专利名称：一种大孔-介孔二氧化硅空心微球制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于无机材料制备以及农药应用领域，具体涉及一种大孔-介孔二 氧化硅空心微球及其制备方法和其作为药物缓释载体方面的应用。
技术背景空心微球材料由于其特殊的结构和形貌引起了人们的广泛关注。空心二 氧化硅微球材料是一种新型的无机多孔材料，由于其具有独特的空心结构， 使得材料的密度降低，比表面积增大，且具有高纯度、低密度、表面硅醇基 和活性硅烷键能形成强弱不等的氢键等特殊性能，造价较低，制备工艺较为 简便，因而广泛应用于橡胶、农药、医药、造纸、塑料加工、涂料、绝缘、 绝热、催化等领域。近年来，由于喷雾反应技术、超声技术及自组装技术等的成功引入，二 氧化硅空心球的制备方法呈现出多样性。目前，国际上合成二氧化硅空心球 的路线主要包括喷嘴反应器法(喷雾干燥或高温分解)、乳液/相分离技术(通 常结合溶胶-凝胶过程)、乳液/界面聚合技术、自组装过程以及无模板技术等。 然而，最有效、最常用、也是最本质的方法是模板法。模板法是通过控制二氧化硅前驱体的水解，在球状核模板的表面发生沉 积；或利用层层自组装技术和静电作用力等形成表面包覆的核壳结构，最后 用加热或溶剂浸蚀的方法去除核模板，从而得到空心结构。空心结构的大小， 形貌和壳层的厚度分别可以由模板颗粒的尺寸、形状和前驱体溶液的浓度等 调控。因此，模板的选择是模板法合成空心二氧化硅一个非常重要的条件。 它必将大大影响空心的形貌和大小、合成条件和过程以及制备成本等。当空心模板采用各种乳液/微乳液体系时，即为乳液法， 一般多采用 水/油型(W/0)。水/油型的乳液由于少量水存在于内核，这种结构非常有 利于控制二氧化硅前躯体的水解，从而在乳液液滴的表面形成较好的包 覆，获得乳液/凝胶的核壳结构；然后通过离心或加有机溶剂分离以得到 包覆后产品，最后焙烧除去表面活性剂和有机溶剂，得到空心球结构。 用该模板可制备出从纳米到微米尺度的各种二氧化硅空心球。双重乳液是一种油/水型和水/油型乳液共存的复合体系，可分为油/水/油型与水/油/水型两种形式。自1965年人们开始有目的的制备和研究双重乳液以来，其在化妆品、食品、医药等方面得到了广泛的应用。近些年来，利 用双重乳液制备无机空心材料成为无机空心微球制备技术的一个新的研究方 向。已有一些通过双重乳液制备无机空心微球材料的报道。中国专利申请号为200610117755.5的名称为一种多孔二氧化硅空心微球的合成方法的专利 中，提出了采用一步乳化法制得油/水/油双重乳液作为模板制备二氧化硅空心 微球的方法，但该方法所制备微球的直径及空心孔径的可控性不好；H.J.Liu 等(H丄Liu, et al, Colloids and Surfaces A， 2004， 235:79-82)将反应物加入到油 /水/油双重乳液的中间水相中，在微波的作用下反应制得氧化亚铜空心微球； M.H. Lee等(M.H. Lee, et al, J. Colloid Interface Sci, 2001, 240:83-89)在制备 好的油/水/油双重乳液中加入正硅酸乙酯，反应生成二氧化硅空心微球。但目 前所制备的无机空心微球材料，微球球壁均不存在规则的孔道，从而限制了 其在催化、药物缓释等方面的应用。药物缓释技术由于具有能够延长药物的释放时间、提高药效、降低用药 次数和药物副作用、防止药物降解等优点，引起了广泛的关注。 一般来说， 药物在载体粒子上的负载可以分为两类。第一类是药物在载体粒子制备的过 程中负载，另一类是通过吸附负载在己制备的载体粒子上。两种负载都能够 减少药物使用量，降低副作用并有利于药物的控制释放。但是，第一种方法 因使用了相分离、喷雾干燥、乳液等技术，常会伴有许多问题，如使用有毒 溶剂、高温、强酸碱等从而引起药物的分解与变质。第二种负载，即将载体 粒子制备与药物负载分两步进行，将药物活性分子通过物理或化学作用负载 到载体物质上，避免了上述问题的发生，且方法简单，便于操作，适合较大 规模的生产应用。二氧化硅材料由于其具有良好的稳定性以及生物相容性， 近年来也逐渐被应用于这一领域。目前，人们已经合成出多种形貌的二氧化 硅材料，并将其应用到药物缓释领域中。Vallet-Regi M等(Vallet-Regi M, et al. Chem. Mater., 2001， 13:308-311)提出了一种应用具有纳米结构的新型介孔分 子筛作为载体来制备缓释药物，其中药物与载体之间以物理吸附为主；A丄. Doadrio等(A丄.Doadrio， et al. J. Controlled Release, 2004, 97:125-132)的文章 中提出了一种用SBA-15型介孔二氧化硅作为药物载体的方法，利用载体良好的介孔结构，实现对药物的有效负载。但目前的药物负载方法中，所釆用的 二氧化硅载体多为纯介孔材料，载体内外部孔道均为介孔结构，这就使得在 药物负载过程中，药物进入载体表面孔道后，没有足够大的传质推动力来实 现药物的进一步负载，使得药物最终的负载量不高，缓释期较短，药物的有 效作用时间较短，不能满足需要。 发明内容本发明的目的在于提供一种球壁具有介孔结构的二氧化硅空心微球，该 微球材料具有大孔和介孔两种孔结构。本发明的另一 目的在于提供一种大孔-介孔二氧化硅空心微球的制备方 法。本发明采用一种双重模板技术，以油/水/油双重乳液作为微球及大孔结构 模板，在双重乳液中间水相中加入聚合物作为介孔结构模板，形成双重乳液 后，直接加入硅源正硅酸乙酯进行反应，将所得到的固体再经过煅烧，最终 得到具有大孔介孔两种孔结构的二氧化硅空心微球。本发明还涉及采用上述制备的二氧化硅材料作为阿维菌素药物缓释载体 方面的应用。本材料特殊的空心结构可以作为药物储藏的仓库，可显著增加 载药量，且兼具负载型和微胶囊型缓释剂的优点，从而达到良好的缓释效果。一种大孔-介孔二氧化硅空心微球的制备方法，其特征在于，该方法包括 如下步骤1) 双重乳液的配制a. 将油溶性表面活性剂加入不溶于水的非极性溶剂中，混合均匀形成内 油相01;将油溶性表面活性剂加入正癸醇中混合均匀形成外油相02;将水溶性表面活性剂加入到含有沉淀剂的水溶液中，并加入三嵌段共聚 物P123， P123在水相中的浓度为0.02 0.04g/ml，混合均匀形成水相W;b. 在搅拌的条件下，按内油相Ch与水相W的体积比1:2.5 1:10，将内 油相加入到水相中，持续搅拌形成稳定的油/水(0"W)单乳液；c. 在搅拌的条件下，按油冰单乳液与外油相的体积比1:5 1:10，将油/ 水单乳液加入到外油相中，持续搅拌制得油/水/油((VW/02)双重乳液；2) 制备空心二氧化硅微球将硅源正硅酸乙酯加入到油/水/油双重乳液中并持续搅拌2 12小时后静 置12小时，得到二氧化硅固体悬浮液；将所得悬浮液离心、洗涤及干燥后，得到干燥粉末； 3)煅烧将所得干燥粉末在55(TC下煅烧6h，得到大孔-介孔二氧化硅空心微球。本发明中，内油相采用的非极性溶剂为正己垸、环己垸或正庚垸，外油 相采用的非极性溶剂为正癸醇。本发明中，所述的沉淀剂为硫酸、盐酸或硝酸，沉淀剂在水相中的质量 分数为5% 10%。本发明中，溶于水相的水溶性表面活性剂为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或它们的混合物；溶于油相的油溶性表面活性剂为山梨醇脂肪酸酯或失水山梨醇脂肪酸酯类表面 活性剂中的一种或它们的混合物。本发明中，所述的三嵌段共聚物物采用PluronicP123，其在水相中的浓 度为0.02 0.04g/ml。本发明中，油溶性表面活性剂在内油相中的浓度为0 0.1g/ml;水溶性表 面活性剂在水相中的浓度为0.01~0.05g/ml;油溶性表面活性剂在外油相中的 浓度为0.1~0.3g/ml。本发明中，硅源物质TEOS，其用量以二氧化硅质量计为水相的17~25%。 本反应要求水解生成的二氧化硅能够占据双重乳液中间水相的位置，如果加 入的硅源量太少就无法起到作用，而加入量过多则不利于其生成二氧化硅溶 胶后双重乳液的稳定。本发明中，反应温度控制在室温为宜。过高的反应温度会使双重乳液体 系不稳定，而温度过低也会使正硅酸乙酯水解速度太慢，最终生成的颗粒形本发明中，所得到的空心二氧化硅微球的粒径，可以通过改变cyw单乳 液的加入量来控制；微球内部大孔孔径，可以通过改变内油相与水相的比例 加以控制。本发明中，表面活性剂的作用主要是增强乳液的稳定性，使乳液液滴不 会在制备过程中发生聚并、分相等变化而影响二氧化硅微球的生成。表面活 性剂可以仅在水相和外油相中添加，也可以三相中都添加。沉淀剂的主要作用是加快硅源TEOS的水解速度。当有沉淀剂存在时， 硅源物质的水解速度会明显加快，反应时间也大幅度縮短，而且可以通过控 制沉淀剂的加入量来控制硅源的水解速度。水相中三嵌段共聚物的加入主要是作为介孔结构模板，在反应过程中通 过对二氧化硅溶胶的组装作用，使生成的二氧化硅微球球壁具有有序的介孔 结构，从而有利于材料的进一步应用。本发明中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球作为阿维菌素药物缓释载 体，其药物负载方法主要采用浸泡包埋法和蒸发溶剂法。采用浸泡包埋法法包埋阿维菌素主要包含以下步骤a. 将阿维菌素溶于丙酮溶剂中，配成溶液，待用；b. 将大孔-介孔二氧化硅空心微球在真空干燥箱中在温度90~200°C、真 空度0.01 0.1MPa的条件下活化3 6小时；c. 将步骤b中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球与步骤a的溶液混合 后，浸泡1 3天，干燥后得到阿维菌素-二氧化硅控释剂。采用蒸发溶剂法包埋阿维菌素主要包含以下步骤a.将阿维菌素溶于丙酮溶剂中，配成溶液，待用；b. 将大孔-介孔二氧化硅空心微球在真空干燥箱中在温度卯 20(TC、真空 度O.Ol-aiMPa的条件下活化3 6小时；c. 将步骤b中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球与步骤a的溶液混合后， 在搅拌的条件下分别蒸发掉50 80%丙酮溶剂。过滤取出载有阿维菌素的二氧 化硅控释载体，在35"C下烘干，干燥后得到阿维菌素-二氧化硅控释剂。本发明采用一种双重模板技术制备二氧化硅空心微球，采用油/水/油 ((VW/02)双重乳液作为微球及大孔结构模板，水相中聚合物作为介孔结构模 板，所得到二氧化硅微球具有大孔和介孔两种孔结构，通过球壁的介孔结构， 实现了微球内部空心与外界的连通，为其能够进一步应用于催化，分离以及 药物负载等方面提供了基础。本发明还提供了本材料作为阿维菌素药物缓释 载体的应用方法，所制得的药物控释剂具有较为优良的缓释效果。
图1本发明实施例1的大孔-介孔二氧化硅空心微球的扫描电镜照片。图2本发明实施例1的大孔-介孔二氧化硅空心微球的氮气吸附脱附等温 线图。图3本发明实施例3的大孔-介孔二氧化硅空心微球的扫描电镜照片。 图4本发明实施例4的大孔-介孔二氧化硅空心微球的扫描电镜照片。 图5本发明实施例5的大孔-介孔二氧化硅空心微球的扫描电镜照片。 图6本发明实施例1的阿维菌素-二氧化硅控释剂的溶出曲线。
具体实施方式
实施例1(1) 将0.3g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯溶于4 ml环己垸中 配成内油相On其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.075g/ml;将0.5g水溶 性表面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯与0.267gP123溶于10ml质量 分数为8%的盐酸中配成水相W，其中水溶性表面活性剂的浓度约为0.05g/ml， 聚合物P123的浓度约为0.0267g/ml;另取3g失水山梨醇单油酸酯溶于10 ml 正癸醇中配成外油相02，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.3g/ml;(2) 在强力搅拌下，将内油相加入到水相中，配成O"W单乳液，其中 内油相于水相的体积比为1:2.5;(3) 将lml步骤(2)中所配(VW单乳液逐滴加入到外油相中，油/水 单乳液与外油相的体积比为1:10，搅拌2分钟，缓慢加入0.7ml正硅酸乙酯(约 按水相质量的25%计)，继续搅拌6小时静置12小时，将所得产物离心分离， 用去离子水和乙醇各洗涤3次，50。C干燥12小时，550。C煅烧6小时，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球。微球平均直径4.1pim，介孔孔径4.4nm，比表 面积385mVg,产物的扫描电镜照片如图l所示，产品的氮气吸附脱附等温线 如图2所示。(4) 将0.375g阿维菌素溶于6ml丙酮溶剂中，配成溶液，待用；(5) 将步骤(3)中得到的大孔-介孔二氧化硅空心微球在真空干燥箱中 在温度11(TC、真空度0.1MPa的条件下活化5小时；(6) 将骤(5)中得到的二氧化硅微球与步骤(4)的溶液混合后，在 搅拌的条件下蒸发掉60%丙酮溶剂。将得到的载有阿维菌素的二氧化硅控释载体在35。C下烘干，得到阿维菌素-二氧化硅控释剂。其缓释溶出曲线如图6 所示。由溶出曲线可知，该缓释微胶囊的缓释过程为先快后慢型，初期药物 释放速度较快，有利于迅速达到其起效浓度；之后药物释放逐渐平缓，有利 于长时间维持起效浓度。40分钟内药物释放量可达总包埋量的47%， 200分 钟内药物释放量可达总包埋量的53%， 500分钟内药物释放量可达总包埋量 的60%以上。 实施例2操作参数与实施例1相似，所不同的是加入外油相中的(VW单乳液体积 为2ml，油/水单乳液与外油相的体积比为1:5，正硅酸乙酯加入量为1.4ml(约 按水相质量的25%计)，所得大孔-介孔二氧化硅微球平均直径11.41 ^m，介 孔孔径4.3nm，比表面积352m2/g。实施例3(1) 将0.2g油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯溶于3ml正己烷中配 成内油相Op其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.067g/ml;将0.5g水溶性表 面活性剂聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯与0.4gP123溶于10ml质量分数为 5。/。的盐酸中配成水相W，其中水溶性表面活性剂的浓度约为0.05g/ml，聚合 物P123的浓度约为0.04g/ml;另取lg失水山梨醇单油酸酯溶于10 ml正癸醇 中配成外油相02，其中油溶性表面活性剂的浓度约为O.lg/ml;(2) 在强力搅拌下，将内油相加入到水相中，配成CVW单乳液，其中 内油相于水相的体积比约为1:3.3;(3) 将lml步骤(2)中所配(VW单乳液逐滴加入外油相中，油/水单 乳液与外油相的体积比为1:10，搅拌2分钟，缓慢加入0.7ml正硅酸乙酯(约 按水相质量的25%计)，继续搅拌6小时静置12小时，将所得产物离心分离， 用去离子水和乙醇各洗涤3次，5(TC干燥12小时，550'C煅烧6小时，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球，微球平均直径3.2pm，介孔孔径4.3nm，比表 面积232m2/g，产物的扫描电镜照片如图3所示。实施例4(1)将O.lg油溶性表面活性剂失水山梨醇单油酸酯溶于1 ml正庚烷中 配成内油相On其中油溶性表面活性剂的浓度约为O.lg/ml;将0.3g水溶性表 面活性剂聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯与0.2g P123溶于10 ml质量分数为5%的硝酸中配成水相W，其中水溶性表面活性剂的浓度约为0.03g/ml，聚合物 P123的浓度约为0.02g/ml;另取2g失水山梨醇单油酸酯溶于10 ml正癸醇中 配成外油相02，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.2g/ml;(2) 在强力搅拌下，将内油相加入到水相中，配成Oi/W单乳液，其中 内油相于水相的体积比约为1:10;(3) 将lml步骤(2)中所配Ch/W单乳液逐滴加入外油相中，油/水单 乳液与外油相的体积比为1:10，搅拌2分钟，缓慢加入0.7ml正硅酸乙酯(约 按水相质量的25%计)，继续搅拌2小时静置12小时，将所得产物离心分离， 用去离子水和乙醇各洗漆3次，4(TC干燥12小时，55(TC煅烧6小时，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球，微球平均直径6.6|im，介孔孔径4.1nm，比表 面积372mVg，产物的扫描电镜照片如图4所示。实施例5(1 ) 2 ml环己烷作为内油相Op 0.1 g水溶性表面活性剂聚氧乙烯山梨糖 醇酐单月桂酸酯与0.267gP123溶于10ml质量分数为10%的硫酸中配成水相 W，其中水溶性表面活性剂的浓度约为0.01g/ml，聚合物P123的浓度约为 0.0267g/ml;另取3g油溶性表面活性剂失水山梨醇三油酸酯溶于10 ml正癸醇 中配成外油相02，其中油溶性表面活性剂的浓度约为0.3g/ml;(2) 在强力搅拌下，将内油相加入到水相中，配成O"W单乳液，其中 内油相于水相的体积比约为1:5;(3) 将lmi步骤(2)中所配(VW单乳液逐滴加入到外油相中，油/水 单乳液与外油相的体积比为1:10，搅拌2分钟，缓慢加入0.5 ml正硅酸乙酯(约 按水相质量的17%计)，继续搅拌12小时静置12小时，将所得产物离心分离， 用去离子水和乙醇各洗涤3次，5(TC干燥12小时，55(TC煅烧6小时，得到 大孔-介孔二氧化硅空心微球，微球平均直径5.3,，介孔孔径4.1nm，比表 面积322m"g，产物的扫描电镜照片如图5所示。以上实施例制备的大孔-介孔二氧化硅空心微球，具有大孔和介孔两种孔 结构，其比表面积为232 385m2/g，介孔尺寸为4.1 4.4nrn，大孔尺寸为 100 1000rnn;所得到的二氧化硅微球粒径在3~12fmi之间。
权利要求
1.一种大孔-介孔二氧化硅空心微球的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤1)双重乳液的配制a.将油溶性表面活性剂加入不溶于水的非极性溶剂中，混合均匀形成内油相O1；将油溶性表面活性剂加入正癸醇中混合均匀形成外油相O2；将水溶性表面活性剂加入到含有沉淀剂的水溶液中，并加入三嵌段共聚物P123，P123在水相中的浓度为0.02～0.04g/ml，混合均匀形成水相W；b.在搅拌的条件下，按内油相与水相的体积比1∶2.5～1∶10，将内油相加入到水相中，持续搅拌形成稳定的油/水单乳液；c.在搅拌的条件下，按油/水单乳液与外油相的体积比1∶5～1∶10，将油/水单乳液加入到外油相中，持续搅拌制得油/水/油双重乳液；2)制备空心二氧化硅微球将硅源正硅酸乙酯加入到油/水/油双重乳液中并持续搅拌2～12小时后静置12小时，得到二氧化硅固体悬浮液；将所得悬浮液离心、洗涤及干燥后，得到干燥粉末；硅源物质正硅酸乙酯的用量以二氧化硅质量计为水相的17～25％；3)煅烧将所得干燥粉末在550℃下煅烧6h，得到大孔-介孔二氧化硅空心微球。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，内油相采用的非极性 溶剂为正己烷、环己垸或正庚垸。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的沉淀剂为硫酸、 盐酸或硝酸，沉淀剂在水相中的质量分数为5% 10%。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，溶于水相的水溶性表 面活性剂为聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯类或聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯类表 面活性剂中的一种或它们的混合物；溶于油相的油溶性表面活性剂为山梨醇 脂肪酸酯或失水山梨醇脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或它们的混合物。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，油溶性表面活性剂在 内油相中的浓度为0~0.1g/ml;水溶性表面活性剂在水相中的浓度为 0.01 0.05g/ml;油溶性表面活性剂在外油相中的浓度为0.1~0.3g/ml。
6. 应用权利要求1所述制备方法制备的空心微球应用，其特征在于，该 空心微球在作为阿维菌素药物缓释载体方面的应用。
全文摘要
一种大孔-介孔二氧化硅空心微球制备方法和应用涉及无机材料制备以及农药应用领域。材料制备过程为在水相中加入模板剂P123，生成稳定的油/水/油双重乳液后，加入硅源正硅酸乙酯TEOS，在沉淀剂的作用下发生水解，生成空心二氧化硅微球，将其过滤干燥后，在550℃下煅烧6小时得到本发明产品。本发明制备的二氧化硅空心微球具有大孔和介孔两种孔结构，通过球壁的介孔结构，实现了微球内部空心与外界的连通。本发明还涉及该材料作为阿维菌素药物缓释载体方面的应用，所制得的控释剂具有良好的长效缓释性能。
文档编号C01B33/12GK101214965SQ200810056009
公开日2008年7月9日 申请日期2008年1月11日 优先权日2008年1月11日
发明者添 侯, 文利雄, 陈建峰 申请人:北京化工大学