专利名称：白消安的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物原料的合成方法，特别是一种白消安的合成方法。
背景技术：
白消安，别名白血福恩，马利兰。化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯，英文名称 Busulfan，是一种磺酸类烷化剂抗肿瘤药，固体白消安为白色结晶性粉末，在25°C丙酮中溶解度为2. 4g/100ml，在乙醇中溶解度0. lg/100ml，几乎无臭，熔点114 118°C。不溶于水， 但可以缓慢溶解，同时发生水解作用。注射剂白消安为无色或几乎无色的澄明液体。白消安属双甲基磺酸酯类的双功能烷化剂，为细胞周期非特异性药物。其进入人体内磺酸酯基团的环状结构打开，通过与细胞的DNA内鸟嘌呤起烷化作用而破坏DNA的结构与功能。本品低剂量抑制骨髓细胞的生成，对红细胞和淋巴几乎无影响，大剂量时红细胞和淋巴细胞的生成起抑制作用。由于选择性作用，对慢性粒细胞白血病的疗效显著，白消安为目前治疗慢性粒细胞白血病的主要药物，其缓解率可达80 90%。在《原料药工艺汇编中》已经收入了白消安的合成工艺。目前白消安的合成工艺均以1，4_ 丁二醇和甲烷磺酰氯为主要原料进行合成，这个工艺中会产生多个含氯的副产物， 如4-氯丁醇，1,4- 二氯丁烷，4-氯丁磺酸酯等。此类副产物具有致癌性，在原料药标准中属于严格管控的一类，管控标准均为不大于6 ppm，这些副产物都是不溶于水可以溶于有机溶剂的，在后处理中不易除去，因此很难得到符合FDA标准的注射剂白消安样品。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法更为合理、操作容易、杂质含量少白消安的合成方法。本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种白消安的合成方法，其特征在于它用1，4_ 丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至_20°C飞。C，将1，4_ 丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均勻后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在-20°C 35°C ；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，得到白色固体白消安粗品；其中1，4_ 丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1. 0 2. (Γ10. 0 4. 0 15· 0。以上所述的白消安的合成方法技术方案中1，4_ 丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比优选为 1. 0 2. (Γ6. 0 4. (Γ8. 0。以上所述的白消安的合成方法技术方案中可以取白色固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲烷磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至4(T60°C，慢慢降温至_5°C 10°C，抽滤得白色晶体；白色晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后再溶于适量的溶剂中，升温至CN 102408363 A说明书2/4 页
4(T60°C，溶液澄清，后再降至-5°C 10°C，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1 :0. 05、. 5 :0.广1.0。经上述重结晶、纯化制得的高纯白消安可以用于直接制备白消安注射剂。本发明合成方法的合成路线如下
权利要求
1.一种白消安的合成方法，其特征在于它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行；其具体步骤是在反应容器中加入甲烷磺酸酐，加入溶剂溶解，待甲烷磺酸酐全部溶解后，将体系降温冷却至-20°C飞。C，将1，4_ 丁二醇，碱加入溶剂中溶解，混合均勻后将此混合物滴加至上述体系中，滴加过程中维持体系内温度在_20°C 35°C ；然后室温搅拌，抽滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得白色固体白消安粗品；其中1，4_ 丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1.0:2. (Γ10. 0:4. 0 15.0。
2.根据权利要求1所述的白消安的合成方法，其特征在于其中1，4_丁二醇、甲烷磺酸酐和碱的摩尔比为1. 0 2. 0 6· 0 4. 0 8· 0。
3.根据权利要求1所述的白消安的合成方法，其特征在于取白色固体白消安粗品进行再重结晶、纯化得高纯白消安，方法如下将白消安粗品分散于适量的溶剂中，加入碱和甲烷磺酸酐，升温至回流，热过滤；滤液再次升温至4(T60°C，慢慢降温至_5°C 10°C，抽滤得白色晶体；白色晶体用去离子水洗、溶剂洗，固体抽滤干后再溶于适量的溶剂中，升温至 4(T60°C，溶液澄清，后再降至_5°C 10°C，过滤，滤饼用去离子水洗、溶剂洗，即得；所用的白消安粗品、甲烷磺酸酐与碱的摩尔比为1 0. 05 0. 5 0. Γ1. 0。
全文摘要
本发明是一种白消安的合成方法，其特征在于它用1，4-丁二醇，甲烷磺酸酐为主要原料，以三乙胺、吡啶、二乙基异丙基胺或碳酸氢钠中的至少一种做碱，以丙酮、四氢呋喃、乙腈或乙醚为溶剂，整个反应过程在氮气保护下进行。本发明还进一步地公开了白消安的重结晶方法。本发明方法用甲烷磺酸酐代替甲烷磺酰氯，在合成工艺中避免产生含氯副产物，过量的甲烷磺酸酐可以和碱进行酸碱反应生成盐，盐在大量水反复洗涤情况下可以保证全部除去，这样可以有效的控制白消安中杂质的种类和含量。本发明方法简单合理，操作简单。通过重结晶制得的白消安可以直接用于制备注射剂。
文档编号C07C303/28GK102408363SQ20111030772
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月12日 优先权日2011年10月12日
发明者陈剑戈 申请人:陈剑戈