专利名称：一种合成氟代含氮杂环化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种合成氟代含氨杂环化合物的方法，是从烯烃制备氟代含氮;杂环的方法。
:兀
背景技术：
含氮杂环广泛的用于医药、农药和材料等领域，通过将氟离子的引入医药，农药和生物分子，可以极大地提高药物的活性，提高药效。而在材料分子中引入氟原子，可以极大提高材料的性能。比如，通过SciFinder检索，发现大量专利中描述的药物及其先导化合物中含有氟代含氮杂环。然而，目前合成这样的氟代含氮杂环还是通过经典的氟化反应，比如利用DAST对醇的氟化，但是该反应存在选择性的问题。(SynLett2007，263 ; Eur丄Org.Chem.2007， 4224-4234)
发明内容
本发明解决的问题是一种合成氟代含氮杂环化合物的方法，利用无机氟盐，通过对烯烃的双官能化在直接构建杂环分子的同时引入氟原子，高效、高选择性的合成氟代杂环分子。由于使用的无机氟盐，反应中不涉及到有毒的氟化试剂，而且该反应是在常温下进行的，条件非常温和。反应的原料也很容易合成得到，这个反应是以氟化银为氟源，碘苯季戊酸为氧化剂，通过加入催化量的醋酸钯，实现烯烃的胺氟化反应来构建氟代含氮六元杂环。
本发明的典型反应可以用如下反应式表示
<formula>formula see original document page 3</formula>
其中<formula>formula see original document page 3</formula>，所述的Ph表示苯基，Me表示甲基，Ts表示对甲基苯磺酰基；Ns表示对硝基苯本发明的底物可以有下面方法得到(参见文献J.Am.Chem.Soc.， 2006， 128，
4246 4247)。1) LDA, THF,-78。C R2 2)aliyl bromide, THF, -78。p
R々cn 3)UAIH4, Et20, 0°C
4)TsCI or NsCI, CH2CI2, r.t 采用本发明的方法，在室温和腈类溶剂中，存在或不存在干燥剂时，用金属钯
盐，三价碘化合物，无机氟盐和烯烃底物反应5-24小时；所述的烯烃底物、金属钯盐、
干燥剂、三价碘化合物、无机氟盐的摩尔比为i : o.oi-o.i : o-ioo : 1-5 : 1-5;反应中
加入干燥剂将有助于提高收率。所述干燥剂是硫酸镁、硫酸钠或分子筛等，推荐用量摩
尔比为1-10。所述的无机氟盐可以是氟化银、氟化铯或氟氢化钾(KHF2)等。所述的烯烃底物为1) 》關成l^JL 其中RI = H、 Ph或Me, R2 = H、 Ph或Me， R = Ts或Ns ; Ts表示对甲基苯磺酰基；Ns表示对硝基苯磺酰基。
优选的条件是0.2mmol底物烯烃，lOmol % Pd(OAc)2， 200mol % PhI(OCOtBu)2， 50mgMgSO4和3当量的AgF，乙腈作为溶剂，在室温下搅拌24小时即可 得到产物、其中'Bu表示叔丁基。反应完毕后，过滤，固体用二氯甲烷淋洗，合并滤液， 浓縮后用硅胶柱层析，得到产品。 采用本发明的方法，可以用较易合成的底物，在温和(室温)的条件下，通过简 单的操作，实现氟代含氮六元杂环的合成，步骤简单，选择性好，产率高。
具体实施例方式
通过下述实例将有助于本发明，但并不限制本发明的内容。
实例1:>(^的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2， 125.9mg(1.0mmo1)的AgF， 100mg的MgSO;以及烯烃^JCN, 53.4mg(0.2mmo1)加入 反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷
洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到47.911^产物>[^ 收率为84%。 'HNMR(400M， CDC13， TMS)，S 7.65(d， J = 8.0Hz， 2H)， 7.34(d， J = 8.0Hz， 2H)， 4.77(dm， J = 47.6Hz， 1H)， 3.61(ddd， J = 13.6， 11.2， 3.6Hz， 1H)， 2.62(ddd， J=11.2， 7.6， 7.6Hz， 1H)， 2.97(d， J=11.2Hz， 1H)， 2.44(s， 3H)， 2.38(d， J=11.2Hz， 1H)， 1.72(ddd， J = 16.8， 13.2， 4.0Hz， 1H)， 1.35(ddd， J = 12.8， 12.8， 8.8Hz， 1H)， 1.03(d， J = 3.6Hz， 6H).13C NMR(100M， CDC13)，S 143.66， 133.24， 129.70， 127.45， 85.55(d， J = 231.9Hz)， 56.58(d， J = 1.5Hz)， 49.66(d， J = 38.0Hz)， 42.55(d， J = 23.6Hz)， 31.74(d， J = 9.9Hz)， 27.68(d， J = 2.4Hz)， 25.90， 21.47.19F NMR(376M， CDC13)，S -183.16(d， J = 45.5Hz).HRMS : m/z(ESI)计算值(calculated) [C!4H2。FiNi02SiH+] : 286.1272，实测值(measured) : 286.1276.
实例2 : ^Q^的合成(没有MgS04)将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(OC(yBu)2， 125.9mg(1.0mmo1)的AgF，烯烃^^^JCwrs 53.4mg(0.2mmo1)加入反应管中，然后加入 lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷洗，合并滤液，浓
縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到3911^产物:^收率为69%。
实施例3 : 的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2， 125.9mg(1.0mmo1)的AgF， 100mg的MgSO;以及烯烃^^Jo飾59.7mg(0.2mmo1)加入 反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷
洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到46.8mg产物^(^
收率为74%。 'HNMR(400M， CDC13， TMS)， S 8.39(d， J = 8.8Hz， 2H)， 7.96(d， J = 8.8Hz， 2H)， 4.80(dm， J = 47.2Hz， 1H)， 3.56(ddd， J = 16.0， 11.6， 4.0Hz， 1H)， 2.97(d， J=11.6Hz， 1H)， 2.89(ddd， J = 11.6， 7.6， 7.6Hz， 1H)， 2.61(d， J = 12.0Hz， 1H)， 1.71(ddd， J = 20.4， 13.6， 4.0Hz， 1H)， 1.46(ddd， J = 12.8， 12.8， 8.0Hz， 1H)， 1.03(s， 6H).13CNMR(100M， CDC13)， S 150.18， 142.90， 128.57， 124.36， 85.38(d， J = 175.5Hz)， 56.57， 49.46(d， J = 28.3Hz)， 42.22(d， J = 17.8Hz)， 31.76(d， J = 6.9Hz)， 27.40(d， J = 2.2Hz)， 26.14.19F NMR(376M， CDC13)， S-182.60(d， J = 42.9Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[CuH"FiN204SiNa+] : 339.0785， measured : 339.0792.
T经 实施例4 : a的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2， 125.9mg(1.0mmo1)的AgF， lOOmg的MgSO;以及烯烃^^^^^隨4 47.9mg(0.2mmo1) 加入反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二 氯甲烷洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到41.1mg产物
一N
a收率为80 %。 NMR(400M， CDC13， TMS)，S 7.66(d， J = 8.4Hz， 2H)， 7.33(d， J =
8.4Hz， 2H)， 4.67(dm， J = 46.8Hz， 1H)， 3.38(ddd， J = 18.4， 11.6， 2.8Hz， 1H)， 3.12(m， 1H)， 2.99(ddd， J = 11.2， 7.2， 7.2Hz， 1H)， 2.89(m， 1H)， 2.44(s， 3H)， 1.85(m， 2H)， 1.63(m， 2H).13C NMR(100M， CDC13)， 5 143.66， 133.31， 129.69， 127.53， 85.68(d， J = 175.5Hz)， 49.57(d， J = 27Hz)， 45.67， 29.20(d， J = 20.1Hz)， 21.45， 21.08(d， J = 6.7Hz).19F NMR(376M， CDC13)， S .182.72(m).HRMS : m/z(ESI) calculated[Ci2H化FiNi02SiH+] : 258.0959， measured : 258.0962.
实施例5 : 的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2，125.9mg(1.0mmo1)的AgF， 100mg的MgS04以及烯烃54$# \30"* 78.3mg(0.2mmol)加入反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到68.0mg产物
T錢
收率为83%。 NMR(400M， CDC13， TMS)，S 7.65(d， J = 8.4Hz， 2H)， 7.47(d， J =
8.4Hz， 2H)， 7.36-7.12(m， 5H)， 4.55(dm， J = 47.2Hz， 1H)， 4.50(d， J = 12.4Hz 1H)，4.03(m， 1H)， 2.96(m， 1H)， 2.42(s， 3H)， 2.40(d， J = 13.2Hz， 1H)， 2.29(ddd， J =10.0， 10.0， 6.4Hz， 1H)， 2.15(ddd， J = 11.2， 11.2， 11.2Hz， 1H).13C NMR(100M，CDC13)， S 145.39， 144.06， 143.12， 132.15， 129.89， 128.67， 128.59， 127.75， 127.71，126.87， 126.51， 126.41， 85.60(d， J = 172.4Hz)， 53.84， 49.82(d， J = 30.7Hz)，46.44(d， J = 10.8Hz)， 41.05(d， J = 19.0Hz)， 21.53. 19FNMR(376M， CDC13)， S-185.52(d， J = 47.0Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[C24H24FiN"2SiNa+] : 432.1418， measured : 432.1404.实施例6 :广i和r ，的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2，
125.9mg(1.0mmo 1)的AgF， lOOmg的MgSO;以及烯烃^^JL^馳50.7mg(0.2mmo1)
加入反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法依次得到产
T想 T，
自
物cis-product厂"]24. lmg和trans-product f" ， 24.0mg(比例约为1 : 1)，总收
率为89 %。
Cis-product : NMR(400M， CDC13， TMS)，S 7.67(d， J = 8.4Hz，2H)， 7.33(d， J = 8.4Hz， 2H)， 4.77(dm， J = 46.4Hz， 1H)， 3.89(ddd， J = 11.6，11.6， 3.2Hz， 1H)， 3.65(dd， J = 8.0， 1.2Hz)， 2.58(ddd， J = 35.6， 13.2， 2.0Hz，1H)， 2.43(s， 3H)， 2.15-1.95(m， 3H)， 1.2-1.0(m， 1H)， 0.89(d， J = 6.4Hz， 3H).13CNMR(100M， CDC13)，S 143.50， 133.77， 129.61， 127.58， 85.22(d， J = 175.5Hz)，52.08， 49.00(d， J = 21.5Hz)， 36.50(d， J = 20.8Hz)， 25.43， 21.48， 18.46.19FNMR(376M， CDC13)， S -183.95(dddt， J = 10.9， 34.6， 40.6， 75.2Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[Ci3H化FiN"2SiH+] : 272.1115， measured: 272.1121.Trans-product :丄H NMR(400M， CDC13， TMS)， S 7.65(d， J = 8.0Hz， 2H)，7.34(d， J = 8.0Hz， 2H)， 4.62(dm， J = 48.4Hz， 1H)， 4.03(m， 1H)， 3.64(m， IH)，2.45(s， 3H)， 2.20-2.12(m， 2H)， 1.88-1.78(m， 2H)， l.OO(m， IH)， 0.94(d， J = 6.4Hz，3H).13C NMR(IOOM， CDC13)，S 143.81， 133.12， 129.78， 127.55， 86.92(d， J =174.5Hz)， 52.20(d， J = 1.5Hz)， 49.40(d， J = 3UHz)， 38.80(d， J = 17.4Hz)， 29.08(d，J=10.6Hz)， 21.52， 18.38.19FNMR(376M， CDC13)， S-180.80(d， J = 44.0Hz).HRMS :m/z(ESI)calculated[CuHi8FiNi02SiH+] : 272.1115， measured: 272.1125. 实施例7: jfNl和 〔1的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2，125.9mg(1.0mmo1)的AgF， lOOmg的MgSO;以及烯烃^x^Jk^隱,63.1mg(0.2mmo1)加
入反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法依次得到产物
T理 ￡8
cis-product j"1 18.3mg和t rans-product 「"[ 18.4mg(比例约为1 : 1)，总收率为55%。 Cis-product : NMR(400M， CDC13， TMS)， S 7.67(d， J = 8.4Hz， 2H)，7.35-7.14(m， 7H)， 4.90(dm， J = 46.8Hz， 1H)， 4.13(m， 1H)， 3.92(m， 1H)， 3.25(m，1H)， 2.62(ddd， J = 37.6， 13.2， 1.6Hz， 1H)， 2.43(s， 3H)， 2.42(m， 1H)， 2.24(m，1H)， 1.70(m， 1H).13C NMR(100M， CDC1 3)， S 143.64， 141.17， 133.80， 129.69，128.76， 127.65， 127.26， 127.10， 85.01(d， J=166.9Hz)， 51.57， 48.90(d， J = 21.5Hz)，36.15， 34.95(d， J = 21.6Hz)， 21.53.19F NMR(376M， CDC13)， S .184.50(dddt， J =10.9， 38.0， 41.7， 79.7Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[Q8H2。FiNi02SiH+] : 334.122，measured: 334.1274. Trans-product: NMR(400M， CDC13， TMS)， S 7.64(d， J = 8.0Hz，2H)， 7.36-7.15(m， 7H)， 4.78(dm， J = 48.4Hz， 1H)， 4.20(m， 1H)， 3.87(m， 1H)，2.96(m， 1H)， 2.44(s， 3H)， 2.40(m， 1H)， 2.25(ddd， J = 10.4， 10.4， 4.0Hz， 1H)，2.15(dd， J = 10.4， 10.4Hz， 1H)， 1.64(m， 1H).13C NMR(100M， CDC13)， 5 143.96，140.14， 133.09， 129.85， 128.82， 127.57， 127.46， 127.10， 86.92(d， J = 175.5Hz)，52.00， 49.50(d， J = 31.5Hz)，御6(d， J = 10.4Hz)， 36.95(d， J = 18.6Hz)， 31.57，27.05， 21.53.19F NMR(376M， CDC13)， S-181.2(dm， J = 47.4Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[Ci8H2。FMOAH+] : 334.1272， measured: 334.1275.
T霹 J 实施例8 : fY、及HT，的合成
、将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2，
125.9mg(1.0mmo1)的AgF， 100mg的MgS04以及烯烃j58.7mg(0.2mmo1)加 入反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法依次得到产物
T霧 Ts
cis-product Q^X 40.6mg和trans-product Q^). 13.5mg(比例为3 : 1)，总收率为87%。Cis-product : NMR(400M， CDC13， TMS)，S 7.73(d， J = 8.4Hz， 2H)，7.28(d， J = 8.4Hz， 2H)， 4J5(dm， J = 49.2Hz， 1H)， 4.03(m， 1H)， 3.28(ddd， J=24.4， 14.4， 3.6Hz， 1H)， 2.75(ddd， J = 10.8， 10.8， 3.6Hz， IH)， 2.43(s， 3H)，2.25(m， IH)， 1.86(m， IH)， 1.80-1.62(m， 4H)1.43(m， IH)， 1.30-1.10(m， 3H)，0.96(m， 1H).13CNMR(100M， CDC13)， 5 143.13， 138.25， 129.57， 127.02， 85.70(d， J =174.9Hz)， 63.57， 48.45(d， J = 25.3Hz)， 36.01(d， J = 21.5Hz)， 35.54， 32.64， 31.39，25.61， 25.24， 21.44.19F NMR(376M， CDC13)，S .180.90(dddt， J = 13.1， 17.6， 38.0，66.6Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[C!6H22F!N!02S!Na+] : 334.1248， measured: 334.1261.
Trans-product :丄H NMR(400M， CDC13， TMS)， S 7.67(d， J = 8.0Hz， 2H)，7.30(d， J = 8.0Hz， 2H)， 4.68(dm， J = 44.4Hz， 1H)， 4.28(m， 1H)， 2.86(ddd， J =12.4， 8.4， 6.8Hz， 1H)， 2.45(m， 1H)， 2.43(s， 3H)， 2.20(m， 1H)， 2.10(m， IH)，1.84-1.36(m， 5H)， 1.22-1.00(m， 4H).13C NMR(IOOM， CDC13)，S 143.26， 137.24，129.59， 127.21， 87.30(d， J = 176.0Hz)， 64.20， 51.50(d， J = 29.6Hz)， 39.13(d， J =9.1Hz)， 38.10(d， J = 17.5Hz)， 33.03， 31.11， 25.69， 25.08， 21.50.19F NMR(376M，CDC13)，S-175.15(dm， J = 50.7Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[Ci6H22FiN"2SiH+]:312.1428， measured : 312.1430. 实施例9 : ^^f和^J^F的合成将4.5mg(0.02mmo1)的Pd(OAc)2， 162.5mg(0.4mmo1)的Phl(0C(yBu)2，125.9mg(1.0mmo1)的AgF， 100mg的MgS04以及烯烃^^CNH"^56.3mg(0.2腿o1)加入反应管中，然后加入lml无水乙腈，在室温下搅拌24小时。然后过滤，固体用二氯甲烷
洗，合并滤液，浓縮，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到产物34.7mg
t豕
和^^C^T^(两产物无法分开比例为5 : i)，总收率为55%。major: 'HNMR(400M， CDC13， TMS)，S 7.66(d， J = 8.0Hz， 2H)， 7.31(d，J = 8.0Hz， 2H)， 4.85(dm， J = 46.8Hz， 1H)， 3.62(ddd， J = 18.4， 14.4， 6.4Hz，1H)， 3.10(d， J = 14.4Hz， 1H)， 3.03(ddd， J = 19.6， 14.0， 6.4Hz， 1H)， 2.72(d，J = 14.4Hz， 1H)， 2.43(s， 3H)， 2.05-1.82(m， 2H)， 140-1.20(m， 2H)， 1.03(s， 3H)，0.96(s， 3H).13CNMR(100M， CDC13)， S 143.44， 133.59， 129.73， 127.18， 90.80(d， J =170.6Hz)， 61.59， 54.50(d， J = 3UHz)， 34.39， 33.73(d， J = 6.8Hz)， 27.83， 27.50(d，J = 20.4Hz)， 26.36， 21.49.19F NMR(376M， CDC13)，S-174.22(ddt， J= 16.5， 45.1，62.4Hz).4m-minor : 'HNMR(400M， CDC13， TMS)， S 7.69(d， J = 8.0Hz， 2H)， 7.29(d，J = 8.0Hz， 2H)， 4.40(dm， J = 46.4Hz， 1H)， 4.33(m， 1H)， 4.26(m， IH)， 3.35(m，IH)， 3.23(m， IH)， 2.42(s， 3H)， 1.45-1.30(m， 2H)， 1.23-1.10(m， 2H)， 0.90(s， 3H)，0.88(s， 3H).13C NMR(IOOM， CDC13)，S 143.04， 135.58， 129.50， 127.04， 81.43(d， J=173.7Hz)， 52.17， 50.84(d， J = 21.3Hz)， 41.98， 32.51， 30.16， 28.77， 23.20.19FNMR(376M， CDC13)， S -223.52(dt， J = 19.2， 48.5Hz).HRMS : m/z(ESI)calculated[Ci5H22FiNi02SiH+] : 300.1428， measured: 300.1419.
权利要求
一种合成氟代含氮的杂环化合物的方法，其特征是在室温、腈类溶剂中以及存在或不存在干燥剂时，用金属钯盐，三价碘化合物，无机氟盐和烯烃底物反应5-24小时；所述的烯烃底物、金属钯盐、三价碘化合物、干燥剂、无机氟盐的摩尔比为1∶0.01-0.1∶1-5∶0-100∶1-5；所述的烯烃底物为1)其中R1＝H、Ph或Me，R2＝H、Ph或Me，R＝Ts或Ns；所述的Ts表示对甲基苯磺酰 基；Ns表示对硝基苯磺酰基。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的金属钯盐为醋酸钯、氯化钯或三氟醋 酸钯。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的三价碘是碘苯醋酸、碘苯季戊酸或碘 苯苯甲酸。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的腈类溶剂是乙腈、丙腈或苯甲腈，它 们经过CaH2干燥处理。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的烯烃底物、金属钯盐、三价碘化合物、干燥剂、无机氟盐的摩尔比为i : o.oi-o.i : l-5 : i-io。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的干燥剂是硫酸镁、硫酸钠或分子筛。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的无机氟盐是氟化银、氟化铯或氟氢化钾。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征是反应结束后产物经过过滤除去不溶物，溶剂 洗涤，浓縮和柱层析分离。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征是反应产物是氟代的单环和双环的含氮杂环。
全文摘要
本发明涉及一种合成氟代含氮杂环化合物的方法，从简单的含氮的烯烃出发，在金属催化下，利用高价的碘化合物为氧化剂，利用无机氟盐为氟源，通过烯烃的氟胺化反应，高选择性的得到含氟的六氢吡啶类化合物。
文档编号C07D211/00GK101691319SQ20091019723
公开日2010年4月7日 申请日期2009年10月15日 优先权日2009年10月15日
发明者刘国生, 吴涛 申请人:中国科学院上海有机化学研究所