临时申请号60/547,103;2004年3月19日申请的美国临时申请号60/554,771;2005年1月27日申请的美国临时申请号60/647,568;2005年4月6日申请的美国临时申请号60/669,245，;2004年l月23日申请的美国临时申请号60/538,594;2005年5月23日申请的美国临时申请号60/683,999;2005年2月18日申请的美国专利申请号11/061,386;2005年1月21日申请的美国专利申请号11/041,191和2005年2月18日申请的PCT申请号PCT/US2005/05316。目前在WO02/18383、U.S.2002/0103230和美国专利号6,756,383中已经公开了涉及苯并咪唑基全啉酮的杂环化合物。在该段中的每一篇文献在此通过引用全部整合到本文中，并且出于所有目的在本文中完整的提出。SU-5402化合物是3-[3-(2-羧乙基)-4-甲基吡咯-2-methylidenyl-2-吲哚满酮，并具有下列通式。SU-5402PD-173074化合物具有如下显示的化学结构和化学名称。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage168</formula>PD173074l-叔-丁基-3-6-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(4-二乙氨丁氨)-吡啶并[2，3-d嘧咬-7-基1-脲。基因表达的测量如上所述，在样品，优选的从患者获得的生物学样品上实施基因表达的测量。例如，患者可以进行抽血或组织活组织检查，在获得的样品上进行测量。根据使用的技术，可以在样品的分离的部分或在原位实施测试。使用标准的技术可以进行目标生物标志物基因表达存在的检测和/或与基线相比基因表达的改变的水平的检测。能够通过任何合适的方法检测，包括例如检测从基因转录的mRNA的量，或检测从逆转录mRNA生产的cDNA的量，所述mRNA从基因转录而来，或检测基因编码的多肽或蛋白质的量。可以在基本的或修饰用于高通量分析的样品上实施这些方法。此外，可以搜索和分析数据库，寻找转录产物或表达的基因产物的存在和量，所述数据库含有从细胞样品分离的定量的完整或部分转录物或蛋白质序列。在测定mRNA水平的改变中，首先根据本领域标准的方法提取上述样品中含有的核酸。例如，根据Sambrook等人(1989)，上文中提出的程序，使用多种分解酶或化学溶液分离mRNA，或者按照生产商提供的伴随的说明书通过核酸结合树脂提取mRNA。然后，根据本领域普遍已知的方法或基于本文中示例的方法，用杂交(例如，Northern印迹分析)和/或扩增程序检测在提取的核酸样品中含有的生物标志物的mRNA。具有至少10个核苷酸，并表现出与本文中描述的生物标志物序列互补或同源性的核酸分子具有作为杂交探针的用途。本领域已知特异的杂交不需要"完美匹配的"探针。通过取代、缺失或插入少数威基实现探针序列中的微小改变不影响杂交特异性。一般而言，可以耐受多达20%碱基配对错误(当优化比对时)。在一些实施方案中，将探针或引物与合适的工具，例如标记结合对于检测杂交以及因此的互补序列是有利的。本领域已知多种合适的指示物工具，包括荧光、放射性、酶促或其他配体，例如抗生物素蛋白/生物素，其能够产生可检测的信号。在优选的实施方案中，将倾向于需要使用荧光标记或酶标签，例如脲酶、碱性磷酸酶或过氧化物酶，而非放射性或其他对环境不理想的试剂。对于酶标签的情况，已知比色指示底物能用于提供对人眼可见或分光光度计测量的工具，从而鉴别与含有互补核酸的样品的杂交。能够在不同"严格"的条件下实施杂交反应。相关的条件包括温度、离子强度、孵育时间、在反应混合物中其它溶质的存在例如甲酰胺，以及洗涤程序。更高的严格条件是那样的条件，例如更高的温度和更低的钠离子浓度，这要求杂交元件之间更高的最小互补性，以用于形成稳定的杂交复合物。增加杂交反应的严格性的条件是本领域普遍已知并公开的。参见例如(Sambrook等人(1989)，上文)。简而言之，如上所述从细胞或组织样品中分离多种RNA。任选的，基因转录产物可以转变为cDNA。生物标志物转录物的采样经过序列特异性分析和定量。将这些基因转录物序列多度与基线相比。可选的，使用例如PCR的扩增方法能够确定任一个基因拷贝数、生物标志物的转录或翻译。MacPherson等人，PCR:APracticalApproach,(IRLPressatOxfordUniversityPress(1991))中教导了PCR的一般程序。然而，用于每一个应用反应的PCR条件是经验确定的。多种参数影响反应的成功。其中有退火温度和时间、延伸时间、Mg"ATP浓度、pH、以及引物、模板和脱氧核糖核苷酸的相对浓度。在扩增后，通过琼脂糖凝胶电泳，和随后溴化乙锭染色和紫外照明的可视化，能够检测获得的DNA片段。在一方面，通过与探针杂交检测和定量生物标志物，所述探针特异性的与生物标志物的合适的探针杂交。使用本领域已知的方法，还能够将探针附加到固体支持物上，用于高通量筛选测定。例如，PCTWO97/10365和美国专利号5，405，783、5，412，087和5,445,934公开了高密度寡核苷酸芯片的构建，其能够含有本文中公开的一个或多个序列。使用美国专利号5,405,783、5，412，087和5,445,934中公开的方法，在衍生的玻璃表面合成本发明的探针。将光保护的核苷亚磷酰胺偶联到玻璃表面，通过光刻法掩模的光解选择性的脱保护，并与第二保护的核苷亚磷酰胺反应。重复偶齡脱保护过程直到完成需要的探针。在一个方面，通过将核酸样品暴露给探针修饰的芯片来确定生物标志物的表达水平。例如使用荧光标签标记提取的核酸，优选的在扩增步骤期间。在合适的严格水平实施标记样品的杂交。使用探测仪器例如共聚焦显孩先镜，定量的测量探针-核酸杂交的程度。参见美国专利号5，578，832和5，631，734。在可选的实施方案中，通过检测和比较二个或多个生物标志物来实施方法，所述生物标志物已经预先确定了预示治疗应答。在另一个实施方案中，本发明的方法使用大量生物标志物，例如参见上文的表I至V。在这些实施方案中，将生物标志物或特异性杂交和识别目标生物标志物的探针排列成高密度寡核苷酸探针阵列，其提供监控基因多样性表达的有效方法。在另一个优选的实施方案中，本发明的方法用于监控基因的表达，其在应答定义的刺激，例如药物或生物品中，与本发明的揭:针特异性的杂交。在一个实施方案中，通过检测一个或多个连接在样品核酸上的标记，检测杂交的核酸。可以通过任何本领域技术人员普遍已知的多种方法掺入标记。然而，在一方面，标记是在制备样品核酸的扩增步骤期间同时掺入的。因此，例如使用标记的引物或标记的核苷酸的聚合酶链式反应(PCR)将提供标记的扩增产物。在独立的实施方案中，转录扩增如上述使用标记的核苷酸(例如，萤光素标记的UTP和/或CTP)将标签掺入到转录的核酸中。可选的，将标记直接添加到最初的核酸样品(例如，mRNA、poIyA、mRNA、cDNA等)或在完成扩增后添加到扩增产物上。将标记附着到核酸上的方法是本领域技术人员普遍已知的，并且包括例如切口平移或末端m标记(例如，用标记的RNA)，这是通过激酶活化(kinasing)核酸，并随后附着(连接)核酸接头，将样品核酸与标记(例如，荧光团)相结合。适合在本发明中使用的可检测的标记包括任何组合物，其通过分光、光化学、生物化学、免疫化学、电学、光学或化学方法是可检测的。本发明中有效的标记包括用于用标记的抗生蛋白链菌素追合物染色的生物素、》兹珠(例如，DynabeadsTM)、荧光染料(例如荧光素、德克萨斯红、罗丹明、绿色荧光蛋白等等)、放射性标记(例如311、125I、35S、"C或"P)、酶(例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶和其它ELISA中常用的酶)以及比色标记例如胶体金或有色玻璃或塑料(例如，聚苯乙烯、聚丙烯、胶乳等等)的微珠。教导这类标记使用的专利包括美国专利号3，817，837、3,850,752、3,939,350、3,996,345、4,277,437、4,275,149和4，366，241。检测此类标记的方法是本领域技术人员普遍已知的。因此，例如使用摄影胶片或闪烁计数器可以检测放射性标记，使用光检测器检测发射光可以检测荧光标志物。酶促标记的通常的检测是通过提供底物给酶并检测酶作用于底物产生的反应产物，通过简单的可视化有色的标记检测比色标记。如WO97/10365中更细节的描述的，可以在杂交前或杂交后向靶(样品)核酸添加标记。这些是可检测的标记，其在杂交前直接附着到或掺入到靶(样品)核酸中。相反，"间接标记"是在杂交后结合到杂交双链体中的。通常，间接标记是附着到结合部分上的，所述结合部分在杂交前已经附着到单巴核酸上。因此，例如，可以在杂交前将耙核酸生物素化。在杂交后，抗生物素蛋白-缀合的荧光团将结合携带生物素的杂交双链体，提供易于检测的标记。关于标记核酸的方法和检测标记的杂交核酸的方法的综述，参见LABORATORYTECHNIQUESINBIOCHEMISTRYANDMOLECULARBIOLOGY,第24巻HybridizationwithNucleicAcidProbes,P.Tijssen主编，Elsevier,N.Y.(1993)。为了降低样品的复杂性，从而降低背景信号并改善测量的灵敏度，也可以使用WO97/10365中公开的方法，在与高密度探针阵列杂交前，修饰核酸样品。通常使用计算机软件程序分析芯片测定的结果。参见例如，EP0717113A2和WO95/20681。将杂交数据读入程序，计算靶向基因的表达水平。将数据与患病个体和健康个体基因表达水平的已知数据集合相比较。在获得的数据和预确定的基线集合之间的相关性鉴别可能应答疗法的患者。用于鉴别可能应答预确定疗法的患者的数据库也在本申请的范围内，所述疗法例如抗FGFR3疗法，其中数据库含有基线基因表达数据的组合，能够使用本领域已知的生物信息学技术将患者样品与所述数据相比较。预确定的基线信息储存在数据储存基质中，从而数据处理系统用于标准化基因表示，所述基因鉴别应答治疗的患者。数据处理系统用于分析两个样品之间的基因表达。从患者分离合适的样品，然后使用本领域已知的方法确定细胞或样品的基因型或表型。在一方面，如果样品中存在生物标志物的核酸，将其测序并转录为代码。使用同源性搜索技术比较来自样品的序列(以代码形式)与数据库中存在的序列。在测试序列和至少一条表I至V中鉴别的生物标志物序列之间，大于90%，或可选的大于95%，或可选的大于或等于97%的序列同一性，是已经从患者样品分离来自生物标志物的多核苷酸的阳性指示。还能够通过检测蛋白质产物确定生物标志物的表达水平。确定蛋白质水平涉及(a)提供含有生物标志物表达产物的生物样品；和(b)测量任何免疫特异性结合的量，所述结合发生在选择性识别和结合样品中生物标志物的表达产物的抗体之间，其中免疫特异性结合的量表示生物标志物表达的水平。然后，将该信息与预确定的基线相比较，并分析鉴别那些适合治疗的患者。本领域多种技术可用于蛋白质分析。其包括但不限于放射性免疫测定、ELISA(酶联免疫放射测定)、夹心免疫测定、免疫放射分析、原位免疫测定(使用例如，胶体金、酶标记或放射性同位素标记)、Western印迹分析、免疫沉淀测定、免疫荧光测定和PAGE-SDS。免疫测定要求特异性识别和结合生物标志物表达产物的蛋白质产物的抗体。其可以自商业销售商购买，或使用本领域普遍已知的方法产生和筛选。参见上文Harlow和Lane(1988)，以及上文Sambrook等人，(1989)。治疗已经显示活化FGFR3的抑制诱导凋亡(Trudel等人，Blood,105(7):2941-2948(2005))。通过施用FGFR3抑制物，特别是FGFR3的酪氨酸激酶小分子抑制物(SMI),可以有利的治疗患者。因此，根据发明的治疗可以由一种或多种小分子FGFR3抑制物的施用组成，例如本文中/>开的那些。可选的，小分子抑制物可以与其它治疗结合使用。例如，在一些情况下，不是小分子的抑制物例如生物制品、多核苷酸、基因疗法等，可用于延续治疗(ongoingtreatment),而小分子FGFR3抑制物可主要用作鉴别候选物中的最初辅助。在另一个替代方案中，可以在基因表达水平测量步骤前使用一个抑制物，然后再^f吏用另一个。本发明的方法可用于细胞增殖疾病，特别是胂瘤性疾病的治疗。本文中教导的遗传制语方法特别有效的一个疾病模型是多发性骨髓瘤。约15-20%的多发性骨髓瘤患者子集具有《4;14)易位标注的染色体易位，其与受体酪氨酸激酶成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)的异位表达相关。t(4;14)异常一般是通过在患者吸出的骨髓上实施的细胞遗传实验诊断的，例如荧光原位杂交(FISH)分析。t(4;14)多发性骨髓瘤患者具有不良预后，但本文中教导的方法提供了新的希望，它们可用于更有利的鉴别用FGFR3抑制物治疗的此类患者，监控此类患者中对治疗的应答，以及帮助研发新的和/或优化的FGFR3抑制物。根据本发明使用的治疗剂包括但不限于小分子。它们可以是多核香酸、多肽、抗体、抗原呈递细胞并且包括特异性识别和裂解表达目标基因的细胞的免疫效应细胞。能够确定从一个或多个抗肿瘤细胞药剂篩选的药剂的174使用是否有利的治疗了受试者或患者，所述肿瘤细胞是使用本领域已知的方法从所述受试者或患者中分离的。多种递送系统是已知的，并能够用于根据发明的方法施用治疗剂，例如，在脂质体、微粒、微嚢中胶嚢化，用重组细胞表达、受体介导的胞吞作用(参见例如，Wu和Wu(1987)J.Biol.Chem.262:4429-4432)、将治疗核酸构建为逆转录病毒或其它载体的部分，等等。递送方法包括但不限于动脉内、肌内、静脉内、鼻内和口服途径。在特定的实施方案中，在需要治疗的区域局部施用药物组合物是理想的，这可以通过例如但不限于外科手术期间的局部输注、注射或导管的方式来实现。可以用单剂量在治疗过程中连续的或间断的，实施体内施用。确定施用的最有效方式和剂量的方法是本领域技术人员普遍已知的，并将随治疗使用的组合物、治疗的目的、待治疗的靶细胞和待治疗的受试者而变化。能够用治疗医师选择的剂量水平和模式进行单次或多次施用。可以经验的调节合适的剂量配方和施用药剂的方法。根据发明的方法使用的药物组合物可以通过口服、鼻内、肠胃外或吸入疗法施用，可以以片剂、锭剂、颗粒剂、胶嚢鸡、丸剂、安瓿、栓剂或气雾剂的形式摄入。还可以以活性成分在水性或非水性稀释剂、糖浆剂、颗粒或散剂中的悬浮液、溶液和乳状液的形式摄入。除了关键的活性成分，药物组合物还能含有其它药物活性化合物或大量本发明的组合物。更特别的，根据发明施用的药剂可以通过任何合适的途径施用于治疗，包括口、直肠、鼻、局部(包括经皮肤、气雾剂、颊和舌下)、阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)以及肺。还可以理解优选的途径将随病症、受体的年龄和治疗的疾病变化。理想的，施用药剂从而在疾病位点实现活性化合物的峰浓度。这可以通过例如静脉内注射药剂(可选的在盐水中)，或口服施用例如含有活性成分的片剂、胶嚢剂或糖浆剂来实现。可以通过持续输注提供疾病组织内活性成分的治疗量来维持药剂理想的血液水平。与每种个别的治疗化合物或药物单独使用时相比，有效组合的使用被认为提供了每种组分抗病毒剂的总剂量要求更低的治疗组合，从而降低副作用。当药剂能够单独施用时，优选的将它作为药物制剂出现，所述制剂包含至少一种上述定义的活性成分，以及因此一种或多种可药用的载体，和任选地其它治疗剂。每种载体必须是"可接受的"，意味着与制剂的其它成分兼容并且不伤害患者。制剂包括那些适合口服、直肠、鼻、局部(包括经皮肤、颊和舌下)、阴道、肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)以^施用。制剂可以以单位剂量形式方便的存在，也可以通过制药领域普遍已知的任何方法制备。此类方法包括使活性成分与载体相联系的步骤，所述载体构成一个或多个辅助成分。一般而言，制剂的制备是通过使活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或两者均匀的和紧密的相联系，然后，如果必须，使产品成形。适合口服施用的制剂可以作为离散单位存在，例如胶嚢剂、扁嚢剂或片剂，每个都含有预确定的活性成分的量；可以作为散剂或颗粒剂；作为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以是大丸剂、药糖剂或糊剂的存在。可以通过压缩或造形制造片剂，可选的具有一种或多种辅助成分。将自由流动形式的活性成分例如粉末或颗粒，可选的与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧曱基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合，通过在合适的机器里压缩可以制备压制片。可以在合适的机器中将惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物造形来制造模制片。任选的包被或刻痕片剂，可以配制片剂从而提供其中活性成分的緩慢或受控的释放，例如使用以不同比例的羟丙基甲基纤维素提供需要的释放i普。片剂任选的被提供肠溶衣，提供在部分肠中而非胃内的释^:。适合在口内局部施用的制剂包括在香味基质中含有活性成分的锭剂，所述香味基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；包含活性成分在惰性基质176例如明胶和丙三醇或蔗糖和阿拉伯胶中的软锭剂；以及包含活性成分在合适的液体载体中的漱口药。用于根据本发明的局部施用的药物组合物可以配制成软膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗液、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。可选的，制剂可以包含贴剂或敷料例如浸了活性成分和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或橡皮膏。如果需要，骨基的7JC相可以包括，例如至少约30。/ow/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇类，例如丙二醇、1，3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂理想的可以包括增强药剂从皮肤或其他作用区域吸收或渗透的化合物。此类真皮渗透增强剂的实例包括二曱亚枫和相关的类似物。根据本发明使用的组合物的乳剂的油相可以由已知的成分以已知的方式构成。同时，该相可以仅包含乳化剂(另外已知为利泄药(emulgent))，理想的包含至少一种乳化剂与脂肪或油或同时与脂肪和油的混合物。优选的，同时包括亲水的乳化剂和作为稳定剂作用的亲脂乳化剂。还优选的同时包括油和脂肪。总之，有或没有稳定剂的乳化剂构成了所谓的乳化蜡，蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油分散相。适合在本发明制剂中使用的利泄药和乳剂稳定剂包括Tween60、Span80、十八醇十六醇混合物、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基疏酸钠。由于活性化合物在大多数可能在药物乳剂制剂中使用的油类中的溶解度都非常低，适合用于制剂的油或脂肪的选择是基于实现需要的装饰性质。因此，乳骨剂应该优选的是具有合适稠度，避免从管或其他容器中泄漏的，非油脂的、非染色的和可洗的产物。可以使用直链或支链，单元烷基酯或二元烷基酯例如二异己二酸酯、异鯨蜡基硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、2-棕榈酸乙基己酯或已知为CrodamolCAP的支链酯类的混合物，最后三个是优选的酯。根据需要的性质，其可以单独使用或组合使用。可选的，可以使用高熔点脂类例如白凡士林和/或液体石蜡或其它矿物油。适合对眼睛局部施用的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，特别是药剂的水性溶剂。直肠施用的制剂可以作为具有合适基质的栓剂存在，包含例如可可脂或水杨酸脂。适合阴道施用的制剂可以作为子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂存在，其除了含有试剂外，还含有本领域已知是合适的此类载体。适合鼻施用的制剂(其中载体是固体)包括具有粒度(例如在约20至约500微米的范围内)的粗粉，其以其中摄取鼻烟的方式施用，即通过鼻道从持到紧贴鼻子的容器中快速吸入。其中载体是用于施用的液体的合适的制剂，例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或通过喷雾器用气雾剂施用，包括药剂的水性或油性溶液。适合肠胃外施用的制剂包括水性或非水性的等渗无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂和使制剂与预定受体的血液等渗的溶质；以及水性与非水性无菌混悬剂，其可以包括助悬剂、增稠剂和脂质体或其他微粒系统，所述系统被设计为将化合物耙向到血液成分或一个或多个器官。制剂可以存在于单剂量或多剂量密封容器中，例如，安瓿和小瓶，并可以储存在冷冻干燥(冻干)的条件下，只需要在使用前即添加无菌液体载体如水用于注射。可以从前述的无菌散剂、颗粒剂和片剂种类制备临时注射溶液和混悬液。优选的单位剂量制剂是含有如本文上述的药剂的日剂量或单位、日亚剂量(subdose)或其合适的部分的那些。实验实施例通过使用AffymetrixHG-U133-Plus-2基因芯片测量从人多发性骨髓瘤中得到的细胞中的信使RNA(mRNA)的水平来评估转录活性。定量的比较用小分子抑制物SU-5402、PD-173074(均来自辉瑞公司(PfizerInc.))和CHIR-258(卡隆公司(ChironCorp.))、FGF配体或FGFR3沉默RNA(siRNA)处理的细胞内mRNA的表达，与未处理的细胞(或在后一种情况下，用混杂siRNA对照处理的细胞)内的表达。将其它FGFR3抑制物的特异性差异和相似性与CHIR-258相比较。使用下列多发性骨髓瘤细胞系*KMS11:RasWT，FGFR3Y373C突变体；对CHIR-258处理敏感；来KMS18:RasWT，FGFR3G384D突变体；对CHIR-258处理敏感；*H929:N13Ras突变体，FGFR3野生型(WT);耐受CHIR-258处理；*U266:RasWT，FGFR3阴性；耐受CHIR-258处理；*UTMC2:RasWT，FGFR3WT，耐受CHIR-258处理；对原始数据实施生物信息学分析，提供结果。应答测试的多个FGFR3抑制物并被视为具有统计显著性的基因表达水平的改变，被用于产生本文中公开的表I，及其多个子集。在该实验的参数内，表I的生物标志物一般与表达水平1.5倍或更大的改变相联系，而表II的生物标志物一般与表达水平2倍或更大的改变相联系，表III的生物标志物一般与表达水平4倍或更大的改变相联系。通过优选的化合物CHIR-258,在实验的相关细胞系中，表现出应答FGFR3抑制的基因表达改变的数据产生了表IV。在实验的相关细胞系中，表现出应答FGFR3抑制的基因表达改变的数据产生了表V，这只通过优选的化合物CHIR-258,而用测试的其它小分子抑制物没有达到任何显著程度。权利要求1.鉴别用于治疗的患者的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，和测试从施用抑制物后的患者中获得的样品，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，其中，检测到至少一个生物标志物与基线相比表达水平的改变是用于治疗的患者候选者的指示。2.鉴别用于治疗的患者的方法，所述方法包括测试从患者获得的样品，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，其中检测到至少一个生物标志物的基因表达的存在是用于治疗的患者候选者的指示。3.监控需要其的患者对细胞增殖障碍治疗的应答的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，测试从施用抑制物后的患者中获得的样品，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，其中，检测到与基线相比至少一个生物标志物表达水平的改变是患者对治疗的有利应答的指示。4.监控患者对通过FGFR3的抑制物对细胞增殖障碍治疗的应答的方法，所述方法包4舌测试从患者获得的样品，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，其中检测到与基线相比至少一个生物标志物表达水平的改变是患者对治疗的有利应答的指示。5.在患者中的细胞增殖障碍的治疗中使用生物标志物的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3的抑制物，测试从患者获得的样品，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，和然后，向患者施用相同或不同的FGFR3的抑制物，条件是基于初始抑制物的施用，检测到至少一个生物标志物的表达水平的有利改变。6.治疗多发性骨髓瘤患者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的药剂，从而抑制与多发性骨髓瘤相关联的异常，所述药剂改变了表I中鉴别的生物标志物与基线相比的表达水平。7.为了在患者中治疗细胞增殖障碍而调节FGFR3的抑制物的剂量的方法，所述方法包括向患者施用初始量的FGFR3的抑制物，在初始量的抑制物施用后，监控至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，和才艮据基于初始量施用已经发生的一个或多个生物标志物的表达改变的水平，调整抑制物对患者的后续施用的量。8.使用生物标志物鉴别用于多发性骨髓瘤的潜在治疗的FGFR抑制性化合物，或指导将FGFR3抑制性化合物发展为进一步研发用于多发性骨髓瘤治疗的决定的方法，所述方法包括将化合物与KMS18或KMS11细胞培养物接触，和测试一部分细胞培养物，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，其中检测到至少一个生物标志物的表达中的改变指示了用于治疗的化合物的鉴别或将化合物发展为进一步研发的有利决定。9.选择合适的FGFR3抑制物，从而向需要治疗的患者施用所述抑制物的方法，所述方法包^^:向患者施用FGFR3的初始抑制物，测试从患者获得的样品，从而测量至少一个选自表I的生物标志物的基因表达，和然后，向患者施用该FGFR3的初始抑制物，条件是基于初始抑制物的施用，检测到至少一个生物标志物的表达水平的有利改变。10.使用生物标志物鉴别用于细胞增殖障碍的潜在治疗的FGFR3抑制性化合物的方法，所述方法包括将化合物与障碍相关的细胞系或组织接触，和在接触后，测试部分细胞培养物或组织，从而测量与基线相比已经改变的至少一个生物标志物的基因表达，其中，检测到至少一个生物标志物的表达中的改变是用于治疗的化合物的鉴别的指示。11.权利要求1至2的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表II代表的表I的子集的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，是用于治疗的患者的候选者的指示。12.权利要求1至2的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表III代表的表I的子集的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，是用于治疗的患者的候选者的指示。13.权利要求1至2的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表IV代表的表I的子集的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，是用于治疗的患者的候选者的指示。14.权利要求1至2的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表V代表的表I的子集的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，是用于治疗的患者的候选者的指示。15.权利要求1至2的任一项的方法，其中检测到至少两个选自由表II代表的表I的子集的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，是用于治疗的患者的候选者的指示。16.权利要求1至10的任一项的方法，其中通过检测生物标志物转录的RNA的量进行基因表达的测量。17.权利要求1至10的任一项的方法，其中通过检测生物标志物转录的RNA逆转录产生的DNA的量进行基因表达的测量。18.权利要求1至10的任一项的方法，其中通过检测生物标志物编码的多肽或蛋白质进行基因表达的测量。19.权利要求1至10的任一项的方法，其中至少一个生物标志物与基因芯片有效连接。20.权利要求1至10的任一项的方法，其中至少一个生物标志物以计算机可读的形式表示。21.权利要求1至10的任一项的方法，其中测试包括使样品接触包含表I至V的任何一个的生物标志物的基因芯片。22.权利要求1至10的任一项的方法，其中检测步骤包括比较生物标志物的基因表达水平与基因数据库。23.权利要求1至3的任一项的方法，其中治疗包括向患者施用相同或不同FGFR3抑制物的治疗有效量。24.权利要求1至2的任一项的方法，其中治疗是用于细胞增殖障碍。25.权利要求1至5或9至10的任一项的方法，其中治疗是用于肿瘤小生疾病。26.权利要求1至5或9至10的任一项的方法，其中治疗是用于多发性骨髓瘤。27.权利要求1至5或9至10的任一项的方法，其中治疗是用于t(4;14)多发性骨髓瘤。28.权利要求1至4、7或9至10的任一项的方法，其中抑制物选自CHIR画258、SU-5402和PD國173074。29.权利要求1至4、7或9至10的任一项的方法，其中抑制物是CHIR-258。30.权利要求1至10的任一项的方法，其中生物标志物选自CCL3、LOC150271、CD48、DUSP4和ITGB7。31.权利要求1至10的任一项的方法，其中生物标志物选自LOC150271、CD48、DUSP4和ITGB7。32.权利要求1至10的任一项的方法，其中生物标志物是CCL3。33.权利要求1至10的任一项的方法，其中生物标志物不是CCL3。34.权利要求1、3或5的方法，其还包括在施用FGFR3抑制物之前为患者建立基线水平。35.权利要求3至4的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表II代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，指示了患者对治疗的有利应答。36.权利要求3至4的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表III代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，指示了患者对治疗的有利应答。37.权利要求3至4的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表IV代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，指示了患者对治疗的有利应答。38.权利要求3至4的任一项的方法，其中检测到至少一个选自由表V代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，指示了患者对治疗的有利应答。39.权利要求3至4的任一项的方法，其中检测到至少两个选自由表II代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比表达水平中的改变，指示了患者对治疗的有利应答。40.权利要求3的方法，其中在测试从患者获得的样品的步骤前重复施用步骤。41.权利要求3的方法，其中以治疗的有效量施用FGFR3的抑制物。42.权利要求5的方法，其中表达水平的有利改变包括至少一个选自由表II代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比的改变。43.权利要求5的方法，其中表达水平的有利改变包括至少一个选自由表III代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比的改变。44.权利要求5的方法，其中表达水平的有利改变包括至少一个选自由表IV代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比的改变。45.权利要求5的方法，其中表达水平的有利改变包括至少一个选自由表V代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比的改变。46.权利要求5的方法，其中表达水平的有利改变包括至少两个选自由表II代表的表I的子集中的生物标志物与基线相比的改变。47.权利要求5的方法，其中初始的抑制物和后来施用的抑制物每一个选自CHIR-258、SU-5402和PD-173074。48.权利要求5的方法，其中初始的抑制物是CHIR-258。49.权利要求5的方法，其中后来施用的抑制物是CHIR-258。50.与基线相比，改变表I中鉴别的生物标志物的表达水平的药剂在制备用于治疗与多发性骨髓瘤相关的异常的药物中的应用。51.权利要求6或50的方法，其中与基线相比的改变是选自由表II代表的表I的子集中的至少一个生物标志物的。52.权利要求6或50的方法，其中与基线相比的改变是选自由表III代表的表I的子集中的至少一个生物标志物的。53.权利要求6或50的方法，其中与基线相比的改变是选自由表IV代表的表I的子集中的至少一个生物标志物的。54.权利要求6或50的方法，其中与基线相比的改变是选自由表V代表的表I的子集中的至少一个生物标志物的。55.权利要求6或50的方法，其中与基线相比的改变是选自由表II代表的表I的子集中的至少两个生物标志物的。56.权利要求6或50的方法，其中所述药剂是CHIR-258。57.权利要求6的方法，其中所述患者是t(4:14)多发性骨髓瘤患者。58.权利要求7的方法，其中监控至少一个选自由表II代表的表I的子集中的生物标志物的基因表达。59.权利要求7的方法，其中监控至少一个选自由表III代表的表I的子集中的生物标志物的基因表达。60.权利要求7的方法，其中监控至少一个选自由表IV代表的表I的子集中的生物标志物的基因表达。61.权利要求7的方法，其中监控至少一个选自由表V代表的表I的子集中的生物标志物的基因表达。62.权利要求7的方法，其中监控包括将样品与包含表I至V的任一个的生物标志物的基因芯片接触，并比较生物标志物的基因表达水平和基因数据库。63.权利要求10的方法，其中生物标志物是选自表I。64.鉴别用于治疗的患者的方法，所述方法包括向患者施用一定量的FGFR3抑制物，和在施用抑制物后，测试从患者获得的样品，从而测量至少一个选自CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的生物标志物的基因表达，其中检测到至少一个生物标志物与基线相比表达水平中的改变是用于治疗的患者的候选者的指示。65.监控患者对用FGFR3抑制物治疗细胞增殖障碍的应答的方法，所述方法包括测试从患者获得的样品，从而测量至少一个选自CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的生物标志物的基因表达，其中检测到至少一个生物标志物与基线相比表达水平中的改变指示了患者对治疗的有利应答。66.权利要求1至10的任一项的方法，其中生物标志物不是CCL3、DUSP6、ANXA9、CR2、AL531683、ZNF589、AW274468、FRMD3、LTB和WDR42A中的任意或全部。全文摘要本文教导了使用生物标志物鉴别用于治疗的患者，或监控对治疗的应答的方法。测量生物标志物的基因表达水平中的改变，特别是在对FGFR3抑制的应答中，并且相应的进行鉴别或调节。文档编号C12Q1/68GK101326292SQ200680046301公开日2008年12月17日申请日期2006年12月7日优先权日2005年12月8日发明者C·海斯,E·莫勒,E·马西-汗,K·斯图亚特,M·罗,S·特鲁德尔申请人:诺瓦提斯公司