邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开一种邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用。所述邻苯基查尔酮类化合物可以抑制肿瘤细胞内微管的聚集组装，影响细胞有丝分裂，具有强抗肿瘤活性，对多种肿瘤细胞，包括人卵巢癌细胞A2780，人结肠癌细胞HCT8，人乳腺癌细胞MCF7，人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW480，人鼻咽癌细胞CNE2，人肝癌细胞HepG2等的增殖抑制的半数抑制浓度大部分达到纳摩尔每升的级别。此外，所述邻苯基查尔酮类化合物能有效对抗紫杉醇、长春碱、阿霉素、顺铂等临床药物耐受的多种多药耐药肿瘤，与现有临床代表性药物有阿霉素、紫杉醇、秋水仙碱及长春新碱等相比，本发明所述邻苯基查尔酮类化合物除了在抗耐药肿瘤方面具有显著优势，在物理化学性质上也具有结构新颖，合成简单，原料便宜、溶解性能好等重要优点。
【专利说明】邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种邻苯基查尔酮类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤是严重威胁人们生命健康的重大疾病，肿瘤的化学药物治疗仍然是肿瘤治疗不可或缺的重要手段。针对有效的抗肿瘤靶点，发展新型有效的抗肿瘤药物则是实现肿瘤有效化学治疗的重要途径。微管及微管蛋白是重要的抗肿瘤靶点，临床代表性药物有紫杉醇、长春碱及长春新碱等，前者通过促进微管聚集成微管蛋白，后者通过微管聚集成微管蛋白，从而干扰其有丝分裂，达到抗肿瘤的作用。多个基于紫杉醇，长春碱等药物虽然已用于临床，但当前应用的此类药物具有来源稀少，或合成复杂，或价格昂贵等不利因素；同时已发现该类分子可引发肿瘤耐药。另一方面，该类分子多存在物理性能如溶解性不好等问题，这些不足导致该类药物的临床应用受到局限。为了克服这些缺点，设计发现新结构、高活性、高的生物安全性以及良好物理化学性能的创新药物成为微管靶向的抗肿瘤治疗的重要途径。
[0003]联芳基结构是存在于天然产物中的一种药效基团(如联苯双酯)，已有多种含联芳基结构抗肿瘤化合物的文献报道。查尔酮类化合物广泛存在于自然界中，其基本骨架结构为1，3-二苯基丙烯酮。已有关于查尔酮类化合物的活性包括抗炎活性、抗血管增生活性、抗微生物活性、抗菌活性、光学记录材料、抗抑郁药、农药、抗肿瘤等。但是天然查尔酮类分子仍存在针对性不强，活性普遍偏低等缺点，以查尔酮结构为结构模型，经过结构修饰与改造，发现高活性的分子已受到广泛重视。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种`邻苯基查尔酮类化合物，该化合物具有高的抗癌活性，可以应用于抗肿瘤药物的制备。
[0005]本发明的另一个目的在于提供所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法。
[0006]本发明还有一个目的在于提供所述邻苯基查尔酮类化合物的应用。
[0007]本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现:
[0008]邻苯基查尔酮类化合物，具体包括如下分子结构:
[0009]
【权利要求】
1.邻苯基查尔酮类化合物，其特征在于，具体包括如下分子结构:
2.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物广9、.12、14~24的制备方法包括如下步骤:`51.1-(2-溴苯基)乙酮与相应的硼酸化合物反应制得中间产物；` 52.中间产物与相应苯甲醛类化合物羟醛缩合反应制得目标化合物。
3.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物10的制备方法为化合物3与亚磷酸二乙酯进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应制得目标化合物； 所述化合物11的制备方法为1-(2-溴苯基)乙酮与(4-氟苯基)硼酸的偶联产物与3-羟基-4-甲氧基苯甲醛反应得过渡产物，过渡产物再与亚磷酸二乙酯进行磷酸酯化反应，再进行脱磷酸酯烷基反应制得目标化合物； 所述化合物13的制备方法为先通过权利要求2的制备方法制得化合物15，化合物15在碱性及CuI催化条件下，经过取代反应制得羟基化目标化合物。
4.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物在制备抗耐药肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，所述耐药肿瘤包括但不局限于耐紫杉醇，耐长春新碱，耐阿霉素或耐顺钼的肿瘤。
7.根据权利要求4至6任一项所述应用，其特征在于，所述肿瘤包括但不局限于卵巢癌，结肠癌，乳腺癌，肺癌，鼻咽癌或肝癌。
8.权利要求1所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐，其特征在于，所述药物学上可接受的盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐或柠檬酸盐。
10.根据权利要求9所述邻苯基查尔酮类化合物形成的药物学上可接受的盐，其特征在于，所述有机铵盐包括甲胺盐、乙胺盐、三乙基胺盐、N，N—二异丙基乙胺盐。
【文档编号】C07C49/835GK103755732SQ201410032845
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2014年1月23日 优先权日:2014年1月23日
【发明者】卜宪章, 朱翠革, 岳欣, 左应林, 陈雨, 温格思 申请人:中山大学