作为ampk激活剂的噻唑衍生物的制作方法

专利名称：：作为ampk激活剂的噻唑衍生物的制作方法作为AMPK激活剂的噢唑衍生物
技术领域：
本申请提供了新型的作为腺苷5'-单磷酸酯活化的蛋白质激酶激活剂的p塞唑衍生物和包含这类化合物的药物组合物。
背景技术：
：认为腺苷5'-单磷酸酯活化的蛋白质激酶(AMP活化的蛋白激酶)肪代谢方面具有重要作用。AMPK活化的有效效应可包括抑制肝糖原异生，肝中胆固醇与甘油三酯合成，增强肌葡萄糖转运和胰岛素敏感性，以及在肌肉和肝中的脂肪酸氧化。发明概述本申请一方面提供了为式(I)化合物的噻唑衍生物:所述化合物为游离物质和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自羟基、(d-C5)全氟烃基、(C广C5)酰基、芳基、杂环烃基、杂芳基、芳氧基、烃基芳氧基、-0-((^-(:5)烃基芳基、-S-(d-C5)烃基、-8-0>(35)全氟烃基、-S-芳基或-S-(CrCs)烃基芳基；Rb为-OR!,其中R,为氢或(C广C8)烃基；B独立选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2^n-C(CH3)(C2H5>;且m在0-2变化，包括0和2。本申请另一方面提供了式(n)的化合物:(工I)所述化合物为游离物质，和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自(C广C5)全氟烃基、(C广Cs)烃基、(C-Cs)酰基、芳基、杂环烃基、杂芳环、芳氧基、烃基芳氧基、-S-(C广C5)烃基、-S-(d-Cs)全氟烃基、-S-芳基或-S-(d-C5)烃基芳基；且Rb为-OR,，其中R!为氢或(C广Cs)烃基。本申请另一方面还提供了为式(I)化合物的噻唑衍生物所述化合物为游离物质和/或药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自氟、氯、溴、(C]-C5)全氟烃氧基、(CrCs)烃基和-XRC，其中X为氧或硫，Rc为氢、(d-Cs)烃基、(d-Cs)全氟烃基、芳基或(d-Cs)烃基芳基；Rb为-OR,,其中R!为氢或(C广Cs)烃基；B独立选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2^p-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2变化，包括0和2，所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶(AMPK)潜能。本申请另一方面提供了式(n)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(工工)所述化合物为游离物质，和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中(C广Cs)全氟烃氧基、(d-Cs)烃基和-XRC，其中X为氧或石危，Rc为氢、(C广C5)烃基、(C广C5)全氟经基、芳基或(C广Q)烃基芳基；且Rb为-OR，其中R!为氢或(OC8)烃基；所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潜能。本申请另一方面提供了新型的具有AMPK潜能的式(I)和式(II)噻唑衍生物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%-95%,在HepG2肝癌肝细胞中为至少约65%-95%。本申请提供了各个实施方案和变化形式。本申请另一方面提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约65%。本申请另一方面提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约85%，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约85%。本申请另一方面提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约90%，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约卯％。本申请另一方面提供了式(III)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(iii)其中R!为氢或(d-C3)烃基。本申请另一方面提供了式(I)的化合物，其中Ra为具有以下结构的瘗唑基其中R2选自卤素、(C-Cs)全氟烃基、(C广Cs)烃基、(C广Cs)烃基芳基、芳基、面代芳基和(CVC5)全氟烃基芳基。本申请其他方面还提供了一种激活人或动物受试体体内AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的方法，以及包含一种或多种本申请的噻唑衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。本申请另一方面提供了包含一种或多种本申请的噻唑衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物。发明详述为描述本申请，如下定义了一些术语。术语"化合物，，用于指具有唯一且可识别的化学结构的分子。化合物可以游离物质存在。同时，所述化合物的游离物质可形成各种盐，一般与外源酸或》成成盐。术语"衍生物"为游离物形式化合物及其所有盐的通用术语。因此，权利要求使用的表达方式"一种衍生物，所述衍生物为游离物质和/或式[I]化合物的盐"用于定义包括给定化学式化合物游离物质和给定化学式化合物所有盐的一类物质。术语"和/或"的作用在于表明就给定化学结构的化合物而言，要求保护"衍生物"的权利要求包括游离物质及其所有盐，以及游离物质和盐的混合物。术语"药学可接受的盐，，用于指适用于人或动物药品的盐。使用术语"药学可接受的，，并不会将权利要求限定为只是在体外发现的物质("衍生物")。描述化合物时，某些命名法和术语始终用于指各种基团和取代基。"C,Cy"指包含x-y(包括x和y)个原子的碳链或碳环骨架。指定的碳原子范围可独立指碳链或环骨架碳原子的数量，或指较大取代基的包括所述碳链或骨架的部分。例如，"(C-Cs)烃基"指具有1-5个碳原子的碳链的烃基，同时包括了l个和5个碳原子的烃基。本文描述和要求保护的基团和取代基的碳链可为饱和或不饱和的，直链或支链的，取代或未取代的。无论单独使用或作为另一基团的一部分，术语"烃基"均指包括碳链的基团或取代基。本文描述和要求保护的经基的碳链可为饱和或不饱和的，直链或支链的，取代或未取代的。在一个非限定性的实例中，"C广Q烃基"指具有1-5个碳原子的碳链的烃基，同时包括1个和5个碳原子的烃基，所述碳原子可为饱和或不饱和的，直链或支链的，取代或未取代的。术语"全氟烃基"用于指其中所有的氢原子均为氟原子取代的烃基，例如三氟甲基。无论单独使用或作为取代基一部分，术语"芳基"均指衍生自芳烃的碳环芳基。"芳基"的非限定性实例包括苯基、萘基、联苯基、氟苯基、甲氧基乙基苯基、二氟苯基、苄基、苯甲酸基苯基、乙氧羰基苯基、乙酰苯基、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羟基苯基、羧基苯基、三氟甲基苯基、甲苯基、二甲苯基和二甲基氨基甲酰基苯基。本文所述化合物的"芳基"可通过用包括但不限于以下取代基的取代基独立代替碳环芳族骨架上的1-3个氢原子而被取代卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、取代的氨基、(C广C6)烃基、(C广C6)烃氧基、(d-C6)烃硫基、(d-C6)烃基氨基、面代的(d-C6)烃基、甲酰基、(Ct-C6)酰基、(C广C6)烃氧基酰基、(C广C6)酰胺基、(C,-C5)全氟烃基和(d-Cs)全氟烃氧基。无论单独使用或作为取代基一部分，术语"杂芳基"均用于指具有5-10个环原子的环芳基，其中至少一个环原子是杂原子，即不是-灰原子。一个实例就是环结构中有l-4个选自S、O和N的杂原子。所述基团可通过任何环原子与分子的其他部分相连。"杂芳基"的非限定性实例包括吡咬基、哒溱基、咪唑基、嘧咬基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异嗯唑基、P塞唑基、嗯唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、螺二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并嗯唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异*啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、吹喃并吡咬基(furopyridinyl)、吡咯并嘧咬基(pyrolopyrimidinyl)和氮杂吲哚基。本文所述和/或要求保护的化合物的"杂芳基"可通过利用包括但不限于以下取代基的取代基独立代替芳族骨架上的1-3个氬原子而被取代卤素、-OH、-CN、巯基、硝基、氨基、取代的氨基、(d-QO烃基、(C广C6)烃氧基、(C广Q)烃硫基、(d-Q)烃基氨基、闺代的(C广C6)烃基、甲酰基、(C,-C6)酰基、(C-C6)烃氧基酰基、(C,-C6)酰胺基、芳基、(d-Cs)烃基芳基、(d-Cs)全氟烃基、(C广Cs)全氟烃基芳基和卤代芳基。术语"卣代芳基"用于指包含卤素取代的芳基的基团，其中芳基如上所定义，卣素用于指氟、氯、溴或碘，这类基团的一个实例为氯苯基。芳环上的卣素原子可在环的邻位、间位或对位。术语"全氟烃基芳基"用于指包含全氟烃基取代的芳基的基团，其中芳基和全氟烃基如上所定义。这类基团的一个实例为三氟甲基苯基。芳环上的全氟基团可在环的邻位、间位或对位。当一个或多个末端经基碳原子或芳环环碳原子为一个或多个羰基取代时，使用术语"酰基"，其具体实例包括单烃基羰基(例如曱基羰基和乙基羰基等)和芳基羰基(例如苯甲酰基等)。术语"酰基"也包括甲酰基。术语"烃基芳基"用于指包含芳基和将所述芳基连接在分子其他部分的碳链的基团，例如千基。无论单独使用或作为取代基一部分，术语"杂环烃基"均用于指具有5-10个环原子的环状非芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子，即不是碳原子。一个实例就是环结构中有l-4个选自S、O和N的杂原子。杂环烃基的非限定性实例为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂草基、哌嗪基、1,2,3，6-四氢吡咬基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代、硫代吗啉代、噻嗯烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧六环基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氬遙吩基、二氢吹喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3丄0]己基、3-氮杂二环[4丄0]庚基、喹噪基、喹宁环基、1,4-二氧杂螺[4.5]脊基、1,4-二氧杂螺[4.4]壬基、1,4-二氧杂螺[4.3]辛基和1,4-二氧杂螺[4.2]庚基。由R2和R3形成的5-或6-元杂环烃基的实例为吗啉环和硫代吗啉环等。除非另有说明，否则分子特定位置任何取代基或可变物的定义均与该分子其他位置取代基或可变物的定义相互独立。应当理解的是本领域普通技术人员可对本申请化合物的取代基和取代方式进行选择以提供化学稳定并可通过本领域已知方法以及本文所述方法轻易合成的化合物。根据需要，可一般性地或较具体地提及某基团。例如，根据需要，包含具有碳碳双键的碳链的基团可称为烃基(alkyl)或烯基。另一个非限定性实例如下根据需要，包含具有氯取代基的碳链的基团可称为烃基或卣代烃基。"组合物"可包含一种化合物或化合物的混合物。"药物组合物"为用于或可能用于在施用该药物组合物的受试体体内产生生理反应的任何组合物。就赋形剂而言的术语"药学可接受的"用于定义通常适用于人或动物药物的非毒性物质。相对于已知的AMPK激活剂二甲双胍计算得出本il明书中的AMPK活化潜能百分数。通过以下方法获得所述百分数将在2pM-lOpM浓度所得数值相对于二曱双胍所得数值进行归一化，将2mM浓度二甲双胍所得数值当作100%。然而，也可相对于其他已知AMPK激活剂计算得出AMPK活化潜能百分数。本申请一个实施方案提供了式(I)的化合物(工)所迷化合物为游离物质和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自羟基、(C广C5)全氟烃基、(d-Cs)酰基、芳基、杂环烃基、杂芳环、芳氧基、烃基芳氧基、-O-(d-Q)烃基芳基、-S-(C广C5)烃基、-3-((^-(^)全氟烃基、-S-芳基或-S-(C广Cs)烃基芳基；Rb为-OR!,其中R为氢或(C广C8)烃基；B独立选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2^p-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2变化，同时包括0和2。本申请另一个实施方案提供了式(II)的化合物所述化合物为游离物质，和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自(d-C5)全氟烃基、(C广C5)烃基、(C广C5)酰基、芳基、杂环烃基、杂芳环、芳氧基、烃基芳氧基、-S-(C广C5)烃基、-S-(C广Cs)全氟烃基、-S-芳基或-S-(CrCs)烃基芳基；且Rb为-OR,,其中J^为氢或(C广Cs)烃基。本申请另一个实施方案提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>所述化合物为游离物质，和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自氟、氯、溴、(d-Cs)全氟烃氧基、(C-Cs)烃基和-XRC，其中X为氧或硫，Rc为氢、(d-Cs)烃基、(d-Cs)全氟烃基、芳基或(CVC5)烃基芳基；Rb为-OR!,其中R!为氢或(C广C8)烃基；B独立选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)24。-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2变化，同时包括0和2，所述p塞哇衍生物具有AMP活化的蛋白激酶(AMPK)潜能。本申请另一个实施方案提供了式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>所述化合物为游离物质，和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中(d-Cs)全氟烃氧基、(C广Cs)烃基和-XRC结构的基团，其中X为氧或硫，RC为氢、(d-Cs)烃基、(C广C5)全氟烃基、芳基或(C广Cs)烃基芳基；且Rb为-OR!，其中R!为氢或(d-C8)烃基；所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潜能。本申请另一个实施方案提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%-95%,在HepG2肝癌肝细胞中为至少约65%-95%。本申请另一个实施方案提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%,在HepG2肝癌肝细胞中为至少约65%。本申请另一个实施方案提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约85%,在H叩G2肝癌肝细胞中为至少约85%。本申请另一个实施方案提供了具有AMPK潜能的式(I)和式(II)化合物，所述AMPK潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约90%，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约卯％。本申请另一个实施方案提供了式(H)的化合物，其中Ra为(C广Cs)全氟烃基。本申请另一个实施方案提供了式(II)的噻唑衍生物，其中Ra为三氟甲基。本申请另一个实施方案提供了式(III)的化合物其中R,为氢或(d-C3)烃基。本申请另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Ra噻唑基。本申请另一个实施方案提供了提供了式(I)的化合物，其中W为具有以下结构的噻唑基其中R2选自卤素、(CrCs)全氟烃基、(d-Cs)烃基、(C广Cs)烃基芳基、芳基、卣代芳基和(CVCs)全氟烃基芳基。本申请另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中Ra为具有-NR3R4结构的杂环烃基，其中R3和R4与-NR3R4基团的氮原子一起形成还可任选地包含一个或两个选自氧、硫或氮的杂原子的5-或6-元杂环烃基环。本申请另一个实施方案提供了式(I)的化合物，其中所述杂环烃基为吗啉基。本申请另一个实施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本申请另一个实施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本申请另一个实施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>，n本申请另一个实施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>本申请另一个实施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本申请另一个实施方案提供了式(I)的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>本申请另一个实施方案提供了新型的具有AMP激酶活化潜能的式(iy塞唑衍生物。本申请另一个实施方案提供了新型的式(I)噻唑衍生物，所述噻唑衍生物的AMP激酶活化潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%-90%，在H印G2肝癌肝细胞中为至少约60%-90%。本申请另一个实施方案提供了如上述实施方案所定义的式(I)化合物，其中Ra为(C广C5)全氟烃基。本申请另一个实施方案提供了一种激活人或动物受试体体内AMPK的方法，所述方法包含给予所述受试体有效量的式(I)噻唑衍生物。本申请另一个实施方案提供了一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和药学上合适的载体。本申请另一个实施方案提供了一种药物组合物，所述组合物包含一种或多种式(I)的噻唑衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂。本申请另一个实施方案提供了一种药物组合物，所述组合物包含一种或多种式(II)的噻唑衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂。本申请另一个实施方案提供了一种噻唑衍生物，所述噻唑衍生物为式(I)化合物的游离物质和/或药学可接受的盐。式(I)化合物的具体实例包括但不限于<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>式(I)化合物可按照以下制备流程所示方法或通过任何其他已知方法制备。可通过已知方法从反应混合物中分离和纯化由此制备的(I)化合物以得到所需高纯产物，所述方法包括但不限于溶剂提取、浓缩、中和、过滤、结晶、重结晶、柱层析、高效液相色谱法和重结晶。本申请化合物及其盐可通过利用基本骨架或其取代基类型所产生的性质的各种合成方法制备。代表性的制备方法如下所述。所有其他符号如前所定义。方法1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(is)在硫光气、吡啶和溶剂存在下将式(Ia)化合物转化为式(Ib)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯曱烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、曱醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚^L四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约-10。C至约4rC温度进行。反应时间可为约5分钟至约3小时，例如约30分钟。在氨气或氨水溶液和溶剂存在下将式(Ib)化合物转化为式(Ic)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二曱基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约l(TC至约65。C温度进行。反应时间可为约1小时至约10小时，例如约6小时。获得:其中x代表离:基团，例如囟;原子、对甲^^黄酸基、甲磺酸基或三氟甲烷磺酸基等，R!选自具有l-5个碳原子的烃基，其非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，其他符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基曱酰胺、二曱亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约4(TC至约15(TC温度进行。反应时间可为约6小时至约18小时，例如约12小时。水解式(Ie)化合物得式(If)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯曱烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。水解可在酸或碱存在下进行，例如在碱存在下，例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾等。所述反应可在约25。C至约75。C温度进行。反应时间可为约25分钟至约3小时，例如约45分钟。在NH2-RC存在下将式(If)化合物转化成式(Ig)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚石风、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约25。C至约75。C温度进行。反应时间可为约1小时至约5小时，例如约2小时。方法2(ia)(ib)(ic)在硫光气和吡啶存在下将式(Ia)化合物转化为式(Ib)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚石风、四氩呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约-10。C至约45。C温度进行。反应时间可为约5分钟至约2小时，例如约30分钟。在氨气或氨水溶液存在下将式(Ib)化合物转化为式(Ic)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯曱烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基曱酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约l(TC至约45"C温度进^ff。反应时间可为约1小时至约10小时，例如约6小时。式(Ie)化合物通过式(Ic)化合物和式(Id)化合物反应获得，其中X代表离去基团，例如卣素原子、对甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟曱烷磺酸基等，R选自具有l-5个碳原子的烃基，其非限定性实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，其他符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二曱基曱酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约l(TC至约45。C温度进行。反应时间可为约1小时至约10小时，例如约6小时。水解式(Ie)化合物得式(If)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。水解可在酸或碱存在下进行，例如在^威存在下，例如氢氧化钠和氢氧化钾等。所述反应可在约25。C至约65。C温度进行。反应时间可为约25分钟至约2小时，例如约45分钟。方法3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在硫光气和吡啶存在下将式(Ia)化合物转化为式(Ib)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯曱烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约-10。C至约45。C温度进行。反应时间可为约5分钟至约2小时，例如约30分钟。在氨气或氨水溶液存在下将式(Ib)化合物转化为式(Ic)化合物，其中所有符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约l(TC至约45t:温度进行。反应时间可为约1小时至约10小时，例如约6小时。式(Ie)化合物通过式(Ic)化合物和式(Id)化合物反应获得，其中X代表离去基团，例如卣素原子、对甲苯石黄酸基、甲磺酸基或三氟甲烷磺酸基等，R,选自具有l-5个碳原子的烃基，其非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，其他符号如前所定义。用于该反应溶剂可选自二氯甲烷、二氯乙烷、吡啶、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、乙腈、二甲基曱酰胺、二甲亚4Rl、四氢呋喃和水等，或其混合物。所述反应可在约l(TC至约45T温度进行。反应时间可为约1小时至约10小时，例如约6小时。以下实施例和实验方法是示例性的，同时以下实施方案无论如何都不对本申请化合物构成限定。本领域技术人员可通过各种方式改变以下实施例和本说明书权利要求中的内容，最大程度地实施本申请，这些改变包括在本说明书的权利要求中。实施例-1[2-(4-三氟曱基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸的合成在(TC和搅拌下将硫光气(5mL)分批加入4-三氟甲基-苯胺(10克)和吡啶(12.5mL)的二氯曱烷(2升)溶液中。在相同温度反应30分钟。然后用二氯甲烷稀释反应混合物，先后用硫酸铜饱和溶液和水洗涤几次，以硫酸钠干燥，蒸发得粗产物，通过过硅胶柱进一步純化得纯产品(ll克)。熔点45-47°C抑204<M++1)'-工HHMR(CDClj》7,62(d,J=7.6加,2H),7,32(d,J=7.6Hz,2H>;IR(cnf":3442,2925,2099,1654,1327,1125,10S7,步骤(ii):(4-三氟甲基-苯基)硫脲的制备搅拌下将步骤(i)所得1-异硫氰酰基-4-三氟甲基-苯(5克)的丙酮(10mL)溶液加入氨水溶液(lOOmL)中。在约25-35。C搅拌所述溶液约6小时。过滤所得固体，干燥后用于下一步反应。熔点136-139°CMS,2214WMR(DMSO-ds)10,03(s,1H〉,7.73(Jbrm,6Hh(cnf1):3458,3282,3184,1628,1524,1325,1122,步骤(i):l-异硫氰酰基-4-三氟甲基-苯的制备步骤(iii):[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯的制备将4-氯-3-氧代-丁酸乙酯加入步骤(ii)所得(4-三氟曱基-苯基)-硫脲(3克)的乙醇(20mL)悬浮液中并回流约12小时。冷却反应混合物，过滤所得固体，千燥得纯产品(4.1克)。熔点172-175。CMS:331(M++1);NMR(DMSO-ds)10.85(br,1H),7.81(d,J=8.8Hz),(d,J-8.8H2,1H),6.80,(s,1H>,4.11(g,J=7.2Hz,2H),3.68(s,2H>,1,21(t,J-7,2Hz,3H);IR(cm-1):3"2,2924,1730,1608,1569,1327,11S6,1131.步骤(iv):[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>将步骤(iii)所得[2-(4-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯(4克)溶解在最少量的乙醇中，加入10。/。的氢氧化钠(30mL),在约25-35。C搅拌约45分钟。然后用水稀释反应混合物，并用柠檬酸饱和水溶液中和。过滤沉淀析出的固体，用水洗涤，干燥得产品(3.2克)。熔点169-17rCMS:303(M++1).,259(M+-C02),工H咖R(DMSO-d":12.33(br,1H),10.56(br,1H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=8.4Hz,2H),6.76(s,1H),3.59(s,1H);IR(cm—1):3001,1S87,如实施例1所述方法制备下表1所示实施例1-a至1-r的化合物表1通过定义以下通式中不同的Ra、Rb、B基团和m值获得下表给出的实施例:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>[2-(4-羟基-苯基氨基)-噻唑-4-基]-乙酸将实施例-1-f所得[2-(4-卡氧基-苯基氨基>噻唑-4-基]-乙酸(l.0克)溶解在三氟乙酸(5mL)中并回流约1小时。真空去除三氟乙酸，从乙醇中结晶得到产品。熔点150-152°C丄HNMR(DMSO-ds):12.40(br,1H),9.79(br,1H),9,03(br1H),7.333d,J=8,8Hz,2H>,S.71'<d,J=8.4Hz,2H)(s,1H),3.49(s,2H).IR(cnT1):31U,2750,1629,1370.实施例-2将3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(0.59mL)加入实施例-l步骤(ii)所得(4-三氟甲基-苯基)-硫脲(l克)的乙醇(20mL)悬浮液中并回流约12小时。冷却反应混合物，过滤所得固体并溶解在最少量的乙醇中。加入10%的氢氧化钠溶液(IOmL)，在约25-35。C搅拌约12小时。然后用水稀释反应混合物，并用饱和柠檬酸溶液酸化。过滤沉淀析出的固体，用水洗涤，干燥得产品(0.65克)。熔点255-259°CMS:288(M+〉,.&NMR(DMSO-de)12.3(br,1H),10.8(S,1H),7.9-7.8(m,3H)7,7-7.6(m,2H)IR(cnf1〉3442,1722,1331.如实施例2所述方法制备下表2所示实施例2-a至2-d的化合物表22-(4-三氟甲基-苯基氨基〉壤唑_4_甲酸的制备通过定义以下通式中不同的Ra、Rb基团和m值获得下表给出的实施例m教据2-&-C10-OH溶点2870C鹏f255(M+).、NMR(腐O-ds):12.51(br,1H},10,28(br,1H),7.68(d,J-8.8Hz,2H),7.59(日，1H>,7.27(d,J=8.8Hs,2H).IR(cm—1):3384,3127,1675.2-bN丫SCH30-OH嫁点290-2920C卿317(M+'(:工HNMR(DMSO-de):12.71(br,1H),10,45(br(1H>,7.89(d,J-8.8Hz,2H),7.88(s,7.72<m,2H),2.71(s,3H).IR(cnf1):2985,1709,1613,1441,EX饥数据2_o0-OH熔点283-28S0CMS..380(M*)4HNMR(DMSO-d6):12.5(br,人1H),10.5(b,1H),8'0(t,J-4.8Hz,SH),7.8-7.7<m,3H),7.6-7.4(in,3H》.IR(crrf1):2924,1610,1481,762,2_、S0-OH溶点280-283°CMS477.4NMR(DMSO-ds):10.5(S,1H),8.24<d,J=8,2Hz,2H),8.15(s,1H),8.07|d,J=8.5Hz,2H),7.S(m,CF32H),7.84(m,3H〉.IH(cm一1):3987,1677,1325,1167，如实施例1所述方法利用合适的原料制备下表3给出的实施例3-a至3-e的化合物。表3通过定义以下通式中不同的Ra、Rb、B基团和m值获得下表给出的实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>表中的符号具有以下含义Ex-指实施例编号；数据-指物理化学性质；NMR-为核磁共振语；MS-为质谱；IR-为红外光谱；iPr-为异丙基。本申请药学可接受的盐包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐以及与碱性或酸性氨基酸的盐。与无机碱的盐的实例包括但不限于碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及铝盐和铵盐。与有机碱的盐的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡咬、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺和N,N'-二千基-乙二胺形成的盐。与无机酸的盐的实例包括但不限于与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和磷酸形成的盐。与有机酸的盐的实例包括与曱酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、丁二酸、苹果酸、甲磺酸、苯甲酸和对甲苯-黄酸形成的盐。与碱性氨基酸的盐的实例包括与精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸形成的盐。与酸性氨基酸的盐的理想实例包括与天冬氨酸和谷氨酸形成的盐。式(I)化合物的前药指在体内生理条件和酶与胃酸等的作用下能转化为式(I)化合物的化合物。具体指能通过例如(a)酶氧化、还原和/或水解或(b)胃酸水解转化为式(I)化合物的化合物。式(I)化合物的前药的实例包括(A)式(I)化合物的氨基被酰化、烷化或磷酸化所得化合物，例如式(I)化合物的氨基被二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、四氬吡喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所得化合物；(B)式(I)化合物的羟基被酰化、烷化、磷酸化或硼酸化所得化合物，例如式(I)化合物的羟基被乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、丁二酰化、ftimalylated、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化或四氢吡喃化所得化合物；和(C)式(I)化合物的羧基被酯化或酰胺化所得化合物，例如式(I)化合物的羧基被乙酯化、苯酯化、羧曱酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、邻苯二甲酯化(phthalidylesterified)、(5-甲基-2-氧代-U-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己氧基羰基乙酯化或甲酰胺化所得化合物。这些化合物可由式(I)化合物通过已知方法制备。本申请化合物用作AMP激酶的激活剂。AMPK系统可能是已知的抗糖尿病化合物(例如二甲双胍)的靶点。过量激活剂或药物激活剂所引起的AMPK信号传导系统的募集增加，可能具有有益效果。认为AMPK的体内活化具有深远意义。认为在肝脏中糖异生酶表达的降低将减少肝葡萄糖输出，并改善总体葡萄糖体内平衡。此外，认为脂质代谢中关键酶的直接抑制和/或表达降低都将导致脂肪酸和胆固醇合成的减少和脂肪酸氧化的增加。认为骨骼肌中AMPK的激活将提高葡萄糖的吸收和脂肪酸的氧化，进而改善葡萄糖体内平衡。还认为由于肌细胞内甘油三酯聚集的减少，激活将增强胰岛素的作用。式(I)化合物的AMPK活化潜能利用基于细胞的ELISA法测定。加入各种浓度药物前培养L6肌肉骨骼肌和HepG2肝癌肝细胞48小时。24小时后，将细胞固定，同时利用p-AMPK特异抗体，依据标准方法使ELISA板显影。ELISA测试从甘油储液(ATCC)复活各种细胞系，例如HepG2和L6。将细胞保持在含培养基(DMEM+10%胎牛血清)的T75培养瓶中。一旦融合达到70%-80%，以10x103细胞/孔密度将细胞接种至96孔板的DMEM+10%FCS培养基中。然后在37。C和5%C02中将板培养48小时。在DMSO中制备各种浓度的药物并用培养基稀释至所需浓度，在37。C和5。/。C02中培养24小时。在25-35。C利用4。/。的曱醛/PBS固定细胞30分钟，利用含0.1%TritonX画IOO的PBS洗涤三次。利用0.6%的H202/PBS-T猝灭内源性过氧化物酶30分钟，并在PBS-T中洗涤三次。然后利用10%的FCS/PBS-T阻滞细胞1小时。在4。C和含5%BSA的PBS-T中将所述细胞与各种浓度的初次抗体培养8-12小时，^接着用PBS-T洗涤三次，每次5分钟，然后在25-35。C和含5。/。BSA的PBS-T中与二次抗体(结合有HRP,1:500)培养1小时。细胞用PBS-T洗涤三次，每次5分钟，用PBS洗涤两次，并与00jLiTMB/H2O2显色溶液培养15分钟。用50^1M的H2SCM亭止反应。然后在460nM利用ELISA读板器读板。各种化合物的AMPK活化百分数如下表所示(通过以下方法获得AMPK活化潜能百分数将在10pM浓度所得数值相对于二甲双胍所得数值进行归一化，将2mM浓度二甲双胍所得数值当作100%)。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>本申请药物组合物可通过混合制备，并适当改进以适于口服、肠胃外或局部给药，同时其可为以下形式片剂、胶嚢、口服液制剂、粉末、颗粒、锭剂(lozenge)、软锭剂(pastille)、可重构的粉末、可注射和可输注的溶液或悬浮液、栓剂和透皮装置。本申请"塞唑衍生物的溶剂化物可通过传统方法制备，例如将p塞唑衍生物溶解在溶剂(例如水、甲醇和乙醇等)中。本申请噻唑衍生物的水合物在某一阶段需要有水的存在；可在该过程中将水作为助溶剂加入。然而，还可通过在大气湿度中进行反应或使用非无水溶剂进行反应，以提供足够用于形成水合物的水。口服给药的片剂和胶嚢通常为单位剂量，并包含传统的赋形剂，例如粘结剂、填充剂、稀释剂、成片剂(tabletingagent)、滑润剂、崩散剂、着色剂、调味剂和润湿剂。可依据本领域已知方法对片剂进行包衣。使用的合适填充剂包括纤维素、甘露醇、乳糖和其他类似物。合适的崩散剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物(例如羟基乙酸淀粉钠)。合适滑润剂包括例如硬脂酸镁。合适的药学可接受的润湿剂包括十二烷基曱苯磺酸钠。固体口服组合物可通过传统方法制备，例如混合、填充和制片等。重复混合操作可用于将活性药物分散在使用大量填充剂的组合物中。当然，这些操作在本领域惯用的。口服液制剂可为例如水或油悬浮液、溶液、乳浊液、糖浆或酏剂形式，或者可为使用前加水或其他合适的载体进行重构的干燥产品。这类液体制剂可包含传统的添加剂，例如助悬剂(例如山梨醇、糖浆、曱基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氬化的可食用的油脂)；乳化剂(例如卵磷脂、山梨聚糖单油酸酯或阿拉伯胶)；非水载体(可包括可食用的油)(例如杏仁油、分馏的椰子油，油酯(例如甘油、丙二醇或乙醇的酯))；防腐剂(例如对羟基苯甲酸的甲基酯或丙基酯，或山梨酸)；以及传统的调味剂或着色剂(如果需要)。制备包含本申请化合物和无菌载体的液体单位剂型以供肠胃外给药。取决于载体和浓度，所述化合物可悬浮或溶解在其中。肠胃外溶液通常通过以下方法制备将活性化合物溶解在载体中，过滤除菌，灌装至合适的小瓶或安瓿瓶中，密封。有利地是，也可将辅料(例如局部麻醉剂、防腐剂和緩冲剂)溶解在载体中。为增加稳定性，可在灌装至小瓶后冷冻所述组合物，并真空去水。肠胃外悬浮液以基本相同的方法制备，不同的是将活性化合物悬浮而非溶解在载体中，通过暴露在环氧乙烷中灭菌，再悬浮在无菌载体中。有利地是，所述组合物包含表面活性剂或润湿剂以促进活性化合物的均一分布。权利要求1.一种噻唑衍生物，所述噻唑衍生物为式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自羟基、(C1-C5)全氟烃基、(C1-C5)酰基、芳基、杂环烃基、杂芳基、芳氧基、烃基芳氧基、-O-(C1-C5)烃基芳基、-S-(C1-C5)烃基、-S-(C1-C5)全氟烃基、-S-芳基或-S-(C1-C5)烃基芳基；Rb为-OR1，其中R1为氢或(C1-C8)烃基；B独立选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-和-C(CH3)(C2H5)-；且m在0-2变化，同时包括0和2。2.权利要求l的噻唑衍生物，其中所述化合物具有式(II)结构(工i)所迷化合物为游离物质，和/或其药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自(d-Cs)全氟烃基、(d-C5)酰基、芳基、杂环烃基、杂芳基、芳氧基、烃基芳氧基、-S-(C广Cs)烃基、-S-(C广C5)全氟烃基、-s-芳基或-S-(C广C5)烃基芳基；且Rb为-OR,,其中F^为氢或(C广C8)烃基。3.权利要求2的噻唑衍生物，其中Ra为(C广Cs)全氟烃基。4.权利要求3的噻唑衍生物，其中Ra为三氟曱基。5.权利要求4的噻唑衍生物，其中所述化合物具有式(ni)结构:其中R,为氢或(d-C3)烃基。6.权利要求1的噻唑衍生物，其中Ra为具有以下结构的噻唑基:R2选自卣素、(d-Cs)全氟烃基、(C广Cs)烃基、(d-Cs)烃基芳基、芳基、卤代芳基和(Q-Cs)全氟烃基芳基。7.权利要求l的噻唑衍生物，其中Ra为具有-NR3R4结构的杂环烃基，其中113和R4与基团-NR3R4的氮原子一起形成5-或6-元杂环烃基。8.权利要求7的噻唑衍生物，其中所述杂环烃基为吗啉基。9.权利要求1式(I)噻唑衍生物的酯前药，其中R,为氢。10.权利要求5式(m)噻唑衍生物的酯前药，其中R,为氢。11.权利要求l的噻唑衍生物，所述嗥唑衍生物具有以下结构12.权利要求l的噻唑衍生物，所述漆唑衍生物具有以下结构:13.权利要求l的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>14.权利要求1的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构:HO0H15.权利要求1的嚷唑衍生物，所述潘唑衍生物具有以下结构:16.权利要求1的噻唑衍生物，所述噻唑衍生物具有以下结构:F3C17.—种噻唑衍生物，所述噻唑衍生物为式(I)的化合物U)和/或药学可接受的盐或溶剂化物或水合物，其中Ra选自氟、氯、溴、(d-Cs)全氟烃氧基、(d-Cs)烃基和-XR0结构的基团，其中X为氧或硫，RC为氢、(C广Cs)烃基、(C广Cs)全氟烃基、芳基或(d-C5)烃基芳基；Rb为-OR!,其中R!为氢或(C广Cs)烃基；B独立选自-CH2、-CH(CH3)-、-C(CH3)24n-C(CH3)(C2H5)-;且m在0-2变化，同时包括0和2;所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潜能。18.权利要求17的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6肌肉骨骼肌细胞中为至少约75%-95%,在Hep-G2肝癌肌肉细胞中为至少约65%-95%。19.权利要求17的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约65%。20.权利要求17的噻唑衍生物，其中所迷AMP活化的蛋白激酶潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约85%，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约85%。21.权利要求17的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约90。/Q，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约90%。22.权利要求17的噻唑衍生物，其中所述化合物具有式(II)的结构Ra选自氟、氯、溴、(d-Cs)全氟烃氧基、(d-Cs)烃基和-XR0结构的基团，其中X为氧或硫，RC为氢、(C]-C5)烃基、(C-Cs)全氟烃基、芳基或(d-Cs)烃基芳基；Rb为-OR!，其中R!为氢或(C广Cs)烃基；所述p塞唑衍生物具有AMP活化的蛋白激酶潜能。23.权利要求19的p塞唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6肌肉骨骼肌细胞中为至少约75%-95%,在Hep-G2肝癌肌肉细胞中为至少约65%-95%。24.权利要求19的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约75%,在HepG2肝癌肝细胞中为至少约65%。25.权利要求19的噻唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约85。/。，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约85%。26.权利要求19的p塞唑衍生物，其中所述AMP活化的蛋白激酶潜能在L6骨骼肌细胞中为至少约90。/0，在HepG2肝癌肝细胞中为至少约90%。27.—种激活人或动物受试体体内AMP活化的蛋白激酶(AMPK)的方法，所述方法包括给予所述受试体有效量权利要求17的噻唑衍生物。28.—种药物组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求1的瘗唑衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂。29.—种药物组合物，所述组合物包含一种或多种权利要求5的瘗唑衍生物和一种或多种药学可接受的赋形剂。全文摘要本申请提供了新型的用作腺苷5′-单磷酸酯活化的蛋白质激酶激活剂的噻唑衍生物和包含这类化合物的药物组合物。文档编号C07D277/14GK101273022SQ200680031460公开日2008年9月24日申请日期2006年6月30日优先权日2005年7月4日发明者J·伊克巴尔,P·K·萨斯马尔,P·米斯拉,R·塔尔瓦,R·查克拉巴蒂,S·K·达斯,V·K·波特卢里申请人:雷迪博士实验室有限公司;雷迪博士实验室有限公司