专利名称：：抗凝化合物、组合物及其用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种抗凝化合物，具体涉及一种新的香豆素类衍生物。
背景技术：
：凝血功能的障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性疾病等严重危害人体健康的疾病。尽管目前有肝素和口服香豆素等药物可用于抗凝血，但这些药物自身存在的毒副作用一直是临床大夫头痛的问题。随着医药基础研究的不断推进，人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子以及相关受体的认识逐渐深入。以下是用于抗凝血作用的几种常用药物。凝血酶抑制剂。凝血酶是丝氨酸蛋白酶，它是凝血级联反应中的关键酶。凝血酶可以将可溶性的纤维蛋白原转变为不溶的纤维蛋白，还可激活凝血因子V、Vffl、XI和XD。静脉用肝素和口服香豆素都是常用的凝血酶间接抑制剂。随着对凝血酶三维结构的了解，陆续开发了一些与凝血酶特异性结合的直接抑制剂。RWJ-27755、阿加曲班、Hirugen、Aptamers、水蛭素以及水蛭素衍生多月太都是凝血酶的直接抑制剂能与催化位点结合。这些药物的主要优点是可以抑制与凝血块结合的凝血酶，但缺点是比较昂贵，而且半衰期比较短，只适用于急性治疗。阿加曲班已经上市用于治疗外周动脉阻塞性疾病以及急性心肌梗死。除了直接抑制凝血酶的活性之外，另外一个途径是开发凝血酶受体阻断剂。凝血酶可以通过细胞表面的凝血酶受体激活多种类型细胞，如血小板、血管平滑肌细胞等。由于凝血酶受体阻断剂并不影响纤维蛋白原-纤维蛋白途径，因此在完成特定的生物学作用时引起出血的可能性很小。现在开发的凝血酶受体阻断剂分为3类多肽类阻断剂、多肽模拟物阻断剂和非肽类受体阻断剂。Xa因子抑制剂。一个Xa因子可以催化138个凝血酶分子，因此Xa因子抑制剂是抗凝血药开发中一个诱人的方向。目前开发方向集中于非肽类、具有口服活性的Xa因子直接抑制剂。随着对Xa因子晶体结构的了解，一些位点选择性的抑制剂也在开发之中。组织因子抑制剂。组织因子(TF)是细胞因子超家族的一个成员，其存在于脉管系统外的某些细胞表面上。当血管损伤后，TF可以和血液中的Vn和VHa因子高特异性高亲和性结合，并进一步激活凝血酶。Vila因子是一种弱丝氨酸蛋白酶，但在和TF结合后其酶活性可以增强100万倍。一旦TF:Vila复合物形成，可以通过两种途径触发凝血级联反应。因此，抑制组织因子的活性也是抗凝血药的开发途径之一。目前还没有合成的TF抑制剂，但在内皮细胞上发现了生理性的TF通路抑制剂(TFPI)，其可以预防血栓形成。目前已经开发了基因重组的TFPI(rTFPI)，在动物模型上显示出预防急性血管内血栓形成的能力。另外，与凝血酶直接抑制剂不同，rTFPI并不引起出血时间的延长。纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂。血栓的形成和清除通过tPA和PAI-1之间的平衡来调节。前者介导纤溶酶的产生，后者是裂解纤维蛋白，是血管再通的关键因子。在一些病理情况下，如静脉血栓、不稳定心绞痛、急性心肌梗死，PAI-1的水平都有可能升高。直接注射溶栓药物，如链激酶、尿激酶以及tPA可能引起严重的出血不良反应，而通过抑制PAI-1来达到溶栓目的更安全。PAI-1抑制剂包括三类，一类是针对PAI-1基因的反义核酸抑制剂，一类是针对PAI-1蛋白的抗体，还有一类是可以结合PAI-1的小分子化合物。血小板膜gpIIb/IIIa受体拮抗剂。gpllb/ffla受体是纤维蛋白原整合素受体，纤维蛋白原a链的精氨酸-甘氨酸-天门冬氨酸(RGD)序列介导纤维蛋白原和gpIIb/IIIa受体的结合，这是血小板激活反应的最后一步。Centocor/礼来公司的血小板膜IIb/IIIa抑制剂一单克隆抗体ReoPro(Abciximab)是这一类药中的第一个成员。该药可以有效降低经皮冠状动脉成形术后的缺血并发症，虽然2001年7月报道的GUSTOIV-ACS临床试验结果表明Abciximab对不稳定心绞痛患者并无所预想的疗效，而且Abciximab针对急性心肌梗死的GUST0V试验也遭遇到失败(在该项试验中ReoPro与半剂量的Ret印lase联合应用治疗急性心肌梗死，但结果表明与全剂量Reteplase单独使用相比，联合治疗组30天死亡率并没有明显降低)。但作为新一类抗血小板药，Abciximab在某些适应证上疗效显著，是现有抗血小板药的有力竞争对手。其它gpIIb/IIIa受体拮抗剂含包括环七肽Eptifibatide和非肽类RGD序列模拟物替罗非班(Tirofiban)。Eptifibatide是从一种响尾蛇的毒液中提取的一种称为Barbourin的物质经合成制得，其可用于治疗不稳定型心绞痛和心肌梗死(MI)引发的并发症。替罗非班是由默克公司开发的非肽类血小板膜IIb/IIIa受体拮抗剂，用于治疗急性心肌梗死和不稳定性心绞痛，1998年5月在美国上市。口服血小板膜IIb/IIIa受体拮抗剂生物利用度不够理想，半衰期短，而且与受体的解离速度也快。二磷酸腺苷受体拮抗剂。二磷酸腺苷(ADP)存在于血小板细胞内的高密度颗粒内，当血小板发生凝聚反应时被释放，ADP可通过血小板膜上的ADP受体对血小板的形状以及生物学行为产生影响，从而进一步加速血小板的凝聚过程。血小板膜上有3种ADP受体，即P2Y1、P2Y12和P2X1。P2Y1存在于血小板和血管内皮细胞，而P2Y12仅存在于血小板膜上，因此P2Y12拮抗剂可以抑制血小板聚集而不影响ADP介导的血管反应。目前，P2Y12拮抗剂类药物有氯吡格雷(Clopidogrel)、噻氯匹定(Ticlopidine)以及CS-747。P2Y1拮抗剂也有显著的抗凝效应，目前这一类化合物包括A2P5P(2'，5，-二磷酸腺苷)和A3P5P(3，，5，-二磷酸腺苷)以及MRS-2197。虽然上述抗凝药物具有一定的抗凝效果，但是目前本领域还需要抗凝效果更好、副作用更少、毒性更小、使用更方便且制备容易的药物。
发明内容为了解决上述技术问题，本发明的发明人经过大量研究发现，一些香豆素类衍生物具有非常好的抗凝效果，且其副作用更少、毒性更小、使用更方便且制备容易。本发明提供了一种下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，式I式中Ri—R3是相同或不同的，各自选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C10烷基、取代或未取代的C1一C10垸氧基、取代或未取代的C6—C10芳基、取代或未取代的C3—C10环烷基和取代或未取代的杂芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1一C10烷基、C1一C10烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明的一个优选实例中，R,—R:,选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C6烷基、取代或未取代的C1一C6垸氧基、取代或未取代的C6—C8芳基、取代或未取代的C3—C6环垸基和取代或未取代的五元环或六元环杂芳基；在本发明的一个优选实例中，R优选选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的丙氧基、取代或未取代的丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡咯基。在本发明的一个优选实例中，所述取代基选自氢、氧、卤素、羟基、Cl一C6烷基、C1一C6垸氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基；在本发明的一个优选实例中，所述取代基更好选自氢、氧、卤素、羟基、C1一C4烷基、C1一C4垸氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明的一个优选实例中，所述取代基最好选自氢、氧、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和甲酰胺基。在本发明的一个优选实例中，所述化合物选自下式表示的化合物7本发明还提供了一种用于抗凝血的药物组合物，所述组合物包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。在本发明的一个优选实例中，所述药物组合物为粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服剂型。本发明还提供了一种本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗凝血药物中的用途。在本发明的一个优选实例中，所述抗凝血药物用于预防和治疗血栓栓塞性疾病；预防和治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成；预防和治疗心肌梗塞；预防血栓栓塞病患者的并发症及术后血栓并发症。图1是实施例1所得化合物(2)的核磁共振图。图2是实施例1中步骤(1)所得薄层层析图。图3和4是实施例1中步骤(2)所得薄层层析图。具体实施例方式目前商业上使用的一种抗凝药物是华法林，但是华法林过量使用易致各种出血。早期表现有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻衄、伤口出血经久不愈、月经量过多等。出血可发生在任何部位，特别是泌尿和消化道。肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下颅内血肿和穿剌部位血肿。偶见不良反应有恶心、呕吐、腹泻、瘙痒性皮疹、过敏反应及皮肤坏死。大量口服华法林甚至出现双侧乳房坏死、微血管病或溶血性贫血以及大范围皮肤坏疽；一次量过大的尤其危险。而且华法林对于个体差异较大，治疗期间应严密观察病情，并依据凝血酶原时间INR值调整用量。治疗期间还应严密观察口腔黏膜、鼻腔、皮下出血及大便隐血、血尿等，用药期间应避免不必要的手术操作，选期手术者应停药7天，急诊手术者需纠正PTINR值^L6，避免过度劳累和易致损伤的活动。若发生轻度出血，或凝血酶原时间已显著延长至正常的2.5倍以上，应即减量或停药。严重出血可静注维生素K11020mg，用以控制出血，必要时可输全血、血浆或凝血酶原复合物。本发明在华法林原有的化学结构基础上，根据构效关系进行结构修饰，以提高或保持华法林原由的抗凝和抗血小板聚集功能，同时降低毒副作用。华法林原有的治疗窗范围窄，而且个体差异较大。而华法林衍生物(香豆素衍生物)可以扩大治疗窗范围，从而降低毒副作用，保证用药的安全性。在本发明中，除非另有说明，"烷基"指CI-C10的取代或未取代、直链或支链垸基，较好是C1-C8、更好具有C1-C6、最好是C1-C4的取代或未取代、直链或支链垸基。在本发明中，除非另有说明，"烷氧基"指CI-C10的取代或未取代、直链或支链烷基，较好是C1-C8、更好是C1-C6、最好是C1-C4的取代或未取代、直链或支链烷基。在本发明中，除非另有说明，"卤"或"卤素"指氟、氯、溴和/或碘。在本发明中，除非另有说明，"卤代"表示被一个或多个卤原子取代，例如一卣代、二卤代、全卤代(例如全氟)等。在本发明中，除非另有说明，"芳香基"或"芳基"指具有C6-C20的取代或未取代芳香族基团，较好是C6-C16、更好是C6-C14、最好是C6-C10的取代或未取代的芳香族基团。例如苯基在本发明中，除非另有说明，"杂芳基"表示母环中具有一个或多个杂原子的芳基。所述杂原子可以是氧、硫和/或氮。在本发明中，除非另有说明，"酰基"表示下式的取代基-C(0)R"其中R为垸基。在本发明中，除非另有说明，"酰胺基"表示下式的取代基-C(0)NR2R3，其中&和R3可以是相同或不同的，各自表示氢、烷基、烷氧基等，且&和R3可以组合形成环。在本发明中，除非另有说明，"取代基"表示氢、氧、卤素、羟基、Cl一C10烷基、C1一C10烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明中，除非另有说明，百分含量以及份都表示重量。9除非另有所述，本发明所述的所有较佳技术方案可以任意方式组合，组合而成的这些技术方案均包括在本发明所要求保护的范围内。本发明提供了一种下式I表示的化合物，式中K,一R4是相同或不同的，各自选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C10垸基、取代或未取代的C1一C10烷氧基、取代或未取代的C6—C10芳基、取代或未取代的C3—C10环烷基和取代或未取代的杂芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1一C10垸基、C1一C10烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明中，R,—R,选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1—C10垸基、取代或未取代的C1一C10垸氧基、取代或未取代的C6—C10芳基、取代或未取代的C3—C10环烷基和取代或未取代的杂芳基。在本发明的一个优选实例中，R,—R3选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C6烷基、取代或未取代的C1一C6烷氧基、取代或未取代的C6—C8芳基、取代或未取代的C3—C6环烷基和取代或未取代的五元环或六元环杂芳基。在本发明的另一个优选实例中，Ri—R3选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C4烷基、取代或未取代的C1一C4烷氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环丙基和取代或未取代的五元环杂芳基。在本发明的另一个优选实例中，^一R3选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的丙氧基、取代或未取代的丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡咯基。10在本发明中，上述取代基可以是相同或不同，各自选自氢、氧、卣素、羟基、C1一C10垸基、C1一C10烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明的一个优选实例中，所述取代基选自氢、氧、卤素、羟基、Cl一C6垸基、C1一C6垸氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明的另一个优选实例中，所述取代基选自氢、氧、卣素、羟基、Cl一C4垸基、C1一C4垸氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。在本发明的另一个优选实例中，所述取代基选自氢、氧、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和甲酰胺基。在本发明的一个优选实例中，所述式I化合物表示的下式化合物本发明的化合物还包括上述化合物的药学上可接受的盐，例如钠盐、钾盐等。可以认为，本发明所述化合物的药学上可接受的盐也具有相同的技术效果。本发明另一方面提供了上述化合物在制备治疗和预防下列的药物中用途预防和治疗血栓栓塞性疾病；预防和治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成；预防和治疗心肌梗塞；预防血栓栓塞病患者的并发症及术后血栓并发症。本发明的化合物作用机制为竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用，因而具有抗凝和抗血小板聚集功能。本发明还提供了包含上述化合物的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式I所示的化合物以及治疗有效量的药学上可接受的载体。本发明所述的药物组合物可通过常规方法制成常用的药物剂型。常用的药物剂型包括粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服给药。对于口服给药，可使用片剂、锭剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒、糊剂、混悬剂、乳剂或者溶液剂。对于非胃肠道给药，可使用注射剂和输液剂。11对于关节内注射，可使用相应配置的混悬剂。对于肌肉内注射，可使用水溶液和油溶液或者混悬剂以及相应的ie存库制剂。对于体外局部用药，可使用洗剂、霜剂和凝胶剂等。本发明的活性化合物可以配制成口服给药，颊部给药，鼻内给药，非肠道给药(例如静脉注射，肌内或皮下给药)或直肠给药形式，或者配制成吸入或吹入的适当给药形式。本发明的活性成分还可以制成的缓释给药的制剂。对于口服给药，药物组合物例如可以采用片剂或胶囊的形式，使用药学上可接受的赋形剂通过常规方法制备。赋形剂例如有黏合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷基酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如滑石粉或氧化硅)；崩解剂(例如玉米淀粉或淀粉羟基乙酸钠)；或润湿剂(例如十二垸基硫酸钠)。片剂可以使用本领域公知的方法包衣。口服给药的液体制剂例如可以是溶液，糖浆或悬浮液，或者它们可以是干的产品，使用前用水或者其他适当的赋形剂制成液体制剂。这种液体制剂可以使用药学上可接受的添加剂使用常规的方法制备，所述添加剂如悬浮剂(例如山梨醇糖浆，甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水赋形剂(例如杏仁油，油状的酯或醇)；和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。对于颊部给药，组合物可以是常规方法制备的片剂或锭剂。本发明的活性化合物可以制成注射用的非肠道给药制剂，包括使用常规的插入导管或灌输方法给药的制剂。注射制剂以单位形式存在，例如安培或多剂量容器，其中加入防腐剂。这种组合物可以是在油或水赋形剂中的悬浮液，溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。另外活性成分可以是粉末形式，使用前用合适的赋形剂如无菌无热源的水配制成液体制剂。本发明的活性化合物还可以配制成直肠给药的组合物，例如栓剂或滞留的灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可油或甘油酯的灌肠剂。所用的活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明的化合物每天以约0.3-30rag/kg动物体重的剂量12给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-30mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.3-30mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗应答。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。通常，成年人的口服每日的合适临床剂量的选择范围为1-1000mg，优选为10-200mg，成人非口服的每日剂量为0.1-100mg，优选1-30mg。实施例实施例11、4-苯基-3-丁烯-2-酮(7)的制备苯甲醛(6)SCR，AR,d=1.044106.1230.5ml0.3mol1丙酮SCR,AR,d=0.79158.0888ml1.2mol4氢氧化钠SCR,AR40120g3mol10水蒸馏水1.08L将120g氢氧化钠溶于1.08L蒸馏水中制成10%的氢氧化钠水溶液，冰浴冷却至5。C，加入30.5ml苯甲醛和88ml丙酮，在510'C搅拌4小时，薄层层析显示反应完全。反应液用二氯甲垸萃取三次，合并有机层，然后用饱和氯化铵水溶液洗至中性，用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓縮得黄色油状物。将此粗产物减压蒸馏，收集106-108。C的馏分(约在3mmHg下)，在冰箱中放置一会全结成固体，最后得淡黄色固体(化合物(7))32g,收率74%。化合物(8)SCR,CP147.036g40.8mmol1化合物(7)146.078.6g58.8mmol1.44TritonBLancaster,40%inMeOH，d=0.92167.251.9ml4.08mmol0.1乙酸乙酯工业级重蒸40ml在100ml三口瓶中加入8.6g化合物(7)和40ml乙酸乙酯，搅拌溶解，然后加入6g化合物(8)、1.9mlTritonB，加热至回流。搅拌5小时后薄层层析显示反应不完全。冷至室温，有大量白色固体析出(含产物、原料及杂质)，减压浓縮除溶剂，所得粗产物用石油醚乙酸乙酯10:1过柱，浓縮所得产物还含有微量杂质，加入5ml乙醚浸泡，并用超声波超声一会即析出大量白色固体，最后干燥得白色固体(化合物(2))3.75g，收率31.3%。实施例2取SD大鼠随机分组，每组10只，雌雄各半。设阴性对照组。华法林钠为阳性对照药。于实验前37小时灌胃给药，剪断鼠尾采血，测凝血时间。受试药物溶解于0.5%CMC溶液中，实施例1所得化合物(2)的用量为lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30rag/kg、100mg/kg;阳性对照药用量为lmg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg，灌胃容积为10ml/kg，单次灌胃给药。阴性对照组给予等容量溶剂。以凝血时间为指标，进行t检验，比较组间差异的显著性。实施例所得化合物(2)的大鼠凝血时间结果见表1。阳性对照华法林钠的大鼠凝血时间结果见表2。表l化合物(2)的大鼠断尾凝血时间实验结果剂量(mg/kg)_凝血时间(S)阴性对照74±101154±55林3165±29**10180±43**30212±51**100188±69承承*p<0.05**p<0.01各组与阴性对照组比较(t检验)。表2华法林钠的大鼠断尾凝血时间实验结果齐U量(mg/kg)凝血时间(S)阴性对照74±101326±107科3301±57**10349±145**30259±126***p<0.05**p<0.01各组与阴性对照组比较(t检验)。实施例3取SD大鼠随机分组，每组4只，雌雄各半。设阴性对照组。华法林钠为阳性对照药。于实验前37小时灌胃给药，剪断鼠尾采血，测凝血时间。受试药物溶解于0.5y。CMC溶液中，实施例1所得化合物(2)和阳性对照药用量均为10mg/kg，灌胃容积为10ml/kg，单次灌胃给药。阴性对照组给予等容量溶剂。以凝血时间为指标，进行t检验，比较组间差异的显著性。受试药物的大鼠凝血时间结果见表3。_表3大鼠断尾凝血时间实验结果药品_凝血时间(S)阴性对照72±14阳性对照159±26**实施例1所得化合物(2)121±9***p<0.05**p<0.01各组与阴性对照组比较(t检验)实施例4取小鼠随机分组，每组10只，雌雄各半。禁食12小时(供水)。受试药物溶解于O.5y。CMC溶液中，两种药品用量均为20g/kg，40g/kg，灌胃容积为20nil/kg，单次灌胃给药。观察一周，记录死亡情况。药品名称给药剂量(g/kg)性别/死亡率(％)平均死亡率(%)实施例l所得化合物(2)3雌性0雄性8044.4<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>权利要求1.一种下式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，式I式中R1-R3是相同或不同的，各自选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的杂芳基；上述取代基可以是相同或不同，各自选自氢、卤素、羟基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于R—R:,选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的C1一C6烷基、取代或未取代的Cl一C6烷氧基、取代或未取代的C6—C8芳基、取代或未取代的C3—C6环垸基和取代或未取代的五元环或六元环杂芳基；R优选选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的丙氧基、取代或未取代的丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的呋喃基和取代或未取代的吡咯基。3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述取代基选自氢、氧、卤素、羟基、C1一C6烷基、C1一C6烷氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述取代基更好选自氢、氧、卤素、羟基、C1一C4烷基、C1一C4垸氧基、酰基、酰胺基、芳基和氰基。5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述取代基最好选自氢、氧、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和甲酰胺基。6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自下式表示的化合物7.—种用于抗凝血的药物组合物，所述组合物包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物为粒剂、粉剂、片剂、胶囊、糖浆、栓剂、注射剂、乳剂、酊剂、悬浮液、溶液的形式口服或非口服剂型。9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗凝血药物中的用途。10.如权利要求9所述的用途，其特征在于所述抗凝血药物用于预防和治疗血栓栓塞性疾病；预防和治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成；预防和治疗心肌梗塞；预防血栓栓塞病患者的并发症及术后血栓并发症。全文摘要公开了一种式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，包含该化合物或其药学可接受的盐的组合物，以及它们在抗凝血药物中的用途。文档编号C07D209/48GK101654427SQ20081004185公开日2010年2月24日申请日期2008年8月19日优先权日2008年8月19日发明者张跃良,健戴,沈康宁,良陈申请人:信谊药厂