布他比妥的制备方法
【专利摘要】本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种布他比妥的制备方法。在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品；在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。本发明避免了使用不稳定试剂及降低对环境的污染，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单、适于工业化生产。
【专利说明】布他比妥的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种布他比妥的制备方法。
【背景技术】
[0002]布他比妥(butalbital)是巴比妥的衍生物，布他比妥为中效类巴比妥，用于失眠症的治疗，也可用于焦虑、兴奋过度等的镇静。其作用以及作用机制与异戊巴比妥类似。其化学其脂溶性高于苯巴比妥，睡眠维持时间约6h，与苯巴比妥相似。其镇静作用对镇痛有协同作用，且与镇痛剂联用已出现于国外上市药品中，如与可待因和氨基酚的复方片剂，美国药典1990年版已收载本药及其与阿斯匹林组成的复方片剂。
[0003]布他比妥能明显延长戊巴比妥钠对小鼠的睡眠时间；增加戊巴比妥钠阈下催眠剂量所致睡眠的动物数；显著减少动物自主活动的次数；并有明显的量效规律性，说明其具有显著镇静作用。但在出现镇静作用之间可引起动物短暂的兴奋行为。
[0004]目前，它的合成方法主要有:
[0005]1.Volwiler, J.Am.Chem.Soc.47, 2236 (1925).公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，用烯丙基溴为底物合成了 2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在氢氧化钠溶液中与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向含Imol氢氧化钠的乙醇溶液中加入Imol的2-异丁基丙二酸二乙酯，然后在室温下加入1.1mol烯丙基溴，室温搅拌48h，收率仅有50%。然后在含有30%氢氧化钠的乙醇溶液中，加入尿素反应，在80-85度反应，酸化后得到粗品。粗品再通过水或者乙醇精制，收率仅有60%。该方法的缺点在于第一步所用氢氧化钠活性低，造成收率较低；另外烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应时间太长，反应收率低，成本较高。第二步与尿素反应温度太低，最终反应不充分，酸化后产品质量太差，需进行多次精制才能得到合格品。
[0006]2.Vogel A.1., Pratical Organic Chemistry I, Longman, London, 1957p.1003 公开了一种布他比妥的制备方法，该方法以2-异丁基丙二酸二乙酯为原料，然后与烯丙基溴反应合成了 2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后再在乙醇钠/乙醇反应体系下与尿素反应得到布他比妥。该制备方法的具体内容为，在室温下，向乙醇钠的乙醇溶液中加入2-异丁基-丙二酸二乙酯，然后滴加烯丙基溴，升温至回流至反应结束，实际收率仅有53%。然后通过精馏得到2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯。然后在乙醇钠/乙醇体系中，加入尿素反应，回流反应后蒸馏乙醇，酸化后得到粗品。粗品再通过二氯甲烷/石油醚溶液精制，实际收率仅有62%。该方法的缺点在于第一步所用烯丙基溴不稳定，对环境的危害大，反应收率低，后处理麻烦，成本较高。第二步与尿素反应不充分，酸化后产品质量差，精制工艺较复杂，因此不适合工业化生产。
【发明内容】
[0007]本发明的目的是提供一种布他比妥的制备方法，原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高、后处理简单。
[0008]本发明所述的布他比妥的制备方法，步骤如下:
[0009](1)在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品；
[0010]反应方程式如下:
[0011]
【权利要求】
1.一种布他比妥的制备方法，其特征在于步骤如下: (1)在乙醇钠/乙醇体系中先加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应，再加入溴代异丁烷反应制得2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品； (2)2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯粗品在乙醇钠/乙醇体系中直接与尿素反应，然后室温滴加盐酸调节体系PH值，析出布他比妥粗品； (3)在布他比妥粗品中加入乙醇水溶液，升温，溶解，加入活性炭，保温吸附，趁热过滤，滤液冰浴冷却，抽滤，真空干燥，即得布他比妥。
2.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和溴代异丁烷的摩尔比为1:1.2-1.8:1-1.3。
3.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于所述的乙醇钠/乙醇体系中乙醇钠在乙醇溶液中的浓度为5-20%。
4.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的加入2-烯丙基丙二酸二乙酯反应温度为20-40度，反应时间为0.5-4h。
5.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的加入溴代异丁烷反应温度为20-40度，反应回流时间为10-30h。
6.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的2-异丁基-2-烯丙基丙二酸二乙酯、乙醇钠和尿素的摩尔比为1: 1.5-2.5:1.8-3.5。
7.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的反应温度是84-110度，反应时间为4-6h。
8.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的盐酸浓度为 10-35%, PH 值为 2-6。
9.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1:1-10。
10.根据权利要求1所述的布他比妥的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的乙醇水溶液与布他比妥粗品的质量比为5-30:1,活性炭与布他比妥粗品的质量比为5-15%。
【文档编号】C07D239/62GK103787988SQ201410059100
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2014年2月21日 优先权日:2014年2月21日
【发明者】张富强, 郑忠辉, 曹丽丽, 常森 申请人:山东新华制药股份有限公司