专利名称：一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备的制作方法
技术领域：
本发明属抗生素药物的制备领域，特别是涉及一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备。
背景技术：
头孢替安盐酸盐是一个第二代注射用抗生素，临床使用其二盐酸盐(CefotiamDihydrochloride)与缓冲剂碳酸钠混粉制剂(商品名Pansporin)。本品对革兰氏阳性菌的作用与头孢唑啉相近，对大肠杆菌，克氏肺炎菌，奇异变形菌，嗜血杆菌有很强的抗菌作用。对拧檬酸杆菌，肠杆菌，吲哚阳性变形菌也有抗菌作用。
头孢替安盐酸盐的合成路线均以7-氨基头孢霉垸酸(7-ACA)为原料，其3位与1-(2-二甲胺乙基)-1、 2、 3、 4——四氨唑-5-硫醇(DMMT)的硫醇健反应一般在碳酸氢钠或二氯磷酸(二氯磷酸酐)，三氯醋酸，三氟化硼等催化下即可合成7-ACMT。
O
CH，OCCH，
no
COOH
(7-ACA)
CH2CH2(
CH3CH，
(DMMT)
CH。S-
COOH
N-
'N'
N
II
,N
CH2CH2N^
CH3CH，
(7-ACMT)
其7位氨基引入2-氨基-4-噻唑乙酰基的酰化反应一般有以下几种方法方法一先与4-氯-3-氧代丁酰氯(COBC)进行酰胺化反应，后再与硫脲反应闭环。JP52083871报导了此方法，二步反应总的总收率为50-60%，反应产物还需与DMMT再反应方法最终合成头孢替安，由于COBC很不稳定，不易运输，因此该方法不适用于工业生产。
NUN
C
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J
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2
H<formula>formula see original document page 5</formula>
方法二用氨基保护的ATA制备得ATC，再酰化7-ACMT制得带保护基的头孢替安， 最后用酸或酶脱去保护基得到头孢替安。USP441874报导了用ATA-2制得的ATC-2酰化 7-ACMT，所得产物用青霉素酰化酶脱保护基得到头孢替安的方法，用ATC-2合成头孢替 安二步反应的总收率为48-52%。 USP6787649报导了用ATA-1制备ATC-1，然后酰化 7-ACMT，所得产物用盐酸水解脱保护基制得头孢替安盐酸盐的方法，二步反应的总收率为 74%。
<formula>formula see original document page 5</formula>二种方法比较表明，虽然方法二比方法一合理，但接保护基和脱保护基均增加了操作 步骤，降低了收率又提高了生产成本。
第三，中国专利CN2007100368831公开了一种头孢替安盐酸盐的制备方法，该方法 以ATA为原料制备ATC.HCL晶体从而进一步合成头孢替安盐酸盐，在该过程中需要通入 氯化氢气体，因此对反应设备有很高的密闭要求，存在很大的安全隐患， 一旦设备出现问 题，就会对环境及操作人员造成相应的污染和危害，并且提高了生产成本。
上述三种合成方法都存在着一定的缺陷，迄今为止还没有采用液体氯化剂制备头孢替 安盐酸盐的设备和方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备头孢替安盐酸盐的方法及设备，该制备方 法具有收率高达87.6%，成本低，产品纯度达99.9%，适用于工业化生产等优点；本发明 的化学反应方程式如下<formula>formula see original document page 6</formula>(头孢替安二盐酸盐)
本发明的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，包括
(1)原料ATC.HC1的合成
将原料ATA.HC1投料于密闭容器中，加入溶剂后，降温至-10 l(TC，向其中滴入氯 化剂，然后加入催化剂，于-15 0。C反应2 4h，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；其中，ATA.HC1与溶剂的质量比为1: 5 8; ATA.HC1与氯化剂的摩尔比为1: 1~3;ATA.HCl与催化剂的摩尔比为1: 1~2;(2)原料7-ACMT的合成
将7-ACA与DMMT按摩尔比1: 1 1.5混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0 65'C反应l 2h，反应结束后降温20-25'C加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱调节pH至2.5 3.0，降温10 15。C，搅拌养晶2 3h，过滤，洗涤，得到7-ACMT氟硼酸盐；
其中，7-ACA与溶剂的质量比为1: 1.5 2.5;三氟化硼络合物与7-ACA的质量比3 5:1; 7-ACA与抗氧化剂的质量比为45-70: 1;
(3)头孢替安盐酸盐的合成
将上述7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HC1进行酰化反应，于-30 -10。C反应l 2h，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；
其中，7-ACMT与碱的的质量比为1.5 4: 1;碱与含水溶剂的质量比为1: 10~15;7-ACMT与ATC.HC1的质量比为1: 0.6 1. 5。所述步骤(1)中的密闭容器为搪玻璃反应罐；
所述步骤(1)中的溶剂为二氯甲垸、三氯甲垸、四氯化碳、二氯乙烷等；所述步骤(1)中的氯化剂为二氯亚砜、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等；
所述步骤(1)中的催化剂为N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲酰胺等；
所述步骤(2)中的溶剂为乙腈、二氯甲垸、乙酸乙酯等；
所述步骤(2)中的三氟化硼络合物为三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚、三氟化硼二甲酯等；
所述步骤(2)中的抗氧化剂为保险粉、焦亚硫酸钠、亚硫酸等；所述步骤(2)中的碱为氨水、碳酸氢钠、碳酸钠等；所述步骤(2)中的反应温度为30 35。C;
所述步骤(3)中的含水溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；其中，有机溶剂选自二氯甲垸、三氯甲垸、二氯乙烷、乙腈中一种或两种的混合物，有机溶剂与水的质量比为1~2.5:1;
所述步骤(3)中的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或三丁胺；所述步骤(3)中的亲水溶剂为乙醇、异丙醇或丙酮；
所述步骤(3)中的反应温度为-25 -2(TC。本发明的一种制备头孢替安盐酸盐的设备，其结构为由反应罐，第一高位槽，第二 高位槽，溶剂管，真空管，罐口，放料管和电动搅拌器，第一高位槽，溶剂管，真空管， 第二高位槽依次于反应罐上方连接反应罐，所述罐口位于反应罐上部，所述电动搅拌器固 定于反应罐正上部且其搅拌端插入反应罐罐内，所述放料管连接于反应罐下部放料口。
该反应罐为特殊材质的搪玻璃，该搪玻璃基体为低碳钢，釉料组成为60 70%SiO2 及添加的其他辅料如B203、 Al203、 Ti02、 Zr02、 ^05等，采用最高烧成温度低于870°C， 得到的耐酸碱搪玻璃面釉反应罐。反应溶剂(二氯甲烷)由管路直接真空抽入，固体原料 (ATA.HCI)从罐口加入，夹套降温后，通过高位槽加入氯化剂(二氯亚砜)，然后通过另 一高位槽加入催化剂(N，N-二甲基甲酰胺)，反应开始；反应结束后通过罐底放料罐放料 进入内衬聚四氟乙烯的晶体过滤器，抽滤得产品ATC.HCI。
基于反应物料的酸性较强的性质，反应设备选用特殊材质的搪玻璃反应罐，该反应罐 具有极耐强酸强碱的特性，且符合反应较低反应温度条件的需求；终产品ATC.HC1也具有 强酸性，在过滤时采用聚四氟乙烯内衬的晶体过滤器过滤，该过滤器具有耐强酸、耐腐蚀 的特点，符合产品要求；而气体参与的合成反应，要求设备有很强的密闭性，否则一旦泄 露会产生很大的危险；通入气体的量不好控制，液体参与反应可以直接称量或通过液位计 测量；气体进入反应，因为主反应为液态，气体与液体相互间的反应不充分，需要气体过 量很多才可以，这样势必造成很大的浪费，成本会相应的提高；另外通入气体参与反应， 多余的气体得加一套尾气吸收装置，废液还要进行另外处理。
本发明的头孢替安盐酸盐合成方法由原料ATA.HCI直接氯化产出ATC.HCl。 ATA.HCI 与氯化剂在催化剂的作用下直接生成ATC.HCl，反应状态为固液混合相，搅拌充分反应很 完全，反应容器使用搪玻璃反应罐，可密闭，液体物料通过高位槽或真空直接加入，安全 及环保性增强。 一步和二步产品均不需干燥，直接湿品投料进入下一反应，这在设备投入 及人工费用上就大大降低了生产成本(干燥设备的费用属于一次性投入，ATC.HCl属于强 酸性物质，它对干燥设备的要求较高，需要钛合金干燥器，约100万元/台，如果产量较大， 就需要四台这样的干燥器，大约400 500万元；7-ACMT的性质较温和，普通干燥箱即可， 约10万元/台，以同样四台计算，需投入40万元左右。对于干燥相应需要的人工费用约在 10元/公斤替安，按月产三吨替安，需要多耗费人工费约3万元，且湿品不存在粉尘污染 等问题，极大地保护了环境卫生。 有益效果
与现有技术特别是中国专利CN2007100368831相比，本发明的头孢替安盐酸盐合成方法由于优化了反应参数、采用了改进的设备，所以显著地提高了终产物的收率，其收率高达87.6%。而且，由此带来了较大的成本降低，减少了有害气体排放，对环境友好。更为重要的是，采用改进后的方法和设备，获得的产品纯度达99.9%，更加适用于工业化生产。
图1为搪玻璃反应罐的结构示意图；图2为气相反应容器的结构示意图。
具体实施例方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
(1) 原料ATC.HCl的合成
ATA.HC123.4g C0.12mo1)悬浮于128.0g三氯甲烷，降温到-5。C，加入二氯亚砜14.3g(0.12mol)，保持温度加入催化剂N,N-二甲基乙酰胺10.5g(0.12mo1)，降温-15。C搅拌反应2h，过滤，冷三氯甲垸150g分两次洗涤，得白色ATC.HC1结晶，得湿品35.4g;
(2) 原料7-ACMT的合成
7-ACA27.2g(0.1mo1)， DMMT17.30.g(0.1mol)悬浮于60g乙腈中，搅拌下加入三氟化硼乙醚90g， 30。C反应2h。反应毕降温2(TC加水110g，加入焦亚硫酸钠0.4g，滴加氨水至pH值2.5，降温10'C搅拌养晶2小时，过滤，丙酮150g洗涤，得湿品7-ACTM49.5g。
(3) 头孢替安盐酸盐的合成
将上述所得湿品7-ACTM 49.5g悬浮于95g水、95g乙腈、70g 二氯甲垸，降温0 5°C ，
加入19.6g三乙胺，溶解完全后降温到-20'C，加入一步所得湿品35.4g， -5 -20"反应1小时，反应毕加入卯g二氯甲烷、15g浓盐酸，搅拌10分钟，静止分层，水层加入26g浓盐酸，控制25 27。C，加入650g丙酮，0 5'C养晶2小时，过滤，150g丙酮分两次洗涤结晶，45'C真空干燥8.5小时得51.1g白色头孢替安二盐酸盐结晶性粉末(HPLC纯度98.8。/。，水份5.2%、丙酮0.67%)，收率85.6% (以7-ACA计)。实施例2
(1) 原料ATC.HCl的合成
ATA.HC123.4g (0.12mol)悬浮于187.2g 二氯甲烷，降温到10。C，加入草酰氯31.8g (0.26mol)，保持温度加入催化剂N，N-二甲基乙酰胺13.1g(0.15mo1)，降温0。C搅拌反应 4h，过滤，冷二氯甲垸155g分两次洗涤，得白色ATC.HC1湿品38g。
(2) 原料7-ACMT的合成
7-ACA27.2g(0.1mo1)， DMMT25.95g(0.15mol)悬浮于68.0g乙腈中，搅拌下加入三氟化 硼乙腈108.8g， 55。C反应lh。反应毕降温25r加水120g，加入保险粉0.55g，滴加氨水至 pH值3.0，降温15'C搅拌养晶3小时，过滤，丙酮200g洗涤。得湿品48g。
(3) 头孢替安盐酸盐的合成
将上述所得湿品48g悬浮于95g水、196g乙腈，降温0 5。C，加入27g三丁胺，溶
解完全后降温到-2(TC，加入一步所得湿品38g， 5 -15"C反应2小时，反应毕加入90g 二 氯甲烷、15g浓盐酸，搅拌10分钟，静止分层，水层加入26g浓盐酸，控制25 27'C， 加入650g丙酮，0 5'C养晶2小时，过滤，150g丙酮分两次洗涤结晶。45'C真空干燥6.5 小时得52.3g白色头孢替安二盐酸盐结晶性粉末(HPLC纯度99.0%，水份5.86%、丙酮 0.30%)，收率87.6% (以7-ACA计)。
实施例3
(1) 原料ATC.HC1的合成
ATA.HC123.4g C0.12mo1)悬浮于150.6g 二氯甲烷，降温到5。C，加入三氯氧磷27.6g (0.18moD，保持温度加入催化剂N,N-二甲基甲酰胺14.5g(0.20mo1)，降温-10。C搅拌反应 3h，过滤，冷二氯甲烷120g分两次洗涤，得白色ATC.HC1湿品34g;
(2) 原料7-ACMT的合成
7-ACA27.2g(0.1mo1)， DMMT18.16g(0.105mol)悬浮于50g乙腈中，搅拌下加入三氟化 硼乙腈130g， 35。C反应1.5h。反应毕降温20。C加水120g，加入保险粉0.6g，滴加氨水至 pH值2.8，降温1(TC搅拌养晶2小时，过滤，丙酮150g洗涤。得淡黄色湿品51g;
(3) 头孢替安盐酸盐的合成
将上述所得51g湿品悬浮于98g水、155g乙腈，降温0 5。C，加入17.2g三乙胺，溶解完全后降温到-2(TC，加入一步所得湿品34g， -20 -25。C反应1小时，反应毕加入90g 二氯甲垸、15g浓盐酸，搅拌10分钟，静止分层，水层加入26g浓盐酸，控制25 27。C， 加入650g丙酮，0 5'C养晶2小时，过滤，150g丙酮分两次洗涤结晶。45。C真空干燥7 小时得51.7g白色头孢替安二盐酸盐结晶性粉末(HPLC纯度99.9。/。)，水份5.40%、丙酮 0.5%)收率86.6% (以7-ACA计)。
权利要求
1.一种制备头孢替安盐酸盐的方法，包括(1)原料ATC.HCl的合成将原料ATA.HCl投料于密闭容器中，加入溶剂后，降温至-10～10℃，向其中滴入氯化剂，然后加入催化剂，于-15～0℃反应2～4h，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；其中，ATA.HCl与溶剂的质量比为1∶5～8；ATA.HCl与氯化剂的摩尔比为1∶1～3；ATA.HCl与催化剂的摩尔比为1∶1～2；(2)原料7-ACMT的合成将7-ACA与DMMT按摩尔比1∶1～1.5混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0～65℃反应1～2h，反应结束后降温20～25℃加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱调节pH至2.5～3.0，降温10～15℃，搅拌养晶2～3h，过滤，洗涤，得到7-ACMT氟硼酸盐；其中，7-ACA与溶剂的质量比为1∶1.5～2.5；三氟化硼络合物与7-ACA的质量比3～5∶1；7-ACA与抗氧化剂的质量比为45～70∶1；(3)头孢替安盐酸盐的合成将上述7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl进行酰化反应，于-30～-10℃反应1～2h，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶；其中，7-ACMT与碱的的质量比为1.5～4∶1；碱与含水溶剂的质量比为1∶10～15；7-ACMT与ATC.HCl的质量比为1∶0.6～1.5。
2. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(1) 中的密闭容器为搪玻璃反应罐。
3. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(1) 中的溶剂为二氯甲垸、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙垸；氯化剂为二氯亚砜、五氯化磷、 三氯氧磷、草酰氯；催化剂为N，N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或甲酰胺。
4. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(2)中的溶剂为乙腈、二氯甲垸或乙酸乙酯；三氟化硼络合物为三氟化硼乙腈、三氟化硼乙醚 或三氟化硼二甲酯；抗氧化剂为保险粉、焦亚硫酸钠或亚硫酸；碱为氨水、碳酸氢钠或碳 酸钠。
5. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(2) 中的反应温度为30 35°C。
6. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(3)中的含水溶剂为有机溶剂与水的混合溶剂；其中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲垸、二氯乙烷、乙腈中的一种或两种的混合物，有机溶剂与水的质量比为1~2.5: 1。
7. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(3)中的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺或三丁胺；亲水溶剂为乙醇、异丙醇或丙酮。
8. 根据权利要求1所述的一种制备头孢替安盐酸盐的方法，其特征在于所述步骤(3)中的反应温度为-25 -20'C。
9. 一种制备头孢替安盐酸盐的设备，由搪玻璃反应罐(1)，第一高位槽(2)，第二高位槽(6)，溶剂管(3)，真空管(4)，罐口 (7)，放料管(8)和电动搅拌器(5)，其特征在于所述第一高位槽(2)，溶剂管(3)，真空管(4)，第二高位槽(6)依次于搪玻璃反应罐(1)上方连接搪玻璃反应罐(1)，所述罐口 (7)位于搪玻璃反应罐(1)上部，所述电动搅拌器(5)固定于搪玻璃反应罐(1)正上部且其搅拌端插入搪玻璃反应罐(1)罐内，所述放料管(8)连接于搪玻璃反应罐(1)下部放料口。
全文摘要
本发明涉及一种头孢替安盐酸盐的制备方法及设备，包括(1)将原料ATA.HCl加入溶剂后，滴入氯化剂，然后加入催化剂，于-15～0℃反应2～4h，反应结束后滤出ATC.HCl结晶；(2)将7-ACA与DMMT混合于溶剂中，加入三氟化硼络合物，于0～65℃反应1～2h，反应结束后加水水解，加入抗氧化剂，然后滴碱，降温搅拌，得到7-ACMT氟硼酸盐；(3)将7-ACMT加碱溶于含水溶剂中，加入ATC.HCl进行酰化反应，于-30～-10℃反应1～2h，反应结束后分出有机相，在水相中加入浓盐酸，加入亲水溶剂，析出头孢替安盐酸盐结晶。该制备方法具有收率达87.6％，成本低，产品纯度达99.9％，适用于工业化生产等优点。
文档编号C07D501/00GK101648961SQ20091019456
公开日2010年2月17日 申请日期2009年8月25日 优先权日2009年8月25日
发明者刘雪松, 孙翠玲, 勇 张, 王宝宇, 飞 赵, 赵玉新, 郭云波, 黄宇红 申请人:哈药集团制药总厂