专利名称：螺吲哚满酮衍生物前药的制作方法
螺吲哚满酮衍生物前药本发明涉及式I的螺吲哚满酮衍生物
权利要求
1. 一种式I的化合物
2.权利要求1所述的化合物，其中 X 是 Cl，Y是H，V是F或Cl，R1是Me或K，R2 选自 OH, OMe 或 NHSO2Me,R是C( = 0)R'并且R'选自低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基，取代的低级烷氧基，环烷基，取代的环烷基，环烷氧基或取代的环烷氧基。
3.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2，3-二氢-2' - (5-氟-2-甲基-苯基)-2，6' -二氧代螺[吲哚_3，3'-哌啶]甲酸叔丁酯；外消旋O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-羟基甲基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-l-乙酰氧基甲基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰氧基甲基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)螺[3H-吲哚-3， 3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮;外消旋O' S,3S,4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基苯基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)螺[3H-吲哚-3， 3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮，和手性O' R，3R，4' S)-1-乙酰基-6-氯-4' _[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮。
4.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(2-甲磺酰基氨基-1，1-二甲基-2-氧代-乙氧基)_苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮；外消旋O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' R，3R，4' S)-1-乙酰基-6-氯-4' _[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' R，3R，4' S)-1-乙酰基-6-氯-4' _[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮，和手性O' R，3R，4' S)-1-乙酰基-6-氯-4' _[5-氯-2-(1-羟基羰基-1-丙基-丁氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮。
5.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-溴-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-溴-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' R，3R，4' S)-1-乙酰基-6-溴-4' _[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-2' -(5-氯-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-1- -乙基-丁酰基)-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮;外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-异丁酰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；手性O' R，3R，4' R)-6-氯-4' _[5_氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-丙酰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-异丙氧基羰基螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮，和外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-甲氧基-乙氧基羰基)螺[3H-吲哚-3， 3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮。
6.权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-异丁氧基羰基螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-己氧基羰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-(2,2-二甲基-丙氧基羰基)螺[3H-吲哚 _3，3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮;外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-1-(2-氟-乙氧基羰基)-2‘ -(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3H-吲哚-3， 3'-哌啶]_2，6' (IH)-二酮;外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-1-乙氧基羰基-2' _(5-氟-2-甲基-苯基)-螺[3!1-吲哚-3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-甲氧基羰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-1-丙氧基羰基螺[3H-吲哚-3，3'-哌啶]_2， 6' (IH)-二酮；外消旋O' S，3S，4' R)-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)-苯基]-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)-2，6' - 二氧代_2，3-二氢螺[吲哚-3，3'-哌啶]-1-甲酸叔丁酯，和外消旋O' S,3S,4' R)-l-乙酰基-6-氯-4' -[5-氯-2-(1-乙基-1-甲磺酰基氨基羰基-丙氧基)_苯基]-5-氟-2' -(5-氟-2-甲基-苯基)螺[3H-吲哚_3，3'-哌啶]-2，6' (IH)-二酮。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物
8.权利要求7所述的药物组合物，其用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
9.权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用作药物。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
11.权利要求1至6中任一项所述的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或控制癌症，特别是实体瘤，更特别是乳腺、结肠、肺和前列腺肿瘤。
全文摘要
本发明提供式(I)的化合物及其药用盐和酯和对映体，其中X，Y，V，R1，R2和R如本文中所述。这些化合物具有作为抗增殖剂特别是作为抗癌剂的效用。
文档编号C07D471/10GK102292337SQ201080005514
公开日2011年12月21日 申请日期2010年1月18日 优先权日2009年1月26日
发明者张筑明, 杨颂, 王利莎, 王敏, 陈力, 韩兴春 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司