专利名称：选择性seprase抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明总体涉及可用作抑制s印rase酶活性的治疗制剂、或用作结合到s印rase 的放射性药剂的小分子s印rase抑制剂，因此使表达s印rase的组织能够成像或使放疗能够传递到表达s印rase的肿瘤组织。
背景技术：
Seprase,又被称为成纤维细胞活化蛋白(FAP-α )，是一种属于脯氨酰肽酶家族的跨膜丝氨酸肽酶。脯氨酰肽酶家族包括丝氨酸蛋白酶，其在脯氨酸之后切割肽基板。 Seprase表达于上皮癌，并且牵涉到细胞外母体重塑、肿瘤生长和转移。脯氨酰肽酶家族包括酶，例如但不限于二肽基肽酶-IV (DPP-IV)、DPP-VII、 DPP-VIII、DPP-IX、脯氨酰寡肽酶(POP)、酰基肽水解酶和脯氨酰羧基肽酶。这些酶的结构在 N端不同，但是均具有含有催Kkr、Asp和His残基的C端α β-水解酶区域。与s印rase 相似，人的DPP-IV基本上表达于肠刷状缘膜和肾上皮细胞，并瞬时表达于活化T细胞和迁移内皮细胞。癌症细胞表面不同蛋白质的表达提供了通过探测表型特性和肿瘤生化组成和活性来诊断和表征疾病的机会。选择性结合于特定肿瘤细胞表面蛋白质的放射性分子可以使用无创成像技术，例如分子成像或核医学，来检测肿瘤相关蛋白质的存在和数量。这种方法可提供与疾病诊断和程度、预测和治疗处理选择有关的重要信息。例如，治疗可通过放射性药剂的使用来实现，该药剂不仅能够成像疾病，还能够将治疗用放射性核素传递到患病组织。肿瘤中wprase的表达使其成为一个有吸引力的目标以开拓无创成像和靶向治疗。此外，既然s印rase具有二肽基肽酶和内肽酶双重活性，而DPP-IV仅表现出二肽基肽酶活性，那么选择性seprase抑制剂将有利于减少不必要的副作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种小分子seprase抑制剂，其用作治疗制剂或被用作供诊断成像和通过seprase过度表达表征的疾病治疗的放射性药剂。放射性药剂包括含有能够选择性抑制seprase的功能性脯氨酸片断的配合物或化合物、和适用于放射线成像和/或放射线治疗的放射性核素。在一方面，提供一种式I配合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐
权利要求
1.式I配合物、其立体异构体或药学上可接受的盐
2.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素选自锝-99m、锝-94、铼-186、铼-188、 镥-177、镥-170、钇-90、铟-111、镓-67、镓-68、铜-62、铜-64、铜-67、铋-212、砹-211、 锶-89、钬-166、钐-153、钯-100、钯-109、铅-212、铑-105 和钌-95。
3.如权利要求1的配合物，其具有式I-a结构
4.如权利要求1的配合物，其具有式I_b结构
5.如权利要求1的配合物，其具有式I-c结构其中
6.如权利要求1的配合物，其具有式I-d结构其中
7.如权利要求1的配合物，其具有式I-e结构
8.如权利要求7的配合物，其中化和R8’为(CH2)dC(O)N((CH2)dCO2H)20
9.如权利要求8的配合物，其中R8和IV为CH2C(O)N(CH2CO2H)20
10.如权利要求7的配合物，其中R8和V为(CH2)dCO2H0
11.如权利要求10的配合物，其中R8和V为CH2CO2H0
12.如权利要求1的配合物，其具有式I-f结构
13.如权利要求1的配合物，其具有式I_g结构
14.如权利要求1的配合物，其具有式I_h结构
15.如权利要求1的配合物，其具有式I_i结构
16.如权利要求1的配合物，其中所述Chelate选自四-吖环十二烷四-乙酸、二乙烯三胺戊乙酸二(吡啶-2-基甲基)胺、喹啉甲基氨乙酸、2，2'-亚氨基二乙酸、2，2'-亚氨基二(亚甲基)联苯酚、2-((1Η-咪唑-2-基)甲基氨)乙酸、二(异喹啉甲基)胺、二(喹啉甲基)胺、吡啶-2-基甲基氨乙酸、2-(异喹啉-3-基甲基氨)乙酸、二((IH-咪唑-2-基) 甲基)胺、二(噻唑-2-基甲基)胺、2-(噻唑-2-基甲基氨)乙酸、2，2' -(2,2'-亚氨基二(亚甲基)二(1H-咪唑-2，1-二基)二乙酸、2-((1-(羧甲基)-1Η-咪唑-2-基)甲基氨乙酸、2，2' -(2-(亚氨基二(亚甲基)二(1H-咪唑-1-基)乙酰基亚氨基)二乙酸和二(5-二甲基氨吡啶-2-基甲基)胺。
17.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素为Y射线。
18.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素为正电子射线。
19.如权利要求1的配合物，其中所述放射性核素为β射线。
20.通式II化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐
21.如权利要求20的化合物，其中所述放射性卤素选自放射性碘和放射性氟。
22.如权利要求20的化合物，其具有式ΙΙ-a结构
23.如权利要求20的化合物，其具有式ΙΙ-b结构
24.如权利要求20的化合物，其具有式II-c结构
25.如权利要求20的化合物，其具有式ΙΙ-d结构
26. 一种表达s印rase的哺乳动物组织成像方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的配合物或化合物、其对映体、立体异构体、外消旋物或药学上可接受的盐，该配合物或化合物选自由式I和II 其中U 选自-B (OH)2, -CN、-CO2H 和-P (0) (OPh) 2 ；G选自H、烷基、取代烷基、羧烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环和芳基烷基；
27.如权利要求沈的方法，奇进一步包括决定所述组织中s印rase的水平。
28.如权利要求沈的方法，奇进一步包括决定所述组织中s印rase而非DPP-IV的水平。
29.权利要求沈的方法进一步包括监测一定时间后所述组织中s印rase水平的改变。
30 如权利要求沈的方法，奇进一步包括监测一定时间后，所述组织中seprase在非二肽基肽酶-IV上水平的改变。
31.如权利要求沈的方法，其中所述施用在静脉内进行。
32.如权利要求沈的方法，其中所述配合物选自I-a至Ι-i
33.如权利要求沈的方法，其中所述化合物选自式II-a、II-b、II-c、和II_b
34.一种治疗患有通过s印rase过度表达表征的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括向该哺乳动物施用治疗有效量的选自式I和II的配合物或化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐
35.如权利要求34的方法，其中所述配合物选自I-a至I_i
36.如权利要求34的方法，其中所述化合物选自II-a、II_b、II_c、和II_d
37.一种表达s印rase的哺乳动物组织成像方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的放射性同位素标记的s印rase抑制剂。
38.一种治疗患有癌症的哺乳动物的方法，包括向该哺乳动物施用有效量的包括用治疗用放射性核素标记的s印rase抑制剂的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述放射性核素包括螯合的金属。
40.权利要求38的方法，其中所述的放射性核素包括卤化物。
41.权利要求34的方法，其中所述疾病为癌症。
全文摘要
一种新的用于诊断成像和治疗通过seprase过度表达表征的疾病的放射性药剂，包括含有脯氨酸基和适用于放射性成像和/或放射性治疗的放射性核素的配合物(式I&II)。
文档编号C07F5/02GK102203061SQ200980140323
公开日2011年9月28日 申请日期2009年9月24日 优先权日2008年9月25日
发明者C·齐默曼, J·W·巴比奇, J·乔亚尔, J·王, J·马奎斯 申请人:分子制药洞察公司