专利名称：：具有b-raf抑制活性的喹唑啉酮衍生物的制作方法具有B-RAF抑制活性的喹唑啉酮衍生物本发明涉及具有B-Raf抑制活性并因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药学组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。经典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信号-调节激酶激酶(MEK)、胞外信号-调节激酶(ERK)途径在各种依赖细胞成分的细胞功能包括细胞增殖、分化、生存、无限增殖化和血管生成的调节中起中心作用(在Peysso画ux和Eychene,BiologyoftheCell,2001,93,3-62中评述)。在这个途径中，在结合于负载鸟普三磷酸(GTP)的Ras时Raf家族成员被募集于细胞质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化并且激活MEKs,后者又磷酸化和激活ERKs。当激活时，ERKs自胞质转移至胞核，导致磷酸化并且调节转录因子例如Elk-1和Myc的活性。已报道通过诱导无限增殖化、生长因子-非依赖性生长、非易敏于生长-抑制信号、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK途径贡献于致瘤表型(在Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.,2002年，四月25曰，http:〃www.expertreviews.org/02004386h.htm中评述)。事实上，在所有人肿瘤的大约30%中ERK磷酸化被增强(Hoshino等，Oncogene,1999,18,813-822)。这可为所述途径关键成员的过度表达和/或突变的结果。三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型已被报道为Raf-l/c-Raf、B-Raf和A-Raf(在Mercer和Pritchard,Biochim.Biophys.Acta,2003，165325-40中评述)，它们的基因被认为由基因复制引起。所有三种Raf基因在大多数组织中表达，伴随在神经元組织中B-Raf和泌尿生殖组织中A-Raf的高水平表达。高度同源的Raf家族成员具有重叠但是具有不同的生物化学活性和生物功能(Hagemann和Rapp,Expt,CellRes.1999,253,34-46)。对正常的鼠发育需要所有三种Raf基因的表达，然而对完成妊娠需要c-Raf和B-Raf两者。由于被内皮细胞增加的细胞凋亡引起血管出血，B-Raf-/-小鼠在E12.5下死亡(Wojnowski等，NatureGenet,1997,16,293-297)。B-Raf为报道的参与细胞增殖的主要同工型和致癌Ras的首要靶标。已鉴定专有地用于B-Raf的激活体细胞错义突变，在恶性皮肤黑素瘤中有66y。发生率发生(Davies等，Nature,2002,417,949-954)并且也存在于广泛范围的人类癌症中，包括但不限于乳头状曱状腺瘤(Cohen等，J.Natl.CancerInst,2003,95,625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut,2003,52,706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature2002,417,949-954)。在B-Raf中最常发生的突变(80%)为在600位谷氨酸用于缬氨酸替代。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性并被认为解偶联来自包括Ras的上游增殖驱动和导致ERK的组成激活的生长因子受体激活信号的Raf/MEK/ERK。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature,2002,417,949-954)和黑素细胞(Wellbrock等,CancerRes.,2004,64,2338-2342)中转化并且也已显示为对黑素瘤细胞生存力和转化是必需的(Hingorani等，CancerRes.,2003,63,5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动者，B-Raf代表依赖这个途径的胂瘤可能的介入点。AstraZeneca申请了一些涉及BRaf抑制剂的国际申请WO2005/123696、WO2006/003378、WO2006/024834、WO2006/024836、W〇2006/040568、WO2006/067446和WO2006/079791。本申请基于一类新的BRaf抑制剂的化合物并且期望这些化合物具有有益有效的代谢和/或毒理学特征，使得它们特别适于体内给予温血动物，例如人。因此，本发明提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自W的基团所取代；Ri为碳上的取代基并且其选自卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C!-6烷基、Cw链烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、cl6烷酰基、C!-6烷酰氧基、7V-(C"烷基)氨基、WAKC!-6烷基)2氨基、cl6烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基甲酰基、W,AKC-6烷基)2氨基甲酰基、d-6烷基S(0)a,其中a为0-2、d-6烷氧基羰基、AKC卜6烷基)氨磺酰基、A^，AKCL6烷基)2氨磺酰基、AKC!-6烷氧基)氨磺酰基、AHd-6烷基)-AKCi-6烷氧基)氨磺酰基、Cw烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-;其中W可任选在碳上被一个或多个R"取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R11的基团所取代；n选自0-4;其中R1的值可以相同或不同；W选自氢、卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、C2—6链烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、d—6烷酰基、Cw烷酰氧基、7V-(CL6烷基)氨基、iV,AM;CL6烷基)2氨基、d—6烷酰基氨基、AHCw烷基)氨基甲酰基、W-(C!-6烷基)2氨基甲酰基、C,—6烷基S(0)a，其中a为0-2、d—6烷氧基羰基、AKCi-6烷基)氨磺酰基、AA，A^Cl6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R、或杂环基-R13-;其中F可任选在碳上被一个或多个R"所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R"的基团所取代；X为NR"或O;113和116独立地选自氢、卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、C"烷基、。2-6链烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷酰基、d-6烷酰氧基、AKd-6烷基)氨基、W,AKCw烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基曱酰基、A^A^(cl6烷基)2氨基甲酰基、d-6烷基S(0)a,其中a为0-2、C"6烷氧基羰基、AKQ-6烷基)氨磺酰基、W-(cl6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳环基-1117-或杂环基-1118-;其中113和116彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R"所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R^的基团所取代；R4、R5和R"独立地选自氢、Cw烷基、d-6烷酰基、d—6烷基磺酰基、C!-6烷氧基羰基、氨基曱酰基、碳环基、杂环基、7V-(C!-6烷基)氨基甲酰基和A^,(d-6烷基)氨基曱酰基；其中R4、RS和R"彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R21所取代；m为3;其中W的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之间的键"\"是(i)单键，其中W如上所定义，或(ii)双键，其中RS不存在；R1D、R"、R"和R"独立地选自卣素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基曱酰基、巯基、氨磺酰基、Cw烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C"6烷氧基、d-6烷酰基、C"烷酰氧基、AKCl—6烷基)氨基、W-(Cl-6烷基)2氨基、Cw烷酰基氨基、AKCL6烷基)氨基曱酰基、〃AHC!-6烷基)2氨基曱酰基、C"6烷基S(0)a，其中a为0-2、d-6烷氧基羰基、d-6烷氧基羰基氨基、AHCL6烷基)氨磺酰基、W-(CL6烷基)2氨磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R"-或杂环基-R"-;其中R1G、R14、R"和R21彼此独立地可任选在碳上被一个或多个1124所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R"的基团所取代；R8、R9、R12、R13、R17、R18、1122和1123独立地选自直接键、-O-、—N(R26>、画C(O)曙、-N(R27)C(0)—、匿C(0)N(R28)—、-S(0)s—、-S02N(R29)—A-N(R3Q)S02-;其中R26、R27、R28、1^29和1^°为氬、d-6烷氧基羰基或C"烷基且s为0-2;R7、R11、R15、R"和R25独立地选自Cw烷基、Cw烷酰基、d-6烷基磺酰基、Cw烷氧基羰基、氨基甲酰基、AKd—6烷基)氨基曱酰基、W-(d-6烷基)氨基曱酰基、千基、千氧基羰基、苯曱酰基和苯基磺酰基；1124选自卤素基团、硝基、氰基、羟基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、iV-曱基-W-乙基氨基、乙酰基氨基、W-甲基氨基曱酰基、W-乙基氨基曱酰基、W-二曱基氨基甲酰基、；v，iv-二乙基氨基曱酰基、,曱基-iV-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、曱基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、曱磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、W-甲基氨磺酰基、W-乙基氨磺酰基、iV，iV-二曱基氨磺酰基、AA,-二乙基氨磺酰基、#-甲基-7^乙基氨磺酰基、碳环基或杂环基。在本说明书中，术语"烷基"既包括直链烷基又包括支链烷基。但当提及个别的烷基例如"丙基"时则仅特指对直链的描述，而当提及各个支链烷基例如"异丙基"时则仅特指对支链的描述。例如，"d-6烷基"包括d—4烷基、Cw烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的惯例也适用于其它基团，例如"苯基cl6烷基"包括苯基CM烷基、千基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语"卤素基团，，是指氟、氯、溴和碘。选自"一个或多个，，基团的任选取代基，在此应该理解为此定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自两个或多个指定基团的取代基。"杂环基"为饱和的、部分饱和的或不饱和的、含4-12个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有特指，否则其可为碳或氮连接的，其中的-CH2-基团可任选被-C(0)-代替，且环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语"杂环基"的实例和适合的值为吗啉代、哌咬基、p比咬基、p比喃基、p比咯基、p比哇基、异逸哇基、p引味基、唾啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫吗啉代、吡咯啉基、高哌溱基、3,5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异嚅唑基、W-甲基吡咯基、4-吡咬酮、l-异会诺酮、2-吡咯烷酮、4-瘗唑烷酮、吡p定-A^-氧化物和会啉-vV-氧化物。术语"杂环基"的一个特定实例是吡唑基。在本发明的一个方面中，"杂环基"是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含5或6个原子(其中至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环，除非另有特指，否则其可为碳或氮连接的，-CH2-基团可任选被-C(0)-代替，且环硫原子任选被氧化形成S-氧化物。"碳环基"是饱和的、部分饱和的或不饱和的、含3-12个原子的单环或双环碳环；其中-CHr基团可任选被-C(0)-代替。特别地，"碳环基"是含5或6个原子的单环或含9或10个原子的双环。"碳环基"的合适值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、1,2,3,4-四氢化萘基、茚满基或1-氧代茚满基。"碳环基"的一个特定实例为苯基。"d—6烷酰氧基"的一个实例为乙酰氧基。"Cw烷氧基羰基"的实例包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。"Cw烷氧基"的实例包括曱氧基、乙氧基和丙氧基。"C^烷酰基氨基"的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰基氨基。"C]—6烷基S(O)a,其中a为0-2，，的实例包括曱硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。"d_6烷酰基"的实例包括丙酰基和乙酰基。'W-(d-6烷基)氨基"的实例包括曱基氨基和乙基氨基。'W,tV-(Cl6烷基)2氨基，，的实例包括二-W-甲基氨基、二-(,乙基)氨基和,乙基-,曱基氨基。"C2-6链烯基"的实例为乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。'W-(d-6烷基)氨磺酰基"的实例为AK曱基)氨磺酰基和AK乙基)氨磺酰基。'w-(c^烷基)2氨磺酰基"的实例为W,AK二甲基)氨磺酰基和AK甲基)-AK乙基)氨磺酰基。"AKQ-6烷基)氨基曱酰基"的实例为AKCm烷基)氨基甲酰基、曱基氨基羰基和乙氨基羰基。"MAKCw烷基)2氨基曱酰基"的实例为W-(d—4烷基)2氨基曱酰基、二甲基氨基羰基和曱基乙氨基羰基。"d-6烷基磺酰基"的实例为曱磺酰基、乙磺酰基和异丙磺酰基。"d-6烷基磺酰基氨基"的实例为曱磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。"AKCw烷氧基)氨磺酰基"的实例包括ak甲氧基)氨磺酰基和ak乙氧基)氨磺酰基。"akci-6坑基)-am;cw烷氧基)氨磺酰基"的实例为7V-(曱基)-AH甲氧基)氨磺酰基和AK丙基)-AK乙氧基)氨磺酰基。本发明化合物药学上可接受的适宜的盐为例如具有足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸(如盐酸、氬溴酸、碌lJ臾、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐。此外，具有足够酸性的本发明化合物药学上可接受的适宜的盐为碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钓盐或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受阳离子的有机碱所形成的盐，例如与曱胺、二曱胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的式(I)的一些化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，并且在此应理解为本发明涵盖所有这种具有B-Raf抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及任何及所有具有B-Raf抑制活性的式(I)的化合物的互变异构形式。水合的形式存i。应理解本发明二2所有这种具有B-Raf抑;活性的i剂化形式。各可变基团的具体值如下所述。合适时，这样的值可与在上文或下文中限定的任何定义、权利要求或实施方案一起使用。环A为碳环基。环A为杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R〒的基团所取代。环A为碳环基或杂环基。环A为苯基、嘧啶基、环己基或吡啶基。环A为苯基、嘧啶-4-基、环己基或吡啶-4-基。环A为苯基。R^为碳上的取代基并且选自C^烷基；其中W可任选在碳上被一个或多个R"取代；其中R^选自卣素基团、氰基、7V-(C!-6烷基)氨基，MA^(C"烷基)2氨基或杂环基-R23-;其中R"可任选地在碳上被一个或多个R"取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可以任选地被选自R25的基团取代；1123是直接键；R"是杂环基；和R25是d-6烷基。R1为碳上的取代基并且选自曱基或异丙基；其中Ri可任选在碳上被一个或多个R"取代；其中R^选自氟、氰基、乙基氨基、二曱基氨基、吗啉代或哌嗪-l-基；其中RlQ可任选地在碳上被一个或多个R^取代；且其中所述哌。秦基可任选地在氮上被选自R"的基团取代；R^是哌啶基；和R"是甲基。W为碳上的取代基并且选自三氟曱基、l-甲基-l-氰基乙基、1-甲基哌。秦_4-基曱基、2-哌啶-l-基乙基氨基甲基、二曱基氨基曱基或吗啉代甲基。n选自l或2;其中Ri的值可以相同或不同。n是1.n是2;其中W的值可以相同或不同。R为氢。X为NR16。X为NH。X为O。R和R6为氢。R4为d—6烷基。W为甲基。在式(I)中-NR、和-CR、之间的键"\，，是或(either)单键，其中R5如上所定义。在式(I)中-NRS-和-CR、之间的键"\"是双键，其中R5不存在。因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为碳环基或杂环基；R1为碳上的取代基并且选自d—6烷基；其中W可任选在碳上被一个或多个R"取代；n选自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R2为氩；X为NH;R3和R6为氬;R4为C^烷基；m为3;其中116的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之间的4建"\"是双键，其中R5不存在；RW选自囟素基团、氰基、AKC!-6烷基)氨基，W-(Q-6烷基)2氨基或杂环基-R23-;其中111()可任选地在碳上被一个或多个1124取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可以任选地被选自R25的基团取代；R"是直接键；1124是杂环基；和R25是d—6烷基。因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为碳环基；Ri为碳上的取代基并且选自CL6烷基；其中W可任选地在碳上被一个或多个R"取代；n选自l或2;其中W的值可以相同或不同；R2是氢；X是NH;R3和R6是氢；R4是Ci-6坑基im是3;其中W的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之间的键"\"是双键，其中R5不存在；R"选自卣素基团、氰基、AHCi-6烷基)氨基，W-(Ci—6烷基)2氨基或杂环基-R23-;其中R"可任选地在碳上被一个或多个R"取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可以任选地被选自R25的基团取代；R"是直接键；1124是杂环基；和R25是Cw烷基。因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、嘧啶基、环己基或吡啶基；W为碳上的取代基并且选自三氟曱基、l-曱基-l-氰基乙基、1-甲基哌溱_4-基甲基、2-哌啶-l-基乙基氨基曱基、二甲基氨基甲基或吗啉代甲基；n选自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R2是氢；X是NH;R3和R6是氬；W是曱基；m是3;其中RS的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之间的键"\"是双键，其中R5不存在。因此，在本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基；W为碳上的取代基并且选自三氟曱基、l-甲基-l-氰基乙基、1-甲基哌。秦-4-基曱基、2-哌啶-l-基乙基氨基曱基、二曱基氨基甲基或吗啉代甲基；n选自l或2;其中R^的值可以相同或不同；R2是氢；X是NH;R3和R6是氢；W是曱基；m是3;其中116的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之间的键"\"是双键，其中R5不存在。在本发明的另一个方面，本发明的优选化合物为任何一个实施例的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供一种用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中除非另有特指，否则各变量如式(I)中所定义，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>才法")使式(II)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>与式(III)的酸或其活化酸衍生物反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>才法。使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中L为可置换基团；才法c)使式(VI)的化合物:R其中L为可置换基团；与式(VII)的化合物反应:才法J)对于其中R"不为氢的式(I)的化合物；使其中W为氢的式(I)的化合物与式(VIII)的化合物反应R4丄(VIII)其中L为可置换基团和R"不为氢；才法e)对于其中X为NR"且R"为任选在碳上被一个或多个R"取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)的化合物；使其中X为NR"且R"为氢的式(I)的化合物与式(IX)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IX)其中R"为任选在碳上被一个或多个R"取代的Cw烷基；才法/)对于其中X为NR"且R"不为氢的式(I)的化合物；使其中X为NR16且R16为氬的式(I)的化合物与式(X)的化合物反应R16-L(X)其中L为可置换基团和R"不为氢；和其后如果需要，贝'J:i)将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐。L为可置换的基团，L的合适值是例如卣素基团，如氯或溴。上述反应的特定反应条件如下所述。方法a)通式(II)的胺和式(III)的酸可以在存在合适的偶联剂偶联剂的情况下偶联到一起。本领域已知的标准肽偶联剂可以用作合适的偶联剂，或例如羰二咪唑和二环己基碳二酰亚胺，任选地在催化剂比如二曱基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下，任选地在碱例如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基吡啶如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶的存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氲呋喃和二甲基甲酰胺。该偶联反应可以方便地在-40至40。C的温度范围进行。适宜的活性酸衍生物包括酰面(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型的化合物与胺的反应在本领域中是众所周知的，例如它们可在碱(如上所述的那些碱)的存在下以及在适宜的溶剂(如上所述的那些溶剂)中进行。所述反应可方便地在-40。C至40。C的温度范围内进行。根据流程/可制备式(III)的酸^水解(叫其中L是如上定义的可置换基团。式(II)、(IIIa)、和(IIIb)的化合物是可从市面上购得的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域中已知的标准方法进行制备。才法W和才法c;式(iv)和(v)的化合物与式(vi)和(vn)的化合物可通过利用适宜的催化剂和各自的配体(如Pd2(dba)3和BINAP)以及合适的碱(如叔丁醇钠)的偶合化学过程在一起进行反应。所述反应通常需要常常在80。C-100。C范围内的加热条件。根据流程2可制备式(IV)的化合物0(IVa)OVb)i齊2其中Pg为合适的保护基。根据流程3可制备式(VI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Pg为合适的保护基。式(IVa)、(V)、(VIa)和(VII)的化合物是可从市面上购得的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域中已知的标准方法进行制备。才法《式(i)和(vm)的化合物可在碱(如K2C03或Cs2C03)的存在下在溶剂(如DMF或CH3CN)中在一起进行反应。所述反应通常需要在50。C-100。C范围内的加热条件。已知的，或者它们可通过本领域中已知的标准方法进行制备。才法^式(I)和(IX)的化合物可利用合适的溶剂(如THF、二氯乙烷或CH3CN)，使用还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氬化钠)在6-8的pH范围，通过标准还原胺化化学过程进行反应。所述反应通常在25°C完成。该反应也可以通过利用曱酸来完成。所述反应通常需要加热条件，如70°C。式(IX)的化合物是可从市面上购得的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域中已知的标准方法进行制备。式(I)和(X)的化合物可在碱(如K2C03或CS2C03)的存在下在各种溶剂(如DMF或CH3CN)中在一起进行反应。所述反应通常需要在50。C-100。C范围内的加热条件。式(X)的化合物是可从市面上购得的化合物，或者它们在文献中是已知的，或者它们可通过本领域中已知的标准方法进行制备。应理解本发明化合物中的各种环取代基中的某些可通过标准芳族取代反应引入，或在上述方法进行之前或结束后立即通过常规的官能团修饰来产生，这些内容同样包括在本发明的方法范畴内。这些反应和修饰包括，例如通过芳族取代反应、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化fI入取代基。这些方法所采用的试剂和反应条件在化学领域中是众所周知的。芳族取代反应的具体实例包括采用浓硝酸？I入硝基、在弗瑞德-克来福特条件下采用例如酰卣和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在弗瑞德-克来福特条件下采用烷基囟和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；和引入卣代基团。修饰的具体实例包括通过例如采用镍催化剂进行的催化氬化或在盐酸的存在下用铁处理并进行加热使硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。还应理解在此提及的一些反应中，可能必须/要求保护化合物中的任何敏感基团。必须或要求进行保护的情形以及适宜的保护方法对本领域的技术人员而言是已知的。根据标准惯例可采用常规的保护基(其详细说明请参见T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或轻基等的基团，则在一些在此提及的反应中要求对所述基团进行保护。氨基或烷基氨基的适宜保护基是例如酰基，如烷酰基(如乙酰基)，烷氧基羰基(如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基)，或芳酰基(如苯甲酰基)。上述保护基的脱保护条件需随所选的保护基的不同而异。因此，例如可通过用适宜的碱例如碱金属氩氧化物(如氬氧化锂或氢氧化钠)进行水解而将酰基(如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)除去。或者例如可通过采用适宜的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)进行处理除去酰基(如叔丁氧基羰基)，和例如可通过在催化剂(如披钯碳)上进行氬化或通过采用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)进行处理将芳基甲氧基羰基(如千氧基羰基)除去。伯氨基的适宜备选保护基为例如可通过采用烷基胺(如二甲基氨基丙基胺)或采用肼进行处理而除去的邻苯二曱酰基。羟基的适宜保护基为例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(如苯甲酰基)或芳基曱基(如爷基)。上述保护基的脱保护条件将需随所选的保护基的不同而异。因此，例如通过用适宜的碱例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而将酰基(如烷酰基或芳酰基)除去。或者例如可通过在催化剂(如披钯碳)上进行氢化作用将芳基甲基(如千基)除去。羧基的适宜保护基为例如酯化基团(如曱基或乙基)，其可例如通过用碱(如氢氧化钠)进行水解而除去，或例如叔丁基，其可例如通过采用酸例如有机酸(如三氟乙酸)进行处理而除去，或例如千基，其可例如通过在催化剂(如披钯碳)上进行氢化作用而除去。采用化学领域中众所周知的常规技术，在合成中任何方便的阶段均可将保护基除去。如此前所述，在本发明中定义的化合物具有抗癌的活性，而认为该活性源自所述化合物的B-Raf抑制活性。例如采用如下的步骤可评估这些性质。B-Raf体外ELISA试验采用酶联免疫吸附法(ELISA)试验框，其测量B-Raf底物人重组的纯化His衍生的(脱标记)MEK1的磷酸化，在体外测定人重组的纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性。反应采用2.5nMB-Raf、0.15MEK1和10三磷酸腺苷(ATP)在40mMN-(2-羟基乙基)哌。秦->^(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)、5mM1,4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、10mMMgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2MNaCl(lxHEPES緩冲液)，伴随存在或不存在各种浓度的化合物，在总反应体积为25jul的384孔板上进行。在xHEPES緩冲液中于25。C将B-Raf和化合物预先培养1小时。通过加入在1xHEPES緩沖液中的MEK1和ATP《I发反应并在25。C培养50分钟，以及通过加入在1xHEPES緩冲液中的10pl的175mMEDTA(最终浓度为50mM)终止反应。然后将5jil的试验混合物以l:20稀释到50mMEDTA的1xHEPES緩冲液中，转移至384孔黑高蛋白结合板并在4°C培养12小时。板在含0.1。/。Tween20(TBST)的三羟甲基氨基甲烷緩沖盐水中洗涤，在25。C下用50plSuperblock(Pierce)阻断1小时,用TBST洗涂，在25。C下用以1:1000稀释在TBS中的50)il兔多克隆抗-磷酸-MEK抗体(CellSignaling)培养2小时，用TBST沖洗，在25°C下用以1:2000稀释在TBS中的50|iU山羊抗兔辣根过氧化物酶l关抗体(CellSignaling)培养1小时并用TBST冲洗。加入50pi的荧光过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，然后培养45-60分钟，加入50|iilQuantabluSTOP(Pierce)。采用TECANUltra板读数器于325nm激发态和420nm发射态检测蓝色焚光产物。数据作图并且采用ExcelFit(Microsoft)计算IC50。B-Raf体外AlphaScreen试验采用放大发光近似同质试验(ALPHA)(PerkinElmer,MA),其测量MTB-Raf底物生物素化的HIS-MEK-AVI(PLAZAinternaldatabase,construct#pAZB014l)的磷酸化，在体外测定纯化的全长His-标记的突变体B-Raf(V600E)酶(MTB-Raf)的活性，如下所述。MTB-Raf在昆虫细胞中表达并通过N产琼脂糖，之后通过Q-琼脂糖凝胶色谱进行亲和纯化。通常的收率为1.08mg/ml(纯度〉900/0)。在存在和不存在测试化合物的情况下，测定MTB-Raf底物的磷酸化。简要地，5jal由0.12nMMTB-Raf、84nM生物素化的HIS-MEK-AVI和24pMATP在1.2x緩沖液中组成的酶/底物/三磷酸腺苦(ATP)的混合物与2ul化合物在25。C下预先培养20分钟。采用5|ul由24mMMgCl2在1.2x緩沖液中组成的金属混合物^1发反应并在25。C下培养60分钟以及通过加入5|il由20mMHEPES、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/mlBSA、136mMNaCl、3.4nM磷酸-MEK1/2(Ser217/22l)抗体(Catalog#9121,CellSignalingTechnology,MA)、40|iig/ml抗生蛋白链菌素供体珠(PerkinElmer,MA,Catalog#6760002)和40)ug/ml蛋白质A受体珠(PerkinElmer,MA,Catalog#6760137)组成的检测混合物终止反应。板在黑暗中于25。C下培养18小时。采用EnVision板读数器(PerkinElmer,MA)于680nm激发态和520-620nm发射态才企测磷酸化底物。数据作图并且采用ExcelFit(Microsoft)计算IC50。当用以上体外AlphaScreen试验测定时，本发明化合物呈现小于30^M的活性。例如得到以下结果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本发明的另一个方面提供包含如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药学组合物。所述组合物可为适于口服给药的形式(如以片剂或胶嚢剂的形式)、适于肠胃外注射(包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、血管内注射或输注)的形式(作为灭菌溶液剂、混悬或乳剂)、适于局部给药的形式(作为软膏剂或乳膏剂)或适于直肠给药的形式(作为栓剂)。一般而言，上述组合物可采用常规的赋形剂以常规的方式进行制备。式(I)的化合物通常可以1-1000mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，而这通常提供了治疗有效的剂量。优选采用10-100mg/kg范围的曰剂量。然而，所述日剂量有必要根据所治疗的宿主、给药的具体途径以及所治疗疾病的严重程度而变化。因此，可由治疗具体患者的执业医生来确定最佳剂量。本发明的另一个方面提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗人体或动物体的疗法中的用途。我们已经发现在本发明中定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌剂，认为其性质源自其B-Raf抑制性质。因而，预计本发明的化合物可用于治疗全部或部分由于B-Raf介导的疾病或医学状态，即所述化合物可用于在需要这种治疗的温血动物中产生B-Raf抑制作用。因此，本发明的化合物提供了一种其特征在于抑制B-Raf的治疗癌症的方法，即所述化合物可用来通过全部或部分抑制B-Raf来产生抗癌效果。本发明的化合物预计具有范围广泛的抗癌性质，因在许多人类癌症(包括但不限于黑素瘤、乳头状曱状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌)中已经观察到B-Raf中的活化突变。因此预计本发明的化合物将具有抵御这些癌症的抗癌活性。此外还预计本发明的化合物将具有抵御各种白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤，例如在组织(如肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺)中的癌和肉瘤的活性。特别是预计本发明的这种化合物能够有助于减緩原生和复发的实体瘤的生长，例如皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌。更具体地，预计本发明的这种化合物或其药学上可接受的盐能够抑制与B-Raf相关的那些原生及复发的实体瘤的生长，尤其是那些生长和扩散显著依赖于B-Raf的肿瘤，例如包括某些皮肤癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌和卯巢癌。本发明的化合物特别可用于治疗黑素瘤。因此，本发明的这一方面提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作药物的用途。本发明的另一个方面提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。本发明的这一方面提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。本发明的另一个特征是提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卯巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卯巢的原生及复发的实体瘤。本发明的另一个方面提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的用途。本发明的这一方面提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人类中产生抗癌效果的用途。本发明的另一个特征是提供如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途黑素瘤，乳头状曱状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、曱状腺、肺和卯巢的原生及复发的实体瘤。本发明这一方面的另一个特征是提供在需要这种治疗的温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明这一方面的另一个特征是提供在需要这种治疗的温血动物如人类中产生抗癌效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明这一方面的再一个特征是提供在需要这种治疗的温血动物如人类中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肺瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、曱状腺、肺和卯巢的原生及复发的实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供一种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供一种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面提供一种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于治疗温血动物如人类中黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肺瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的如此前所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。此前所定义的B-Raf抑制治疗可作为唯一的疗法应用，或者除了本发明的化合物之外，还可包括常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这样的化学疗法可包括一种或多种以下类别的抗胂瘤剂(i)如在医学肿瘤学中使用的抗增殖/抗胂瘤药及其联合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶类例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素类象多柔比星、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D和语卡霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱类象长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉类(taxoid)象泰素和泰索帝)；以及拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类象依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素类(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受体负调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5a-还原酶抑制剂例如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵袭的药物(例如金属蛋白酶抑制剂象马立马司他和尿激酶血纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂例如AK3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基一6隱(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4陽胺(吉非替尼(gefitinib),AZD1839)、,(3画乙炔基苯基)-6,7-双(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-774)和6-丙烯酰氨基-#-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺((:11033))、例如血小板衍生生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂；(v)抗血管形成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些药物(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、化合物例如在国际专利申请WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中联蛋白av(B功能的抑制剂和血管生长抑素)；、一(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4和在国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；(vii)反义疗法，例如指向以上列举的靶点的那些疗法，例如ISIS2503、抗-ras反义疗法；(viii)基因疗法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)方法例如采用^/密，定脱氨基酶、胸腺嘧啶核普激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和增加患者对化学疗法或放射疗法耐受'性的方法例如多药抗药性基因疗法；(ix)免疫疗法，包括例如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内的方法，例如用细胞因子如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无变应性的方法，采用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树状细胞)的方法，采用细胞因子转染的肺瘤细胞系的方法和采用抗遗传型抗体的方法；(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(例如黄酮类抗胂瘤药)和其它细胞周期限制点(例如限制点激酶)抑制剂；aurora激酶和与有丝分裂及胞质分裂调节有关的其它激酶(例如有丝分裂驱动蛋白)抑制剂；以及组蛋白脱乙酰化酶抑制剂；和(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO9640681)、阿曲生坦和YM598。这样的联合治疗可通过同时、顺序或分开给予所述治疗的各独立组分的方式加以实现。这样的联合产品采用此前所述的剂量范围内的本发明化合物和在其许可剂量范围内的其它药用-活性剂。除了它们在治疗药物中的用途外，式(I)的化合物及其药学上可接受的盐也可以在用于评价B-Raf抑制剂在实^r室动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的效果的体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，作为探求新型治疗剂的组成部分。在上述其它药学组合物、过程、方法、用途和药物制备特征中，也采用在此描述的本发明化合物的备选和优选的实施方案。实施例说明，否则(i)给出的温度以摄氏度(。C)表示；操作在室温或环境温度下进行，即在18-25。C的温度范围内进行;(ii)有机溶液经无水硫酸钠干燥；在减压(600-4000帕斯卡；4.5-3.0mmHg)和最高达60°C的浴温下采用旋转蒸发器进行溶剂的蒸发；(iii)一般而言，反应过程用TLC监视，并且所给出的反应时间仅用于举例it明；(iv)最终产物具有符合要求的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；(v)给出的收率仅用于举例说明且并非必需是可通过不懈的过程开发所得的那些；如需要更多的物质，可重复进行制备；(vii)当给出时，NMR数据以对于主要研究质子的S值形式存在，以相对于作为内标物的四甲基硅烷(TMS)的每百万分之一份(ppm)表示，采用全氘二曱基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定，除非另外指明；(vH)各化学符号具有其惯用的含义；采用SI单位和符号；(viii)溶剂比以体积:体积(v/v)的形式给出；和(ix)在化学电离(CI)模式中采用直接曝露探头以70电子伏特的电子能量进行质谱测定；其中所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电雾化(ESP)实现；给出m/z的值；通常仅记录指示母体质量的离子；并且除非另有说明，否则所引用的质量离子为(MH)+;(x)当一个合成被描述为与之前所述的实施例类似时，其所用的量为等同于之前实施例所用的毫摩尔比；(xi)采用以下各缩写HATU0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲4翁(tetramethyluronium)六氟磷酸盐；THF四氬吹喃；DMFW-二曱基曱酰胺；TFA三氟乙酸EtOAc乙酸乙酯；TEA三乙胺Pd2(dba)3三(二苯亚曱基丙酮)二钯(0);AcOH乙酸mCPBA3-氯过氧苯甲酸BINAP(+/-)-2,2，-双(二苯基膦)-1，1，-联萘；DCM二氯曱烷；和DMSO二曱亚砜(xii)"ISCO"是指采用12g和40g预填充硅胶柱体进行的正相快速柱层析法，其使用根据自ISCO，Inc,4700superiorstreetLincoln,NE，USA所获得的生产商说明；和(xiii)"反相Gilson"指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸20mm脂和50mm/250,在水/乙腈中具有0.1%TFA作为流动相，获自WatersCorporation34,Maplestreet,MilfordMA,USA。实施例1N-「3画(l-氰基-l-曱基乙基)苯基]-4-甲基國3曙「(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉_6-基)氨基]苯甲酰胺4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯甲酸(方法18;106mg,0.34mmol),2曙(3-氨基苯基)-2-甲基丙腈(方法8;79mg,0.49mmol),HATU(156mg,0.41mmol)和二异丙基乙胺(221mg,1.7mmol)在DMF(5ml)中的混合物在25。C搅拌12小时。反应混合物通过反向相制备HPLC(0.1%TFA,在乙腈和水中)纯化而得到期望的产物(70mg,45%),白色固体。NMR:10.30(s,1H);8.35-7.20(m,12H);3.50(s,3H);2.55(s,3H);1.62(s,6H);m/"51.实施例2-6以下化合物是通过实施例1的程序利用合适的SM来制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>实施例94-甲基-3-「(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]-N-『2-(三氟曱基)吡啶-4-基]苯曱酰胺3-氨基-4-甲基-N-[2-(三氟曱基)p比啶-4-基]苯甲酰胺(方法26;70mg,0.237mmol),6-溴-3画曱基唾唑啉-4(3H)画酮(方法l;57mg,0.237mmol),BINAP(15mg，0.023mmol),和^又丁醇钠(0.147g,0.711mmol)在甲苯(3ml)中的溶液用Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)处理。在100。C搅拌反应混合物12小时。反应混合物然后被滤过硅藻土并且减压除去有机物。反相Gilson纯化提供期望的产物(12mg,11%)。NMR:10.89(s,1H);8.64(d,1H);8.57(s,1H);8.31(s,1H);8.06(d,1H);7.87(s,1H);7.72(d,1H);7.63(d,1H);7.48(s,3H);3.47(s,3H);2.28(s,3H);m/z453.起始物的制备方法16-溴-3-甲基喹唑啉-4(3//)-酮将2-氨基-5-溴苯曱酸(5.00g,0.023mol)与7V-曱基曱酰胺(40ml)在180。C下反应12小时。反应用H20淬灭并通过真空过滤收集得到的沉淀，得到5.26g黄白色固体(95%);m/z240。方法23-氰基曱基-苯曱酸曱酯将3-(溴曱基)苯曱酸曱酯(13.5g,58.9mmol)和氰化钠(4.33g,88.4mmol)在DMF(25ml)和水(1ml)中的悬浮液在75。C下搅拌5小时。反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有机相用NaCl(饱和)及随后用Na2S04(固体)进行干燥。在减压条件下除去溶剂。得到的残余物通过采用ISCO系统的柱层析(己烷-EtOAc)进行纯化，得到7.2g无色的油(70%)。丽R:7.90(s,1H),7.86(d,1H),7,60(d,1H),7.50(m,1H),4.10(s,2H),3.80(s,3H);m厶175。方法33-(l-氰基-l-甲基乙基)苯甲酸甲酯将3-氰基曱基-苯甲酸甲酯(方法2;7.2g,41.1mmol)在无水DMSO(80ml)中的溶液用氬化钠(60。/。，4.9g,123.3mmol,3当量)处理。然后在0。C下滴加甲基碘。反应混合物在25。C下搅拌12小时。然后将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。合并的有冲几相用NaCl(饱和)及随后用Na2S04(固体)进行干燥。在减压条件下除去溶剂。粗产物通过采用ISCO系统的柱层析(己烷-EtOAc)进行纯化，得到5.5g无色的油(66%)。NMR:8.05(s,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.55(m,1H),3.80(s,3H),1.62(s,6H);m/z203。方法4以下化合物采用合适的SM通过方法3的程序进行制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>方法53-n-氰基-i-曱基乙基)苯甲酸将3-(l-氰基-l-甲基乙基)苯曱酸曱酯(方法3;5.5g,27.1mmol)在THF/MeOH/H20(3:1:1,100ml)中的溶液用氢氧化锂(1.95g)的水溶液(20ml)进行处理。将混合物在25。C下搅拌12小时。在减压条件下浓缩反应混合物并将得到的溶液用水稀释，然后用10。/。HC1酸化。通过真空过滤收集得到的白色固体(4.83g,94%)。NMR:13.00(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H)，7.45(m,1H),1.60(s，6H);w/z189。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>将3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯甲酸(方法5;189mg,1mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(550mg,2mmol)和二异丙基乙胺(258mg,2mmol)在叔丁醇(10ml)中的悬浮液回流12小时。在减压条件下除去溶剂。粗产物通过采用ISCO系统的柱层析(己烷-EtOAc)进行纯化，得到所需的产物。NMR:7.05-7.50(m,4H),6.55(s,1H),1.60(s,6H),1.40(s,9H)。方法8[3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯基]氨基曱酸叔丁基酯(方法7)用4MHC1的二哺烷溶液(5ml)处理并将反应物搅拌12小时。减压除去溶剂。然后用10%NaOH(水溶液)猝灭反应并用EtOAc萃取。有机相用NaCl(饱和)及随后用Na2S04(固体)进行干燥。在减压条件下除去有机物，粗产物通过采用ISCO系统的柱层析(己烷-EtOAc)进行纯化，得到所需的产物。NMR:6.90-7.30(m,4H),1.65(s,6H);m/z160。方法93-(羟曱基)-5-硝基苯曱酸甲酯3-(曱氧羰基)-5-硝基苯甲酸(49.2g,218mmol)在THF(200ml)中的溶液用2.0MBH3Me2S(200ml,436mmol)在(TC处理。反应混合物搅拌30min并随后回流12小时。混合物用1^0-乙酸(1:2)猝灭并且用EtOAc萃取。有机物然后用NaHC03(饱和)洗涤。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。有机物然后被减压除去而得到41.1g(89。/。)的黄色固体；m/z211。方法10-11以下化合物是使用合适的SM通过方法9的程序制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>方法123-(氰甲基)-5-硝基苯曱酸甲酯3-(羟甲基)-5-硝基苯甲酸甲酉旨(方法9;15.5g，79mmol)和TEA(15.4ml,110mmol)在DCM中的溶液用曱石黄酰氯(6.8ml,88mmol)处理。反应混合物在25。C搅拌15min。在减压下除去溶剂和将残余物溶解在EtOAc中。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。减压除去有机物而得到20.8g的所需中间体(定量收率)。在MeCN(200ml)和水(25毫升)中的曱磺酸化的中间体(11.3g,39mmol)和氰化钾(3.8g,59mmol)在25。C搅拌12小时。反应混合物用水(50ml)猝灭和用EtOAc萃取。合并的有机物被干燥和在减压下浓缩。通过柱色谱法利用ISCO系统(己烷-EtOAc)纯化残余物并随后从己烷中的CHCl3中再结晶而得到3.2g(37%)的期望的产物；m/z221。方法132-甲基-2-{3-K4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-5-硝基苯基)丙腈2-[3-(羟甲基)-5-硝基苯基]-2-甲基丙腈(方法10;290mg,1.32mmol)和TEA(240^L，1.71mmol)在DCM中的溶液用曱磺酰氯(6.8ml,88mmol)处理。反应混合物允许在25。C搅拌15min。在减压下除去溶剂和将残余物溶解在EtOAc中。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。有机物减压除去而得到392mg(定量收率)的所需中间体。在DCM(10ml)中的曱石黄酸化的中间体(392mg，1.32mmol),N-甲基咪溱(220^1，1.97mmol)和TEA(550|uL,3.94mmol)在25。C搅拌12小时。反应混合物用水(加ml)猝灭和用EtOAc萃取。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。减压除去有机物和所得的产物通过柱色i普法利用ISCO系统(曱醇-EtOAc)纯化得到64mg(16%)的期望的产物；m/z302。方法142-{3-氨基-5-〖(4-甲基哌嗪-l-基)曱基]苯基}-2-甲基丙腈甲醇(20ml)中的2-曱基-2-{3-[(4-甲基哌嗪-l-基)曱基]-5-硝基苯基}丙腈(方法13;55mg，0.18mmol)和10。/。披钯碳(20mg)在氬气气氛下搅拌12小时。反应混合物过滤通过硅藻土和减压除去有机物，得到标题化合物50mg(定量收率)；m/z273。方法15-17以下化合物是使用合适的SM通过方法14的程序来制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>方法184-甲基-3-fG-曱基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯曱酸3-氨基-4-甲基苯曱酸甲酯(1.00g,6.06mmol)和6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法1;1.45g，6.06mmol))和KO-t-Bu(1.6g，15.15mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20ml)中的混合物用Pd2(dba)3(10Q/o摩尔)和BINAP(20%摩尔)处理。反应混合物在S0。C搅拌5小时。反应被冷却至"。C并随后过滤。固体用曱醇-EtOAc(1:1)洗涤，并且通过真空过滤收集。所得的固体在曱醇中回流和再次过滤。该滤液浓缩至40毫升。在冷却至25。C时，形成沉淀物，其通过真空过滤收集。(723mg)。产物然后通过反向相制备HPLC(0.1%TFA,在乙腈和水中)纯化而得到期望的产物(7%)。画R:8.35(s,1H);8.10(s,1H);7.93(s,1H);7.71(m,2H);7.52(m,2H);7.35(d,1H);3.60(s,3H);2.35(s,3H);m/z309.方法193-硝基-5-(三氟甲基)苄基曱烷磺酸酯甲醇(方法11;442mg,2mmol)和TEA(606mg,6mmol)在DCM(15毫升)中的溶液用甲磺酰氯(456mg，4mmol)在0。C处理。反应混合物温热至25。C并且搅拌1.5小时。反应混合物然后被过滤并且固体被废弃。在减压下浓缩该滤液并且残余物通过柱色谱法利用ISCO系统(己烷-EtOAc)纯化而得到258mg(43%)的期望的产物。NMR:8.40(m,2H);7.95(s,1H);5.30(s,2H);3.10(s,3H);m/z299.方法20N-f3-硝基-5-(三氟曱基)节基]-2-旅咬-1-基乙胺3-硝基-5-(三氟曱基)节基曱烷磺酸酯(方法19;400mg,0.83mmol)和2-哌啶-l-基乙胺(212mg,1.66mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在搅拌下加热至回流2小时。反应^^皮冷却至25。C，并且在减压下除去溶剂。残余物通过柱色谱法利用ISCO系统(DCM-甲醇-TEA)纯化得到标题化合物(225mg,81.4%)。NMR:8.32(s，1H);8.26(s,1H);7.98(s,1H);3.79(s,2H);2.50-3.30(m,8H);0.95-1.42(m,6H);m々333.方法21-22以下化合物使用合适的SM通过方法20的程序来制备。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>方法23N-苄基-3-(三氟甲基)环己烷胺變氯化物苯曱基胺(0.8ml，7.22mmo1，1.2当量)，3-(三氟曱基)环己酮(1.00g，6.02mmol)和AcOH(0.35ml,6.02mmol)在二氯乙烷(15毫升)中的混合物用Na(OAc)3BH(1.91g,9.03mmol，3当量)处理。在25。C在Ar下搅拌反应约2小时。反应然后用10。/。NaOH(水溶液)猝灭和用EtOAc萃取。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。减压除去有机物和所得的固体通过柱色镨法利用ISCO系统(己烷-EtOAc)纯化得到标题化合物，其然后通过添加4.0MHC1(二哺烷中)转化为HC1盐并在减压除去有机物(200mg,35%);m/z258。方法243-(三氟曱基)环己烷胺jg氯化物N-千基-3-(三氟甲基)环己烷胺餘;氯化物(方法23;170mg,0.579mmol)和Pd/C30。/o(50mg)在曱醇(10ml)中的混合物用氬气气氛处理。在25。C搅拌反应约12小时。反应混合物然后被滤过硅藻土和减压除去有机物，得到标题化合物118mg(定量收率)；m/zl68。方法254-曱基-3-硝基-N-『2-r三氟曱基V比啶-4-基]苯甲酰胺4-甲基-3-硝基苯曱酸(0.211g,1.16mmol),TEA(.464ml,3.33mmol)和DMF(0.05毫升)在DCM(10ml)中的溶液用草酰氯(0.161ml,1.33mmol)处理。在25。C在Ar下搅拌反应约1小时。减压除去有机物并且添加THF(10ml)。然后添加2-(三氟曱基)吡啶-4-胺(方法29;0.180g，1.11mmol)到该溶液。在25。C在Ar下搅拌该混合物12小时。反应混合物然后被用EtOAc稀释并且用盐水洗涤。有机物用Na2S04干燥后，在减压下除去溶剂。用方法263-氨基-4-曱基-N-『2-(三氟甲基>比啶-4-基]苯曱酰胺4-曱基-3-硝基-N-[2-(三氟甲基)他啶-4-基]苯曱酰胺(方法25;100mg,0.307mmol)和10%Pd/C(25mg)在曱醇(5ml)中的溶液用氢气气氛处理。在25。C搅拌反应约12小时。反应混合物然后被滤过硅藻土并且减压除去有机物，得到标题化合物70mg(78%);m/z295。方法272-(三氟甲基)p比啶1-氧化物2-(三氟甲基)吡咬(5.02g,34.0mmol)在DCM(150ml)中的溶液用mCPBA(15.2g,68.0mmol)处理并且在25。C搅拌约12小时。反应混合物用NaHC03(水溶液)猝灭并且有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。减压除去有机物而得到12.6g的棕褐色固体，其直接在下一步使用。NMR:7.92-7.85(m,2H);7.69(d,1H);7.52(t,1H).方法284_硝基-2-(三氟曱基y比啶2-(三氟曱基)口比啶l-氧化物(方法27;3.3g,20.0mmol^H2S04(15毫升)中的溶液用发烟硝酸(20ml)和H2SO4(10mL)的溶液在0。C处理。反应混合物在125。C搅拌约4小时。反应混合物然后添加到冰且pH通过添加NaOH(4.0M)调节到7。所得的溶液用Et20萃取。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)干燥。减压除去有机物和通过ISCO系统(己烷-EtOAc)纯化而得到238mg的黄色固体。m/z193方法292-(三氟曱基)p比咬-4-胺4-硝基-2-(三氟甲基)吡啶(方法28;238mg，1.24mmol)和10%Pd/C(约50mg)在曱醇(15毫升)中的溶液用氬气气氛处理约3小时。反应混合物然后被滤过硅藻土和减压除去有机物，得到标题化合物(180mg,90%)。NMR:8.32(d,1H);6.90(s，1H);6.65(d,1H);4.42(s,2H).方法304-氨基-6-三氟曱基嘧啶4-氯-6-三氟曱基嘧啶(1.7g，9.9mmol)在CH3CN(50ml)中的溶液用250/。氨(水溶液)(80ml)处理。在25。C搅拌该混合物约12小时。反应混合物用H20猝灭和用EtOAc萃取。有机物用NaCl(饱和)并随后Na2S04(固体)千燥。减压除去有机物而得到1.5g(98。/。)的标题化合物，为白色固体。NMR:6.80(s，1H);7.52(brs,2H);8.49(s,1H).权利要求1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其中环A为碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R7的基团所取代；R1为碳上的取代基并且其选自卤素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R11的基团所取代；n选自0-4；其中R1的值可以相同或不同；R2选自氢、卤素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R14所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R15的基团所取代；X为NR16或O；R3和R6独立地选自氢、卤素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R3和R6彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R19所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R20的基团所取代；R4、R5和R16独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R16彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R21所取代；m为3；其中R6的值可以相同或不同；在式(I)中-NR5-和-CR3-之间的键“”是(i)单键，其中R5如上所定义，或(ii)双键，其中R5不存在；R10、R14、R19和R21独立地选自卤素基团、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a，其中a为0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R10、R14、R19和R21彼此独立地可任选在碳上被一个或多个R24所取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团所取代；R8、R9、R10、R13、R17、R18、R22和R23独立地选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30为氢、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基且s为0-2；R7、R11、R15、R20和R25独立地选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R24选自卤素基团、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基或杂环基。2.权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A为苯基、嘧啶基、环己基或吡啶基。3.权利要求1或2的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为碳上的取代基并且选自Cw烷基；其中W可任选在碳上被一个或多个RW所取代；其中R^选自囟素基团、氰基、AKCw烷基)氨基，〃AKCw烷基)2氨基或杂环基-R23-;其中RW可任选地在碳上被一个或多个R"取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可以任选地被选自R"的基团取代；R"是直接键；1124是杂环基；和R25是d—6烷基。4.权利要求1-3中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自l或2;其中W的值可以相同或不同。5.权利要求1-4中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中112为氬。6.权利要求1-5中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为NH。7.权利要求1-6中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中113为氢。8.权利要求1-7中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中116为氢。9.权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为Cw烷基。10.权利要求1-9中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(I)中-NR、和-CR、之间的键"\"是双键，其中RS不存在。11.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中环A为苯基、嘧啶基、环己基或吡啶基；W为碳上的取代基并且选自三氟曱基、l-曱基-l-氰基乙基、1-甲基哌。秦_4_基曱基、2-哌啶-l-基乙基氨基曱基、二甲基氨基曱基或吗啉代甲基；n选自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R2为氢；X为NH;R3和116为氬;R"为曱基；m为3;其中Rs的值可以相同或不同；在式(I)中-NRS-和-CR、之间的键"\，，是双键，其中RS不存在。12.—种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>氢唾唑啉-6-基)氨基]苯曱酰胺；4-曱基國3-[(3-甲基-4-氧代-3,4画二氢喹唑啉画6陽基)氨基]-N國[3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺；4-曱基-3-[(3-曱基-4-氧代曙3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]-N-[3-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]曱基卜5-(三氟甲基)苯基]苯曱酰胺；N-[3-[(二甲基氨基)曱基]國5國(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3曙[(3-甲基-4_氧代_3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯曱酰胺；4_甲基-3-[(3-曱基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]-N-[3-(吗啉-4-基曱基)-5-(三氟甲基)苯基]苯曱酰胺；N-{3-(l-氰基-1-甲基乙基)-5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基}一4-甲基-3-[(3-曱基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯甲酰胺；4-甲基-3■[(3-曱基-4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-6-基)氨基]-N-[3-(三氟甲基)环己基]苯曱酰胺；4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉醒6-基)氨基]-N-[6-(三氟曱基)嘧啶-4-基]苯曱酰胺；4-曱基-3-[(3-曱基-4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲基户比啶-4-基]苯甲酰胺。13.—种制备权利要求1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中除非另有特指，否则各变量如权利要求1中所定义，所述方法包括才法")使式(II)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>与式(III)的酸或其活化酸衍生物反应:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>与式(V)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(V)其中L为可置换基团；才法c)使式(VI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>才法。使式(iv)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L为可置换基团；与式(VII)的化合物反应:才法力对于其中W不为氢的式(I)的化合物；使其中R"为氢的式(I)的化合物与式cvm)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VIII)其中L为可置换基团和R"不为氢；才法e)对于其中X为NR"且R16为任选在碳上被一个或多个R21取代的-CH2-C2—6烷基的式(I)的化合物；使其中X为NR"且R"为氢的式(I)的化合物与式(IX)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IX)其中R"为任选在碳上被一个或多个R"取代的Cw烷基；才法/)对于其中X为NR"且R"不为氢的式(I)的化合物；使其中X为NR16且R16为氢的式(I)的化合物与式(X)的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(X)其中L为可置换基团和R"不为氢；和其后如果需要，贝'J:i)将式(i)的化合物转化为另一种式(i)的化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药学上可接受的盐。14.一种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。15.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。16.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。17.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。18.权利要求1-12中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤。19.一种在需要这种治疗的温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。20.—种在需要这种治疗的温血动物如人类中产生抗癌效果的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。21.—种在需要这种治疗的温血动物如人类中治疗黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如权利要求1-12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。22.—种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生B-Raf抑制作用的如权利要求1-12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。23.—种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的如权利要求1-12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。24.—种药学组合物，所述组合物包含与药学上可接受的稀释剂或载体结合的、用于治疗温血动物如人类中黑素瘤，乳头状甲状腺瘤，胆管癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴恶性肿瘤，在肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、曱状腺、肺和卵巢的原生及复发的实体瘤的如权利要求1-12中任一项所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。全文摘要本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，这些化合物或药学上可接受的盐具有B-Raf抑制活性，因此可将其抗癌活性用于人体或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的药学组合物以及涉及其在制造用于在温血动物如人类中产生抗癌效果的药物中的用途。文档编号C07D239/90GK101415688SQ200780012383公开日2009年4月22日申请日期2007年4月4日优先权日2006年4月5日发明者B·阿奎拉,P·利恩,T·庞茨申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司